Capítulo 10. Farmacogenética y medicina personalizada

CAPÍTULO 10 Sección I Farmacología general

SINOPSIS

La farmacogenética estudia cómo la variación genética individual modifica la respuesta a los fármacos, y encarna la promesa de una terapéutica adaptada al perfil de cada paciente. En oftalmología, sin embargo, esa promesa se encuentra todavía en una fase temprana. Este capítulo revisa con espíritu crítico el estado real de la farmacogenética ocular: los polimorfismos con relevancia terapéutica, la variabilidad genética de la respuesta al tratamiento del glaucoma, la farmacogenética de la respuesta antiangiogénica y las perspectivas de la terapia individualizada. El hilo conductor es una distinción rigurosa entre la asociación preliminar y la asociación replicada, pues buena parte de los hallazgos publicados procede de estudios pequeños que no han superado la prueba de la replicación, y varios de los que se sometieron a ensayos aleatorizados de gran tamaño resultaron negativos. El capítulo sostiene una tesis honesta: hoy ninguna guía clínica recomienda el genotipado rutinario para seleccionar un antiglaucomatoso o un antiangiogénico, y el valor clínico real de la farmacogenética ocular reside, por ahora, no en la eficacia, sino en la seguridad.

OBJETIVOS DE APRENDIZAJE

Al finalizar este capítulo, el lector será capaz de:

Distinguir la farmacogenética de la susceptibilidad genética a la enfermedad y reconocer la diferencia entre asociación preliminar y replicada.
Explicar el papel del polimorfismo de CYP2D6 en la seguridad del timolol tópico.
Valorar críticamente la evidencia sobre la respuesta genética a los análogos de prostaglandinas y a los antiangiogénicos.
Interpretar la controversia sobre la interacción entre el genotipo del complemento y la suplementación antioxidante.
Identificar los alelos HLA de riesgo de reacciones adversas graves como el ámbito más maduro de la farmacogenética ocular.

INTRODUCCIÓN

La variabilidad interindividual en la respuesta a los fármacos es un hecho clínico cotidiano, y una parte de ella tiene una base genética. La farmacogenética aspira a identificar los polimorfismos que la explican, con el objetivo de predecir qué paciente responderá a qué fármaco y quién está en riesgo de sufrir una reacción adversa. En muchas áreas de la medicina esta disciplina ha alcanzado ya aplicación clínica; en oftalmología, su desarrollo es más incipiente y exige una valoración prudente.

Conviene advertir desde el inicio de las limitaciones del campo. La mayoría de las asociaciones publicadas proceden de estudios de tamaño reducido, realizados en una sola población, con variables de respuesta heterogéneas y sin una corrección robusta por las comparaciones múltiples. Muy pocas se han replicado de forma independiente, y las que se sometieron a los grandes ensayos aleatorizados de terapia antiangiogénica resultaron en gran medida negativas. Este capítulo presenta la farmacogenética ocular en su justa medida —como una promesa con evidencia todavía inmadura—, distinguiendo en cada caso lo demostrado de lo meramente sugerido, y reservando las recomendaciones prácticas para el terreno, más consolidado, de la seguridad.

DESARROLLO

10.1. Polimorfismos relevantes en terapéutica ocular

Conviene distinguir la farmacogenética, que estudia el efecto de genes concretos sobre la respuesta a un fármaco, de la farmacogenómica, que opera a escala del genoma. La aplicación de ambas en oftalmología está condicionada por la vía tópica: buena parte de la variabilidad farmacocinética de origen hepático, tan relevante en la terapéutica sistémica, pierde peso cuando el fármaco se aplica sobre la superficie ocular. Por ello el campo se concentra en las dianas farmacodinámicas locales y, sobre todo, en la exposición sistémica de los fármacos tópicos.

El ejemplo más sólido, y el de mayor valor clínico, es el del polimorfismo de CYP2D6 y el timolol. Como se ha expuesto en los capítulos 2 y 9, el timolol tópico se absorbe en proporción considerable por la vía nasolagrimal y se metaboliza principalmente por la isoenzima CYP2D6. Los pacientes metabolizadores lentos —por ejemplo, los homocigotos para el alelo no funcional— alcanzan concentraciones plasmáticas más elevadas y presentan un mayor riesgo de efectos betabloqueantes sistémicos: bradicardia, trastornos de la conducción, broncoespasmo, hipotensión y síncope.[1-3] El riesgo aumenta con el uso concomitante de inhibidores potentes de CYP2D6, como la paroxetina o la fluoxetina. Se trata del ejemplo con mayor plausibilidad clínica del capítulo, si bien el genotipado preventivo no se ha estandarizado.

Otras asociaciones son de menor solidez. Se han descrito polimorfismos de CYP2D6 relacionados con la variabilidad de la bradicardia y del efecto hipotensor del timolol, pero se trata de hallazgos de un solo grupo, en poblaciones asiáticas y sin replicación independiente. En cuanto al receptor beta-2 adrenérgico, un estudio en voluntarios estratificados por haplotipos no encontró diferencias en el efecto hipotensor del timolol, lo que constituye un resultado negativo: el polimorfismo de este receptor no modifica la respuesta ocular.

10.2. Variabilidad de respuesta en glaucoma

El caso más estudiado es el de la respuesta a los análogos de prostaglandinas, que actúan sobre el receptor FP codificado por el gen PTGFR. Un estudio inicial en voluntarios japoneses describió una correlación entre determinados polimorfismos del gen y la reducción de la presión intraocular a corto plazo.[4] Sin embargo, un estudio posterior en población europea no replicó esa asociación, ni para el receptor FP ni para el transportador implicado en la penetración del fármaco.[5] Trabajos ulteriores en otras poblaciones han señalado polimorfismos distintos y con direcciones inconsistentes, de modo que la revisión más reciente concluye que ningún polimorfismo está validado para su uso clínico.[6] El estado de la cuestión es, por tanto, el de una asociación biológicamente plausible pero no reproducible entre poblaciones.

Un punto conceptual merece énfasis: la genética de la enfermedad no es la genética de la respuesta al tratamiento. Los genes de susceptibilidad al glaucoma —la miocilina, la optineurina, y los numerosos loci identificados en los estudios de asociación del genoma completo— explican el riesgo y el fenotipo de la enfermedad, no la respuesta al fármaco. El glaucoma por mutación de la miocilina, por ejemplo, cursa con presiones muy elevadas y a menudo con mala respuesta al tratamiento médico, lo que empuja a la cirugía precoz; pero ello refleja la gravedad del fenotipo, no una farmacogenética accionable del fármaco. Se ha avanzado enormemente en la genética del riesgo del glaucoma, y muy poco en la predicción de qué paciente responderá a qué colirio.

10.3. Farmacogenética de la respuesta antiangiogénica

La hipótesis de que la variación genética predice la respuesta a la terapia antiangiogénica en la degeneración macular asociada a la edad ha sido objeto de intensa investigación. Se propuso que variantes de los genes del factor H del complemento (CFH), de ARMS2, de HTRA1, de VEGFA y de C3 predecirían el número de inyecciones necesarias, la ganancia visual y la respuesta anatómica al ranibizumab y al bevacizumab. Los estudios observacionales de pequeño tamaño señalaron asociaciones, con el polimorfismo Y402H del factor H del complemento como el candidato aparentemente más consistente.

Sin embargo, el dato central de este apartado es que los grandes ensayos aleatorizados resultaron negativos. En el ensayo comparativo de tratamientos, ninguno de los polimorfismos estudiados predijo la respuesta a la terapia antiangiogénica al cabo de un año.[7] En el ensayo independiente que comparó ambos fármacos tampoco se replicaron las asociaciones descritas previamente.[8] La conclusión traslacional es que la farmacogenética de la respuesta antiangiogénica en la degeneración macular es, en su conjunto, negativa o no concluyente, y no justifica seleccionar el fármaco ni el régimen en función del genotipo. Constituye, de hecho, un excelente caso de estudio de una asociación de descubrimiento que no sobrevive a la replicación en un ensayo aleatorizado.

10.4. Perspectivas de la terapia individualizada

Dos ámbitos ilustran el estado actual del campo. El primero es la controversia sobre la suplementación antioxidante y el genotipo del complemento. Un grupo de investigadores ha sostenido la existencia de una interacción entre el genotipo y el tratamiento, según la cual los pacientes con determinado perfil de riesgo del factor H del complemento progresarían más con la suplementación con zinc.[9] Esta interpretación ha sido refutada por el análisis del propio estudio de referencia, que no encontró una interacción clínicamente significativa y concluyó que la suplementación reduce la progresión en todos los genotipos.[10] El debate, de naturaleza metodológica, no está resuelto, pero el consenso práctico actual es recomendar la suplementación sin necesidad de genotipado.

El segundo ámbito, y el más maduro, es la farmacogenética de la seguridad. Las reacciones adversas cutáneas graves —el síndrome de Stevens-Johnson y la necrólisis epidérmica tóxica— por sulfamidas relevantes en oftalmología, como la acetazolamida y la metazolamida, presentan una predisposición genética bien caracterizada: el alelo HLA-B*59:01 se asocia fuertemente al síndrome de Stevens-Johnson por metazolamida en las poblaciones del este asiático, aunque los alelos HLA son factores de riesgo ni necesarios ni suficientes.[11] Este hallazgo es paralelo a los modelos ya consolidados de otras reacciones cutáneas graves mediadas por HLA, y abre una vía razonable hacia el cribado dirigido en las poblaciones de riesgo antes de prescribir metazolamida, cuestión que enlaza con el capítulo 8.

El horizonte del campo incluye los índices de riesgo poligénico, la farmacogenómica de las terapias génica y celular, y la posibilidad de que el genotipo reaparezca como biomarcador en las nuevas terapias del complemento para la atrofia geográfica. Todo ello es, por ahora, prospectivo y no constituye práctica clínica.

APLICACIÓN CLÍNICA

La traducción práctica de este capítulo es, deliberadamente, contenida. No procede solicitar un genotipado para seleccionar un análogo de prostaglandinas ni un antiangiogénico, porque la evidencia no lo sustenta. Sí conviene, en cambio, tener presente la variabilidad genética del metabolismo del timolol al valorar los efectos sistémicos de un betabloqueante tópico, especialmente en el paciente que recibe un inhibidor de CYP2D6. Y conviene considerar el riesgo de reacción cutánea grave, con su base genética, antes de prescribir un inhibidor de la anhidrasa carbónica en una población predispuesta. En ambos casos, el valor de la farmacogenética es de seguridad, no de eficacia.

PUNTOS CLAVE

La farmacogenética ocular es un campo joven: la mayoría de las asociaciones publicadas no se han replicado, y varias se han refutado en ensayos aleatorizados.
La genética de la susceptibilidad a la enfermedad no equivale a la genética de la respuesta al tratamiento.
El polimorfismo de CYP2D6 modifica la exposición sistémica al timolol tópico y es el ejemplo con mayor plausibilidad clínica; su valor es de seguridad.
La asociación entre los polimorfismos del receptor FP y la respuesta a los análogos de prostaglandinas es biológicamente plausible pero no se ha replicado de forma reproducible.
La farmacogenética de la respuesta antiangiogénica en la degeneración macular es negativa o no concluyente en los grandes ensayos aleatorizados, y no justifica seleccionar el fármaco por genotipo.
La interacción entre el genotipo del complemento y la suplementación antioxidante es controvertida y no resuelta; se recomienda la suplementación sin genotipado.
El alelo HLA-B*59:01 se asocia al síndrome de Stevens-Johnson por metazolamida en poblaciones asiáticas y representa el ámbito más maduro de la farmacogenética ocular.
Ninguna guía clínica recomienda hoy el genotipado rutinario para seleccionar un antiglaucomatoso o un antiangiogénico.

CONCLUSIONES

La farmacogenética ocular ilustra a la perfección la distancia que media entre la promesa y la evidencia. La biología ofrece hipótesis atractivas —que el genotipo del receptor FP prediga la respuesta al latanoprost, o que el perfil del complemento anticipe la eficacia de los antiangiogénicos—, pero la contrastación rigurosa las ha ido desmontando una tras otra: las asociaciones de descubrimiento no han sobrevivido a la replicación ni, sobre todo, a los grandes ensayos aleatorizados. Esta trayectoria, lejos de ser un fracaso, constituye una lección metodológica valiosa sobre la necesidad de la replicación antes de trasladar un hallazgo a la clínica.

El único terreno en el que la farmacogenética ocular ofrece hoy un valor clínico tangible es el de la seguridad: la variabilidad del metabolismo del timolol y los alelos de riesgo de reacciones cutáneas graves. Es probable que el campo madure con el desarrollo de las terapias génicas y del complemento, en las que el genotipo podría recuperar un papel predictivo. Hasta entonces, la honestidad exige presentar la medicina personalizada en oftalmología como una dirección de futuro y no como una práctica establecida.

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