Capítulo 58. Toxicidad retiniana por fármacos sistémicos

CAPÍTULO 58 Sección XI Efectos oculares de la medicación sistémica

SINOPSIS

Numerosos fármacos administrados por vía sistémica para el tratamiento de enfermedades no oculares pueden lesionar la retina externa, el epitelio pigmentario retiniano (EPR) y la coroides, con consecuencias visuales que a menudo son irreversibles. Este capítulo revisa las retinopatías tóxicas de mayor relevancia clínica para el oftalmólogo contemporáneo: la maculopatía por antipalúdicos (hidroxicloroquina y cloroquina), la maculopatía pigmentaria por pentosano polisulfato sódico, y las retinopatías asociadas a tamoxifeno, interferón y otros agentes. Se detallan sus mecanismos, patrones morfológicos, factores de riesgo y evolución. La sección final sistematiza los protocolos de cribado y monitorización, con especial atención a las recomendaciones de la American Academy of Ophthalmology (AAO) de 2016, cuyo objetivo primordial es detectar la toxicidad antes de que se produzca una pérdida visual significativa.

OBJETIVOS DE APRENDIZAJE

Al finalizar el estudio de este capítulo, el lector deberá ser capaz de:

• Explicar el mecanismo fisiopatológico de la maculopatía por antipalúdicos y reconocer sus patrones morfológicos (parafoveal «en ojo de buey» frente a pericentral).
• Enumerar los principales factores de riesgo de retinopatía por hidroxicloroquina y aplicar la dosis umbral de seguridad basada en el peso real.
• Identificar la maculopatía pigmentaria por pentosano polisulfato sódico y establecer su diagnóstico diferencial con las distrofias hereditarias.
• Describir las manifestaciones retinianas del tamoxifeno, el interferón y otros fármacos sistémicos.
• Diseñar un plan de cribado y monitorización conforme a las recomendaciones vigentes, seleccionando las pruebas primarias y objetivas apropiadas.

INTRODUCCIÓN

La barrera hematorretiniana aísla parcialmente el tejido neurosensorial del compartimento vascular sistémico, pero no lo hace inmune a la toxicidad farmacológica. Diversos principios activos alcanzan la retina y la coroides y, por afinidad tisular específica o por interferencia con el metabolismo celular, desencadenan formas de daño que se manifiestan meses o años después del inicio del tratamiento. A diferencia de muchos efectos adversos del segmento anterior, las retinopatías tóxicas comparten un rasgo temible: con frecuencia son irreversibles y pueden progresar aun después de suspender el fármaco causal, de modo que la prevención y la detección precoz constituyen la única estrategia realmente eficaz para preservar la visión.[1]

El oftalmólogo desempeña un papel central en esta tarea, pues es el especialista capaz de reconocer los signos incipientes de toxicidad, a menudo antes de que el paciente perciba síntomas. Ello exige un conocimiento preciso de qué fármacos son retinotóxicos, qué patrones de lesión producen, qué pacientes están en mayor riesgo y qué pruebas diagnósticas poseen sensibilidad suficiente en las fases subclínicas. El presente capítulo aborda estas cuestiones centrándose en los agentes de mayor trascendencia práctica, y culmina con los protocolos de cribado que traducen ese conocimiento en conducta clínica.

DESARROLLO

58.1 Antipalúdicos: hidroxicloroquina y cloroquina

La hidroxicloroquina (HCQ) y, en menor medida, la cloroquina (CQ) se emplean de forma generalizada en el tratamiento del lupus eritematoso sistémico, la artritis reumatoide y otras enfermedades autoinmunitarias, así como en la profilaxis y el tratamiento del paludismo. Su excelente perfil de eficacia y tolerancia general contrasta con una complicación ocular de gravedad desproporcionada: una maculopatía tóxica progresiva y, en sus fases avanzadas, incapacitante.

Mecanismo. Las 4-aminoquinolinas son moléculas anfifílicas con notable afinidad por la melanina, lo que explica su acumulación y retención prolongada en el EPR y en el epitelio pigmentario del cuerpo ciliar. La hipótesis fisiopatológica predominante sostiene que el daño primario asienta en los fotorreceptores y en el EPR de la región parafoveal, con disfunción del metabolismo lisosómico y de la fagocitosis de los segmentos externos. La unión del fármaco a la melanina prolonga su permanencia intraocular durante meses tras la suspensión, circunstancia que fundamenta tanto la posibilidad de progresión diferida como la irreversibilidad del cuadro una vez establecido.

Presentación clínica. La lesión característica es la maculopatía «en ojo de buey» (bull’s eye), un anillo de despigmentación y atrofia del EPR que rodea una fóvea inicialmente respetada. Sin embargo, este aspecto oftalmoscópico corresponde a un estadio ya avanzado. En las fases precoces, el daño se localiza en la región parafoveal y resulta invisible a la oftalmoscopia, siendo detectable únicamente con pruebas estructurales y funcionales de alta sensibilidad. Un aspecto de gran relevancia práctica es la variabilidad del patrón topográfico según la etnia: mientras que en pacientes de origen europeo predomina la localización parafoveal clásica, en pacientes asiáticos es frecuente un patrón pericentral o extramacular, en el que el daño se sitúa más allá de la arcada perifoveal.[2] El desconocimiento de esta variante ha sido causa de infradiagnóstico, ya que las pruebas centradas exclusivamente en la mácula pueden pasar por alto la afectación en estos pacientes.

Prevalencia y factores de riesgo. Durante décadas la toxicidad se consideró rara, pero los estudios con técnicas sensibles han revelado que es más frecuente de lo que se creía. En una serie amplia, la prevalencia global de retinopatía alcanzó aproximadamente el 7,5 % en pacientes tratados de forma prolongada, cifra que aumenta de manera marcada con la dosis elevada y la larga duración del tratamiento.[3] Los factores de riesgo mejor establecidos son:[3-4]

• Dosis diaria elevada. El determinante más importante y modificable. El umbral de seguridad se sitúa en una dosis de HCQ igual o inferior a 5 mg/kg de peso real al día; por encima de este valor el riesgo de toxicidad se incrementa sustancialmente. El uso del peso real, en lugar del peso ideal empleado en recomendaciones anteriores, constituye un cambio conceptual esencial.
• Duración del tratamiento. El riesgo es bajo durante los primeros cinco años con dosis correctas, pero asciende progresivamente después, superando el 20 % tras dos décadas de exposición.
• Enfermedad renal. La insuficiencia renal reduce la depuración del fármaco y eleva las concentraciones tisulares.
• Uso concomitante de tamoxifeno, que multiplica el riesgo de retinopatía.
• Maculopatía o enfermedad retiniana previa, que dificulta la interpretación de las pruebas y aumenta la vulnerabilidad.

Irreversibilidad y progresión tras la suspensión. La retinopatía por antipalúdicos no revierte tras retirar el fármaco y, lo que es más preocupante, puede progresar durante meses o años después de su suspensión, sobre todo cuando se ha alcanzado un estadio avanzado con afectación del EPR.[5] Esta progresión diferida se ha documentado mediante imagen multimodal y subraya el imperativo de una detección temprana: el estadio en el momento del diagnóstico condiciona de forma decisiva el pronóstico, de modo que la interrupción del tratamiento en fases incipientes, antes de la lesión del EPR, minimiza el riesgo de deterioro visual ulterior.[6]

Cloroquina. La cloroquina posee un índice terapéutico más estrecho y es más retinotóxica que la hidroxicloroquina, motivo por el cual ha sido desplazada por esta última en la práctica reumatológica. Sus manifestaciones oculares son análogas —maculopatía en ojo de buey, depósitos corneales verticilados y trastornos de la acomodación—, pero aparecen con dosis acumuladas menores.[5] Las recomendaciones de cribado son igualmente aplicables, con un umbral de dosis de seguridad más conservador.

58.2 Pentosano polisulfato sódico

El pentosano polisulfato sódico (PPS, comercializado como Elmiron) es un glucosaminoglicano semisintético administrado por vía oral para el tratamiento del dolor vesical asociado a la cistitis intersticial. Durante muchos años su uso se consideró exento de toxicidad retiniana, hasta que en 2018 se describió una maculopatía pigmentaria característica en pacientes con exposición crónica al fármaco.[7]

Descripción y cuadro clínico. La comunicación inicial de Pearce y colaboradores identificó, en un grupo de pacientes expuestos de forma prolongada al PPS, un patrón macular distintivo consistente en alteraciones pigmentarias del EPR con depósitos viteliformes, placas hiperpigmentadas y áreas de moteado paramacular.[7] Los estudios multicéntricos posteriores ampliaron el espectro fenotípico y confirmaron que se trata de una entidad definida, con síntomas iniciales de metamorfopsia, visión borrosa y, de forma característica, prolongación de la adaptación a la oscuridad, en el contexto de exposiciones que a menudo superan los quince años.[8] La imagen de autofluorescencia del fondo revela un patrón moteado de puntos hiper e hipoautofluorescentes en el polo posterior de gran valor diagnóstico, y la tomografía de coherencia óptica (OCT) muestra depósitos nodulares a nivel del EPR.

Relación con la dosis y el tiempo acumulados. La toxicidad guarda una relación dependiente de la dosis y del tiempo: la prevalencia de maculopatía aumenta de forma significativa con la cantidad acumulada de fármaco y con la duración de la terapia, siendo especialmente notable en quienes han recibido las mayores exposiciones acumuladas.[9] Estudios de cohortes basados en registros poblacionales han corroborado la asociación entre el uso prolongado de PPS y el desarrollo de enfermedad macular atípica, reforzando la causalidad más allá de las series de casos.[10]

Diagnóstico diferencial. El aspecto de la maculopatía por PPS puede confundirse con diversas distrofias retinianas hereditarias —distrofia de conos, distrofia patrón, enfermedad de Stargardt tardía— y con la degeneración macular asociada a la edad. La clave diagnóstica reside en una anamnesis farmacológica dirigida: ante todo cuadro de maculopatía pigmentaria de causa no aclarada debe interrogarse específicamente sobre el antecedente de cistitis intersticial y el consumo de pentosano. El reconocimiento de esta entidad permite suspender el fármaco y evitar estudios genéticos innecesarios, si bien la reversibilidad tras la interrupción es incompleta y la lesión puede progresar.

58.3 Tamoxifeno, interferón y otros

Tamoxifeno. Este modulador selectivo de los receptores estrogénicos, ampliamente utilizado en el cáncer de mama, produce una retinopatía cuya manifestación más conocida son los depósitos cristalinos retinianos: pequeñas opacidades refringentes de color blanco-amarillento localizadas en las capas internas de la retina perimacular. Con las dosis elevadas empleadas en el pasado la toxicidad era más evidente, pero incluso con las pautas actuales pueden observarse cambios foveales. El tamoxifeno se asocia asimismo a edema macular cistoide y a una cavitación foveal seudoquística que, en la OCT de dominio espectral, remeda a la telangiectasia macular de tipo 2 y que se atribuye a toxicidad sobre las células de Müller.[11] La mayoría de los depósitos cristalinos son estables y compatibles con buena agudeza visual, pero el edema y la afectación foveal pueden comprometer la visión central.

Interferón. Los interferones, utilizados en el tratamiento de la hepatitis vírica crónica, diversas neoplasias y enfermedades autoinmunitarias, provocan una retinopatía de naturaleza isquémica microvascular. Sus signos característicos son los exudados algodonosos (cuerpos cistoides) y las hemorragias retinianas, habitualmente peripapilares, que aparecen en los primeros meses de tratamiento.[12] El cuadro puede acompañarse de edema macular y de zonas de no perfusión capilar. La retinopatía por interferón suele ser leve, dependiente de la dosis y reversible tras la reducción o suspensión del fármaco, por lo que se recomienda la vigilancia fundoscópica periódica, especialmente en pacientes con diabetes o hipertensión que presentan mayor vulnerabilidad microvascular.

Otros agentes. Diversos fármacos sistémicos completan el espectro de las retinopatías tóxicas:

• Didanosina. Este análogo nucleósido antirretroviral se asoció a una atrofia coriorretiniana periférica bilateral, simétrica y bien delimitada, con respeto macular, descrita inicialmente en niños infectados por el virus de la inmunodeficiencia humana y capaz de progresar aun con dosis reducidas.[13] Su presentación medioperiférica hace que la afectación pueda pasar inadvertida sin una exploración del fondo periférico o imagen de campo amplio.
• Deferoxamina. El quelante del hierro empleado en la sobrecarga férrica transfusional puede inducir una retinopatía pigmentaria con disfunción del EPR, ceguera nocturna y alteraciones viteliformes; la OCT de dominio espectral documenta depósitos y disrupción de la interfaz EPR-fotorreceptores.[14] El riesgo se relaciona con dosis elevadas y ferritina baja.
• Nitrofurantoína. Antibiótico urinario que, de forma excepcional, se ha vinculado a alteraciones retinianas, si bien la evidencia es limitada y anecdótica.

Otros grupos farmacológicos de creciente importancia se abordan en capítulos específicos de esta obra: la toxicidad retiniana de los inhibidores de MEK y de los inhibidores de puntos de control inmunitario (checkpoint) se trata en el capítulo 61, y la maculopatía por poppers (nitrito de amilo y compuestos afines) se expone en el capítulo 62.

58.4 Protocolos de cribado y monitorización

El objetivo del cribado no es evitar el uso de estos fármacos —cuyo beneficio suele ser considerable— sino detectar la toxicidad en su fase más precoz, antes de que aparezca pérdida visual irreversible. Las recomendaciones de la AAO de 2016 constituyen el marco de referencia para los antipalúdicos y ordenan la práctica clínica en varios ejes.[4]

Dosificación segura. La primera medida preventiva es prescribir una dosis de hidroxicloroquina que no exceda los 5 mg/kg de peso real al día, ajustar en presencia de insuficiencia renal y evitar la asociación con tamoxifeno cuando sea posible.[4]

Cronología del cribado. Se recomienda una exploración basal dentro del primer año de tratamiento, que sirve tanto para descartar una maculopatía preexistente como para establecer un punto de referencia. En ausencia de factores de riesgo mayores, el cribado anual se inicia a partir de los cinco años de tratamiento. Cuando existen factores de riesgo relevantes —dosis alta, enfermedad renal, uso de tamoxifeno o maculopatía previa—, la vigilancia anual debe comenzar antes.[4]

Pruebas primarias. El cribado se sustenta en la combinación de una prueba funcional y una prueba estructural:[4]

• Campo visual automatizado. La perimetría central 10-2 es la prueba de elección para la mayoría de los pacientes, por su capacidad para detectar defectos parafoveales precoces. En pacientes asiáticos, en quienes predomina el patrón pericentral, deben emplearse estrategias de campo más amplias (24-2 o 30-2) para no omitir la afectación extramacular.[2]
• OCT de dominio espectral (SD-OCT). Permite objetivar la pérdida de la zona elipsoide parafoveal y el adelgazamiento de las capas externas. El hallazgo precoz más característico es la interrupción y desestructuración de la banda elipsoide con conservación relativa del EPR subfoveal, lo que da lugar al signo del «platillo volante» (flying saucer), patrón muy útil para el reconocimiento estructural de la toxicidad incipiente.[15]

Pruebas objetivas complementarias. Ante hallazgos dudosos o discordantes se recurre a pruebas objetivas:[4]

• Electrorretinograma multifocal (mfERG). Detecta y cuantifica la depresión de las respuestas parafoveales, correlaciona con la extensión del daño y resulta especialmente valioso cuando el campo visual es poco fiable o ambiguo.[16]
• Autofluorescencia del fondo (FAF). Revela alteraciones del EPR como hiper o hipoautofluorescencia parafoveal o pericentral, aportando un mapa topográfico del daño.

Pruebas no recomendadas. Las recomendaciones actuales desaconsejan explícitamente basar el cribado en pruebas insuficientemente sensibles o inespecíficas: la rejilla de Amsler, las pruebas de visión del color, el electrooculograma (EOG) y la mera exploración del fondo de ojo no detectan la toxicidad en fases precoces y no deben utilizarse como herramientas de cribado.[4] Confiar en ellas genera una falsa sensación de seguridad y retrasa el diagnóstico.

APLICACIÓN CLÍNICA

En la práctica, el manejo del paciente en tratamiento con antipalúdicos comienza en la primera consulta con el cálculo explícito de la dosis por kilogramo de peso real y la comunicación con el reumatólogo o el médico prescriptor cuando aquella supera el umbral de seguridad. La exploración basal debe documentar la agudeza visual, un campo 10-2 (o 24-2 en pacientes asiáticos) y una SD-OCT de alta resolución que sirva de referencia. A partir del quinto año —o antes si concurren factores de riesgo— se instaura la vigilancia anual con esas mismas pruebas.

Ante un resultado sospechoso, la conducta correcta no es suspender de inmediato el fármaco basándose en un único hallazgo, sino confirmar la toxicidad mediante la concordancia de al menos dos pruebas (por ejemplo, un defecto parafoveal en el campo 10-2 acompañado de adelgazamiento elipsoide en la OCT o de depresión en el mfERG). Confirmada la toxicidad, la decisión de retirar el medicamento debe consensuarse con el prescriptor, ponderando el riesgo de progresión frente al beneficio sistémico del tratamiento; conviene informar al paciente de que la lesión establecida no revierte y puede progresar pese a la suspensión.

Para el pentosano polisulfato, la aplicación clínica pasa por incorporar la anamnesis farmacológica sistemática ante cualquier maculopatía pigmentaria inexplicada y por establecer una vigilancia oftalmológica en los pacientes con exposición prolongada. En el caso del tamoxifeno y el interferón, la exploración se orienta a la búsqueda de depósitos cristalinos y edema macular en el primero, y de signos microvasculares isquémicos en el segundo.

CONTROVERSIAS Y PERSPECTIVAS

Persisten áreas de incertidumbre. La primera se refiere a la frecuencia óptima del cribado y a su relación coste-efectividad en poblaciones amplias; mientras algunos abogan por individualizar los intervalos según el perfil de riesgo, otros defienden esquemas homogéneos que faciliten el cumplimiento. La segunda concierne al papel de las técnicas emergentes: la angiografía por OCT, la microperimetría y la adaptación a la oscuridad se investigan como marcadores aún más precoces de toxicidad, pero todavía no han sustituido a las pruebas primarias establecidas. Una tercera controversia atañe a la validez de los umbrales de dosis en poblaciones con composición corporal extrema, en las que el peso real puede sobreestimar o infraestimar el riesgo.

En cuanto al pentosano polisulfato, el reconocimiento reciente de su toxicidad ha planteado interrogantes sobre la existencia de un umbral seguro, la necesidad de cribado sistemático en todos los pacientes tratados y el grado de reversibilidad tras la suspensión. Es previsible que la generalización de la imagen multimodal y de campo amplio permita afinar los criterios diagnósticos y detectar formas periféricas —como la de la didanosina— que hasta ahora escapaban a la exploración convencional. La perspectiva general apunta hacia una vigilancia cada vez más objetiva, cuantitativa y adaptada al riesgo individual.

PUNTOS CLAVE

• La retinopatía por hidroxicloroquina resulta de la afinidad del fármaco por la melanina del EPR y del daño a los fotorreceptores; su prevalencia alcanza el 7,5 % en tratamientos prolongados y es más frecuente de lo que tradicionalmente se creía.
• La dosis de HCQ debe mantenerse en 5 mg/kg de peso real al día o por debajo; son factores de riesgo adicionales la duración superior a cinco años, la enfermedad renal, el uso de tamoxifeno y la maculopatía previa.
• El patrón parafoveal «en ojo de buey» predomina en pacientes de origen europeo, mientras que en los asiáticos es frecuente el patrón pericentral, que exige campos visuales más amplios (24-2/30-2).
• La toxicidad por antipalúdicos es irreversible y puede progresar tras la suspensión; la detección precoz es la única estrategia eficaz. La cloroquina es más tóxica que la hidroxicloroquina.
• El pentosano polisulfato sódico produce una maculopatía pigmentaria dependiente de la dosis y el tiempo acumulados, que debe distinguirse de las distrofias hereditarias mediante la anamnesis farmacológica.
• El cribado se basa en el campo visual (10-2, o 24-2 en asiáticos) y la SD-OCT como pruebas primarias, con mfERG y autofluorescencia como pruebas objetivas; la rejilla de Amsler, la visión del color, el EOG y el fondo de ojo no son fiables.

CONCLUSIONES

La toxicidad retiniana por fármacos sistémicos constituye un capítulo en expansión de la farmacología ocular, impulsado tanto por el uso creciente de agentes retinotóxicos como por la mayor sensibilidad de las técnicas de imagen y electrofisiología. La hidroxicloroquina sigue siendo el paradigma: un fármaco de enorme utilidad cuya seguridad ocular depende de una dosificación correcta y de un cribado riguroso conforme a las recomendaciones de la AAO de 2016. El reconocimiento de nuevas entidades, como la maculopatía por pentosano polisulfato, ilustra la necesidad de una vigilancia permanente y de una anamnesis farmacológica exhaustiva ante cualquier maculopatía de causa no aclarada. En todos los casos, el mensaje es unívoco: puesto que el daño establecido tiende a ser irreversible y progresivo, la responsabilidad del oftalmólogo consiste en detectar la toxicidad en su fase subclínica, cuando la retirada del fármaco todavía puede preservar la visión.

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