Capítulo 62. Efectos oculares de psicofármacos y otros grupos

CAPÍTULO 62 Sección XI Efectos oculares de la medicación sistémica

SINOPSIS

Un número creciente de pacientes atendidos en la consulta oftalmológica recibe de forma crónica psicofármacos, anticolinérgicos sistémicos, corticoides o bisfosfonatos, o bien consume sustancias de abuso con potencial toxicidad visual. Muchos de estos agentes producen efectos oculares clínicamente relevantes que van desde molestias reversibles —visión borrosa por cicloplejía, sequedad ocular— hasta cuadros irreversibles y potencialmente cegadores, como la retinopatía pigmentaria por tioridazina o la neuropatía óptica tóxica por metanol. Este capítulo revisa de manera sistemática los efectos oculares de los antipsicóticos y antidepresivos, de los anticolinérgicos sistémicos, de los corticoides sistémicos y bisfosfonatos, y de las principales drogas de abuso con toxicidad visual. Se enfatiza el reconocimiento precoz, la relación dosis-dependencia cuando existe, los mecanismos fisiopatológicos y las remisiones a otros capítulos de la obra donde algunos efectos se abordan en profundidad (cataratogénesis, cierre angular, ojo seco y disfunción eréctil).

OBJETIVOS DE APRENDIZAJE

Al finalizar el estudio de este capítulo, el lector deberá ser capaz de:

• Identificar la retinopatía pigmentaria tóxica por tioridazina como el efecto retiniano más grave de las fenotiazinas y reconocer su relación con dosis elevadas.
• Distinguir los efectos anticolinérgicos oculares comunes a antidepresivos tricíclicos y a fármacos antimuscarínicos sistémicos, y su papel en la precipitación del cierre angular agudo.
• Explicar el mecanismo de miopía aguda y cierre angular inducido por topiramato mediante efusión ciliocoroidea.
• Enumerar las complicaciones oculares de los corticoides sistémicos: catarata subcapsular posterior, glaucoma cortisónico y coriorretinopatía serosa central.
• Reconocer la inflamación orbitaria y ocular asociada a los aminobisfosfonatos.
• Describir la neuropatía óptica tóxica por metanol y su tratamiento, así como la maculopatía por «poppers», la queratopatía por crack y la ambliopía tabaco-alcohol.

INTRODUCCIÓN

El ojo, pese a disponer de barreras hematooculares que aíslan parcialmente algunas de sus estructuras de la circulación general, es un órgano especialmente vulnerable a la toxicidad de fármacos administrados por vía sistémica para el tratamiento de enfermedades no oculares. La elevada perfusión de la úvea, la abundancia de pigmento con afinidad por numerosas moléculas y el metabolismo particularmente activo de la retina explican que tejidos como la córnea, el cristalino, el nervio óptico y el epitelio pigmentario retiniano constituyan dianas frecuentes de reacciones adversas medicamentosas. El problema es de creciente magnitud clínica: la polimedicación es la norma en la población de edad avanzada, y con frecuencia ningún facultativo tiene una visión completa de todos los tratamientos que recibe el paciente.

Los psicofármacos ocupan un lugar destacado por su enorme prescripción y por la diversidad de sus efectos oculares, que abarcan desde depósitos corneales y cristalinianos hasta retinopatías, alteraciones de la motilidad y precipitación del cierre angular agudo. A ellos se suman los anticolinérgicos sistémicos —cada vez más utilizados para la vejiga hiperactiva—, los corticoides y los bisfosfonatos, y un capítulo específico de la toxicología visual: las drogas de abuso. El oftalmólogo debe integrar la anamnesis farmacológica y toxicológica en su razonamiento diagnóstico, porque en muchos casos la suspensión precoz del agente responsable es la única medida capaz de evitar la pérdida visual permanente.

DESARROLLO

62.1 Antipsicóticos y antidepresivos

Fenotiazinas. Dentro de los antipsicóticos clásicos, las fenotiazinas son las que con mayor claridad producen toxicidad retiniana. La tioridazina constituye el paradigma de retinopatía pigmentaria tóxica dosis-dependiente. El cuadro se caracteriza por una pérdida visual progresiva, discromatopsia y, de forma muy característica, nictalopía (ceguera nocturna) por afectación de los fotorreceptores y del epitelio pigmentario retiniano. En el fondo de ojo se observa inicialmente un moteado pigmentario granular en el polo posterior y la periferia media, que puede evolucionar a placas confluentes de aspecto nummular y, en fases avanzadas, a una atrofia coriorretiniana extensa. El riesgo es especialmente elevado con dosis superiores a 800 mg/día, si bien se han descrito casos con dosis inferiores tras exposición prolongada.[1] La toxicidad puede continuar progresando pese a la retirada del fármaco, por lo que la vigilancia y la limitación de la dosis son esenciales; la tioridazina ha sido retirada de numerosos mercados precisamente por su potencial retinotóxico. Los estudios poblacionales confirman que la exposición mantenida a fenotiazinas se asocia a un incremento del riesgo de retinopatía y maculopatía.[1]

La clorpromazina, por su parte, se asocia con mayor frecuencia a depósitos de pigmento en el epitelio corneal posterior, el estroma y la cápsula anterior del cristalino, generalmente tras años de tratamiento a dosis altas; estos depósitos rara vez comprometen de forma significativa la agudeza visual y su descripción detallada, junto con el resto de opacidades corneales y cristalinianas de origen farmacológico, se aborda en el capítulo 60.[1] La retinopatía por clorpromazina es infrecuente y suele requerir dosis acumuladas muy elevadas.

Antidepresivos tricíclicos. Los antidepresivos tricíclicos (amitriptilina, imipramina, nortriptilina) ejercen una potente acción anticolinérgica que se traduce en efectos oculares predecibles: visión borrosa por parálisis de la acomodación (cicloplejía), midriasis y sequedad ocular. La midriasis y el desplazamiento anterior del diafragma iridocristaliniano pueden precipitar un cierre angular agudo en sujetos anatómicamente predispuestos, con ángulos estrechos.[2] El ojo seco secundario a la reducción de la secreción lagrimal se revisa en el capítulo 60, del mismo modo que el manejo del cierre angular farmacológico se detalla en dicho capítulo. Conviene interrogar acerca de síntomas premonitorios de cierre angular antes de iniciar estos fármacos en pacientes de riesgo.[2]

Inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS). Los ISRS (fluoxetina, paroxetina, sertralina, citalopram, escitalopram) y los inhibidores de la recaptación de serotonina y noradrenalina como la venlafaxina pueden inducir midriasis por su actividad serotoninérgica y anticolinérgica, con el consiguiente riesgo de cierre angular agudo por bloqueo pupilar. Un estudio de casos y controles halló que el uso reciente de ISRS se asociaba a un incremento notable del riesgo de cierre angular agudo, con odds ratio próximo a 6 en los usuarios inmediatos y aún mayor con dosis diarias más altas.[3] El riesgo de glaucoma crónico atribuible a estos fármacos es, en cambio, controvertido: un metaanálisis de estudios sobre antidepresivos serotoninérgicos no encontró un aumento global del riesgo de glaucoma, lo que sugiere que el peligro se concentra en el episodio agudo de cierre angular en ojos predispuestos y no en la enfermedad glaucomatosa de ángulo abierto.[4] Se ha debatido, sin evidencia concluyente, una posible asociación con catarata. Debe recordarse asimismo que los ISRS pueden causar hiponatremia por secreción inadecuada de hormona antidiurética, un efecto sistémico relevante en el paciente anciano polimedicado.

Litio. El litio, estabilizador del ánimo de estrecho margen terapéutico, produce efectos oculares que con frecuencia constituyen signos precoces de toxicidad sistémica. Entre ellos destacan las alteraciones de la motilidad ocular —nistagmo, característicamente en resorte horizontal o incluso nistagmo en sacudida inferior (downbeat)—, la diplopía, el exoftalmos, la irritación ocular y las anomalías de la película lagrimal.[5] El nistagmo por litio puede persistir pese a la suspensión del fármaco, y su aparición obliga a determinar la litemia. La revisión sistemática de la literatura confirma un espectro amplio que incluye papiledema, fotofobia y trastornos del film lagrimal.[5]

Topiramato. Aunque se trata de un antiepiléptico, el topiramato se emplea ampliamente en psiquiatría y en la profilaxis de la migraña, lo que justifica su inclusión aquí. Su efecto ocular más característico es un síndrome idiosincrásico de miopía aguda y cierre angular bilateral por efusión ciliocoroidea. El fármaco induce un edema del cuerpo ciliar con rotación anterior del mismo y desplazamiento hacia delante del diafragma iridocristaliniano, lo que estrecha la cámara anterior y provoca una miopización súbita de varias dioptrías junto con elevación de la presión intraocular.[6] A diferencia del cierre angular por bloqueo pupilar, este mecanismo no responde a la iridotomía; el tratamiento se basa en la suspensión inmediata del fármaco, ciclopléjicos e hipotensores oculares, con lo que el cuadro suele revertir por completo. Este mecanismo de efusión ciliar y su manejo se desarrollan también en el capítulo 60.

Benzodiacepinas. Las benzodiacepinas rara vez producen toxicidad ocular estructural. Sus efectos se limitan habitualmente a alteraciones visuales transitorias, diplopía y visión borrosa, generalmente reversibles y dosis-dependientes, sin traducción anatómica; su papel en la precipitación del cierre angular es marginal en comparación con los anticolinérgicos y los antidepresivos.[2]

62.2 Anticolinérgicos sistémicos

Un amplio grupo de fármacos con actividad antimuscarínica sistémica comparte un perfil de efectos oculares derivado del bloqueo de los receptores muscarínicos del músculo ciliar y del esfínter del iris. Se incluyen aquí los antimuscarínicos para la vejiga hiperactiva (oxibutinina, tolterodina, solifenacina, fesoterodina), los antiparkinsonianos anticolinérgicos (trihexifenidilo, biperideno), los antihistamínicos de primera generación y la escopolamina.

Los efectos oculares fundamentales son la visión borrosa por parálisis acomodativa (cicloplejía), la midriasis, la sequedad ocular por disminución de la secreción lagrimal y, en los individuos predispuestos con ángulo estrecho, la precipitación del cierre angular agudo. Un ensayo clínico prospectivo y aleatorizado que comparó oxibutinina y tolterodina en mujeres con vejiga hiperactiva demostró que la oxibutinina reduce de forma significativa la amplitud de acomodación, efecto que no se observó con tolterodina, y que ambos fármacos acortan el tiempo de rotura de la película lagrimal, lo que puede agravar un ojo seco preexistente.[7] Este perfil comparativo es clínicamente útil porque permite seleccionar el agente con menor repercusión ocular en pacientes présbitas o con síndrome de ojo seco.

El potencial de estos fármacos para desencadenar un cierre angular agudo por midriasis está bien documentado y afecta sobre todo a pacientes con ángulos anatómicamente estrechos, con frecuencia no diagnosticados previamente.[8] Merece una mención específica la escopolamina en forma de parche transdérmico: el contacto accidental del fármaco con el ojo —por ejemplo, al manipular el parche y tocarse a continuación el ojo— puede producir una midriasis unilateral con parálisis acomodativa que, en ausencia de una anamnesis dirigida, plantea el diagnóstico diferencial con una pupila de Adie o una lesión neurológica compresiva. El reconocimiento de este mecanismo evita exploraciones innecesarias. En todos los casos, el efecto es reversible al suspender la exposición al fármaco.

62.3 Corticoides sistémicos y bisfosfonatos

Corticoides sistémicos. Los glucocorticoides administrados por vía sistémica, y en menor grado por otras vías con biodisponibilidad sistémica (inhalada, intranasal, dermatológica), producen un conjunto de complicaciones oculares de gran trascendencia clínica. La catarata subcapsular posterior es una complicación clásica, dependiente de la dosis y de la duración del tratamiento, cuyo desarrollo se aborda en detalle en el capítulo 60. El glaucoma y la hipertensión ocular cortisónicos constituyen la segunda gran complicación: los corticoides aumentan la resistencia al drenaje del humor acuoso a nivel de la malla trabecular, mediante la acumulación de matriz extracelular anómala, el incremento de fibronectina y elastina y la disminución de la actividad de las metaloproteinasas, con la consiguiente elevación de la presión intraocular.[9] La respuesta hipertensiva depende de la potencia del corticoide, de la vía, de la dosis y de la susceptibilidad individual, siendo los pacientes con glaucoma primario de ángulo abierto o antecedentes familiares los más vulnerables.[9]

Una complicación de especial interés es la coriorretinopatía serosa central (CSC), cuya asociación con los corticoides es sólida e independiente de la vía de administración. Series de casos y estudios de casos y controles han demostrado que una proporción elevada de pacientes con CSC ha recibido corticoides exógenos, y que su empleo constituye un factor de riesgo tanto para la aparición como para las formas atípicas, bilaterales o de evolución tórpida de la enfermedad.[10] Por ello, ante todo paciente con CSC debe investigarse de forma exhaustiva el uso —a menudo no declarado— de corticoides por cualquier vía, incluidas las cremas dérmicas, los aerosoles nasales y los inhaladores, ya que la suspensión del fármaco es determinante para la resolución. A estas complicaciones se añaden el riesgo infeccioso por inmunosupresión —que puede favorecer infecciones oportunistas oculares— y la ptosis asociada al uso crónico. La coexistencia de catarata subcapsular posterior, hipertensión ocular y CSC hace del paciente corticodependiente un sujeto que requiere vigilancia oftalmológica periódica.

Bisfosfonatos. Los bisfosfonatos (alendronato, risedronato, pamidronato, ácido zoledrónico) pueden desencadenar cuadros de inflamación ocular y orbitaria que incluyen uveítis anterior, escleritis, epiescleritis, conjuntivitis y, con menor frecuencia, inflamación orbitaria difusa. Esta reacción se asocia de manera prácticamente exclusiva a los aminobisfosfonatos de segunda y tercera generación, y es especialmente característica de las formulaciones intravenosas —pamidronato y zoledronato— durante las primeras dosis, en el contexto de la reacción de fase aguda mediada por la activación de linfocitos γ/δ y macrófagos.[11] Un estudio de cohortes retrospectivo demostró que los pacientes que inician bisfosfonatos orales por primera vez presentan un riesgo aumentado de escleritis y uveítis en comparación con los no usuarios.[12] El manejo consiste en la suspensión del fármaco y el tratamiento antiinflamatorio tópico o sistémico según la gravedad; en la gran mayoría de los casos los síntomas se resuelven tras la retirada del bisfosfonato, aunque la escleritis puede requerir un abordaje más prolongado. Es fundamental reconocer esta asociación para no atribuir erróneamente el cuadro inflamatorio a otras etiologías y para evitar la reexposición.

62.4 Drogas de abuso y toxicidad visual

Metanol. La intoxicación por metanol —presente en alcoholes adulterados, disolventes y anticongelantes— constituye una urgencia toxicológica con una de las presentaciones más dramáticas de la neurooftalmología: una neuropatía óptica tóxica aguda que puede conducir a la ceguera bilateral irreversible. El metanol se metaboliza a ácido fórmico, responsable de una acidosis metabólica con anión gap elevado y de la inhibición de la citocromo-oxidasa mitocondrial en el nervio óptico y los ganglios de la retina.[13] Clínicamente, tras un intervalo latente de 12-24 horas, aparecen visión borrosa, discromatopsia, escotomas y disminución grave de la agudeza visual, junto con edema del disco óptico; en fases avanzadas se instaura atrofia óptica.[14] El tratamiento debe ser inmediato e incluye la inhibición de la alcohol-deshidrogenasa con fomepizol o, en su defecto, etanol, para impedir la conversión del metanol en formiato, junto con la corrección de la acidosis con bicarbonato, la administración de folato (que acelera la eliminación del formiato) y, si es preciso, la hemodiálisis.[13] La precocidad del tratamiento condiciona directamente el pronóstico visual.

Tabaco y alcohol: ambliopía tabaco-alcohol y neuropatía nutricional. La denominada ambliopía tabaco-alcohol se encuadra hoy dentro del concepto de neuropatía óptica tóxico-nutricional. Se manifiesta como una pérdida visual bilateral, simétrica, indolora y progresiva, con escotomas centrales o centrocecales, discromatopsia marcada y reflejos pupilares conservados, por afectación selectiva del haz papilomacular.[15] En su patogenia intervienen tanto un componente tóxico —el cianuro del humo del tabaco, directamente lesivo para el nervio óptico— como un componente nutricional, con déficit de vitamina B12 y de folato que compromete la función mitocondrial de los axones ganglionares; el alcoholismo crónico contribuye por la malnutrición asociada.[15] El diagnóstico exige una anamnesis cuidadosa y la evaluación del campo visual, la visión cromática y el espesor de la capa de fibras nerviosas. El tratamiento se basa en la abstinencia y en la reposición de vitaminas del grupo B y folato, con posibilidad de recuperación si se instaura precozmente.

Nitrito de amilo y nitratos («poppers»). El consumo recreativo de nitritos volátiles («poppers») produce una maculopatía foveal característica. Los pacientes refieren un escotoma central o una mancha amarilla foveal con disminución de la agudeza visual, y con frecuencia cianopsia (visión azulada). La tomografía de coherencia óptica revela una disrupción de la zona elipsoide subfoveal, atribuida a la activación excesiva y la apoptosis de los conos foveales por el exceso de óxido nítrico.[16] El cuadro afecta predominantemente a varones y puede ser reversible con la abstinencia, con restablecimiento de la continuidad de la zona elipsoide en el seguimiento, aunque se han descrito casos de daño persistente tras el uso crónico.[16]

Cocaína y simpaticomiméticos. El consumo de cocaína produce efectos oculares tanto por su acción simpaticomimética —midriasis, vasoespasmo— como por el mecanismo particular del «crack eye». El humo del crack, junto con el efecto anestésico local que reduce el parpadeo y la sensibilidad corneal, y el frotamiento vigoroso del ojo, favorece defectos epiteliales corneales que pueden progresar a queratitis ulcerativa infecciosa, con aislamiento de bacterias y hongos.[17] Se han descrito úlceras corneales, infiltrados y, en casos extremos, perforación. Ante un defecto corneal de origen no aclarado en un paciente sin factores de riesgo evidentes, conviene incluir una anamnesis social dirigida al consumo de sustancias.[17]

Cannabis. El cannabis reduce de forma transitoria la presión intraocular y produce hiperemia conjuntival por vasodilatación. Aunque los cannabinoides disminuyen la presión intraocular en un 15-34 % tras su administración sistémica, su efecto es de corta duración —apenas 3-4 horas—, exige una administración muy frecuente y se acompaña de efectos cardiovasculares y psicoactivos indeseables, además de una posible reducción del flujo sanguíneo al nervio óptico.[18] Por estas razones, las principales sociedades oftalmológicas no recomiendan el cannabis como tratamiento del glaucoma.[18]

Sildenafilo e inhibidores de la PDE5 de uso recreativo. El uso recreativo de inhibidores de la fosfodiesterasa tipo 5 (sildenafilo, tadalafilo) puede producir alteraciones visuales transitorias, discromatopsia con tinte azulado y fotofobia por inhibición de la PDE6 retiniana; su descripción detallada se remite al capítulo 59.

APLICACIÓN CLÍNICA

En la práctica diaria, la anamnesis farmacológica y toxicológica debe considerarse parte integral de la exploración oftalmológica. Ante un paciente con midriasis unilateral aislada y reactividad pupilar alterada, conviene descartar el contacto con parches de escopolamina o el uso de anticolinérgicos antes de solicitar neuroimagen.[8] Ante una crisis de cierre angular agudo, debe investigarse el inicio reciente de antidepresivos, anticolinérgicos o topiramato; en el caso concreto del topiramato, la presencia de miopización aguda y cámara anterior estrecha bilateral debe orientar hacia la efusión ciliocoroidea, cuyo tratamiento es la retirada del fármaco y no la iridotomía.[2,6]

En el paciente en tratamiento corticoideo prolongado, la monitorización periódica de la presión intraocular y del cristalino es obligada, y ante toda coriorretinopatía serosa central debe interrogarse activamente sobre el uso de corticoides por cualquier vía.[9-10] En el paciente que inicia un aminobisfosfonato intravenoso y desarrolla dolor ocular, hiperemia o fotofobia en las primeras dosis, la sospecha de uveítis o escleritis obliga a la valoración oftalmológica y a la suspensión del fármaco.[11-12] Finalmente, ante una pérdida visual bilateral aguda o subaguda con escotomas centrales, la neuropatía óptica tóxico-nutricional y la intoxicación por metanol deben figurar en el diagnóstico diferencial, dado que la instauración precoz del tratamiento condiciona el pronóstico visual.[13,15]

CONTROVERSIAS Y PERSPECTIVAS

Persisten áreas de incertidumbre. La relación entre los ISRS y el glaucoma crónico sigue siendo debatida: mientras que su papel en el cierre angular agudo está bien establecido, los metaanálisis no confirman un aumento global del riesgo de glaucoma de ángulo abierto, y la supuesta asociación con la catarata carece de evidencia sólida.[3-4] El uso terapéutico del cannabis en el glaucoma continúa generando controversia social y científica; a pesar de su efecto hipotensor ocular demostrado, sus limitaciones farmacocinéticas y sus efectos adversos han llevado a las sociedades científicas a desaconsejarlo, si bien la investigación sobre nuevos cannabinoides tópicos permanece abierta.[18] En el terreno de la toxicidad por metanol, el papel de tratamientos coadyuvantes como los corticoides a dosis altas, la eritropoyetina o el fomepizol en contextos de recursos limitados es objeto de estudio activo.[13] La creciente prescripción de antimuscarínicos para la vejiga hiperactiva en población anciana obliga a vigilar su repercusión acomodativa y lagrimal, y a preferir agentes con menor penetración en el sistema nervioso central y menor efecto ocular.[7] El desarrollo de registros nacionales de efectos adversos oculares farmacológicos representa una herramienta valiosa para detectar señales de seguridad emergentes.

PUNTOS CLAVE

• La tioridazina es la fenotiazina con mayor potencial retinotóxico; produce retinopatía pigmentaria dosis-dependiente (riesgo elevado con dosis > 800 mg/día) con nictalopía y pérdida visual que puede progresar pese a la retirada.[1]
• Los antidepresivos tricíclicos, los ISRS y los anticolinérgicos sistémicos comparten la capacidad de inducir midriasis y precipitar cierre angular agudo en ojos predispuestos.[2-3,8]
• El topiramato causa miopía aguda y cierre angular por efusión ciliocoroidea, que no responde a la iridotomía y se trata con la retirada del fármaco.[6]
• Los corticoides sistémicos producen catarata subcapsular posterior, glaucoma cortisónico y coriorretinopatía serosa central, esta última asociada a corticoides por cualquier vía.[9-10]
• Los aminobisfosfonatos, sobre todo intravenosos, pueden desencadenar uveítis anterior, escleritis y epiescleritis en las primeras dosis.[11-12]
• El metanol provoca neuropatía óptica tóxica aguda con acidosis; el tratamiento incluye fomepizol o etanol, bicarbonato y folato.[13-14]
• La ambliopía tabaco-alcohol es una neuropatía óptica tóxico-nutricional por déficit de B12/folato y toxicidad del cianuro.[15]
• Los «poppers» producen maculopatía foveal con disrupción de la zona elipsoide y cianopsia.[16]

CONCLUSIONES

Los psicofármacos, los anticolinérgicos sistémicos, los corticoides, los bisfosfonatos y las drogas de abuso constituyen un grupo heterogéneo de agentes cuya toxicidad ocular abarca desde efectos reversibles y triviales hasta cuadros cegadores irreversibles. El denominador común de un manejo eficaz es la sospecha clínica sustentada en una anamnesis farmacológica y toxicológica meticulosa, la identificación de los mecanismos fisiopatológicos —desde la acumulación de pigmento y la efusión ciliar hasta la toxicidad mitocondrial del nervio óptico— y, en la mayoría de los casos, la suspensión precoz del agente responsable. El oftalmólogo desempeña un papel decisivo no solo en el reconocimiento de estas complicaciones, sino también en la comunicación con el resto de facultativos que prescriben estos fármacos, con el objetivo último de prevenir la pérdida visual evitable.

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