Capítulo 61. Efectos oculares de la oncología moderna

CAPÍTULO 61 Sección XI Efectos oculares de la medicación sistémica

SINOPSIS

La oncología de precisión y la inmunoterapia han transformado el pronóstico de numerosas neoplasias, pero han introducido un repertorio nuevo de toxicidades oculares que el oftalmólogo debe reconocer. Este capítulo revisa cuatro familias terapéuticas emergentes: los inhibidores de puntos de control inmunitario, cuyos efectos adversos inmunorrelacionados (irAE) abarcan desde el ojo seco hasta la uveítis grave de tipo Vogt-Koyanagi-Harada (VKH); los inhibidores de MEK, causantes de una retinopatía característica con desprendimientos serosos neurosensoriales; los conjugados anticuerpo-fármaco, responsables de queratopatías microquísticas dependientes de la carga citotóxica; y la terapia con linfocitos T con receptor antigénico quimérico (CAR-T), cuyas manifestaciones oculares se enmarcan en el síndrome de liberación de citocinas (CRS) y en la neurotoxicidad (ICANS). Se enfatiza la necesidad de una monitorización oftalmológica estructurada y de una coordinación estrecha con la oncología, dado que la mayoría de estas toxicidades son manejables y no siempre obligan a suspender un tratamiento potencialmente vital.

OBJETIVOS DE APRENDIZAJE

Tras el estudio de este capítulo, el lector será capaz de:

• Enumerar el espectro de irAE oculares asociados a los inhibidores de puntos de control inmunitario y jerarquizar su frecuencia relativa.
• Describir los rasgos clínicos y tomográficos de la retinopatía asociada a inhibidores de MEK (MEKAR) y distinguirla de la coriorretinopatía serosa central y de la oclusión venosa retiniana.
• Reconocer la queratopatía por conjugados anticuerpo-fármaco, en particular la producida por belantamab mafodotina, y aplicar la escala de queratopatía y agudeza visual (KVA) para orientar los ajustes de dosis.
• Identificar las manifestaciones oculares y neurooftalmológicas de la terapia CAR-T en el contexto del CRS y del ICANS.
• Diseñar, junto con el oncólogo, una estrategia de vigilancia y tratamiento que preserve la función visual sin comprometer innecesariamente la eficacia antineoplásica.

INTRODUCCIÓN

Durante la última década, el arsenal oncológico ha superado el paradigma citotóxico clásico para incorporar la inmunoterapia y las terapias dirigidas. Estos agentes actúan sobre vías de señalización, antígenos de superficie o mecanismos de tolerancia inmunitaria que, en muchos casos, también se expresan o modulan en el globo ocular y sus anexos. La consecuencia ha sido la aparición de toxicidades oftalmológicas que no encajan en las categorías tradicionales de la quimioterapia y que, con frecuencia, requieren una interpretación fisiopatológica específica.

Aunque los efectos adversos oculares de la inmunoterapia son globalmente infrecuentes, no son despreciables: los análisis de farmacovigilancia sobre grandes bases de datos de pacientes tratados con inhibidores de puntos de control estiman que las reacciones oculares representan alrededor del 3 % de los eventos notificados, con predominio de los trastornos de la visión, la uveítis y las afecciones retinianas, lacrimales y del nervio óptico.[1] Las revisiones sistemáticas de ensayos clínicos confirman un incremento significativo del riesgo de toxicidad ocular inmunorrelacionada respecto de los tratamientos de comparación.[2] La relevancia clínica de estos cuadros deriva menos de su frecuencia que de su potencial para amenazar la visión y, sobre todo, de la disyuntiva terapéutica que plantean: a diferencia de otras reacciones adversas, la interrupción del fármaco oncológico puede tener consecuencias vitales, de modo que la decisión de suspender, ajustar o mantener el tratamiento debe individualizarse y compartirse con el oncólogo. El presente capítulo sistematiza el conocimiento actual sobre las cuatro clases terapéuticas de mayor impacto oftalmológico, apoyándose en la literatura primaria más reciente.

DESARROLLO

61.1 Inhibidores de puntos de control inmunitario

Los inhibidores de puntos de control inmunitario (ICI) revierten la inhibición fisiológica de la respuesta T y potencian la actividad antitumoral. Se distinguen tres dianas principales: la proteína 4 asociada al linfocito T citotóxico (CTLA-4), bloqueada por ipilimumab; la proteína de muerte celular programada 1 (PD-1), inhibida por nivolumab y pembrolizumab; y su ligando (PD-L1), diana de atezolizumab. Al desactivar los frenos de la autotolerancia, estos fármacos desencadenan efectos adversos inmunorrelacionados que pueden afectar prácticamente a cualquier órgano, incluido el ojo.

El espectro oftalmológico es amplio. El síntoma más frecuente es el ojo seco, habitualmente leve y controlable con lubricación, seguido de la uveítis en sus distintas topografías —anterior, intermedia, posterior y panuveítis— y de la epiescleritis y la conjuntivitis.[3] Las revisiones de la literatura muestran que la uveítis es, con diferencia, la manifestación inflamatoria intraocular más notificada, y que aparece de forma característica en los primeros dos a tres meses de tratamiento, con predominio en el melanoma metastásico.[3] Un fenómeno de particular interés es el síndrome inflamatorio bilateral de tipo Vogt-Koyanagi-Harada, con panuveítis granulomatosa, desprendimientos serosos de retina y, en ocasiones, hallazgos extraoculares como vitíligo o poliosis; las revisiones sistemáticas de estos casos describen una presentación superponible a la de la enfermedad de VKH idiopática, aunque generalmente sin la fase meníngea florida y con buena respuesta a la corticoterapia.[4-5] Se han comunicado asimismo retinopatías autoinmunitarias y cuadros similares al síndrome de múltiples puntos blancos evanescentes (MEWDS), así como manifestaciones neurooftalmológicas —neuropatía óptica, miastenia grave con ptosis y diplopía, y parálisis oculomotoras— que exigen un alto índice de sospecha por su potencial gravedad sistémica.[6]

Desde el punto de vista del riesgo, la combinación de un anti-CTLA-4 con un anti-PD-1 incrementa notablemente la probabilidad de uveítis respecto de la monoterapia, lo que refleja una relación dosis-intensidad inmunitaria.[1] El melanoma concentra la mayor proporción de casos, probablemente por el reservorio antigénico melanocítico compartido entre tumor y úvea.[3]

El manejo se articula en función de la gravedad y la topografía. Las formas leves —ojo seco, epiescleritis, uveítis anterior de bajo grado— suelen responder a lubricantes y corticoides tópicos, sin necesidad de modificar el tratamiento oncológico.[7] Las uveítis intermedias, posteriores y las panuveítis, así como los desprendimientos serosos de tipo VKH, requieren corticoterapia perilocular o sistémica y, con frecuencia, la consulta urgente con el oncólogo para valorar la interrupción temporal del ICI.[4] Un aspecto crítico, subrayado por las series de tratamiento y evolución, es la tendencia de la inflamación intraocular a recidivar cuando el ICI se mantiene o se reintroduce, pese a una respuesta inicial satisfactoria a los corticoides; las inyecciones subtenonianas de triamcinolona permiten a menudo controlar la actividad sin escalar la inmunosupresión sistémica.[4] La premisa general es que la mayoría de los irAE oculares son tratables y que la decisión de suspender debe reservarse para los cuadros que amenazan la visión o que no se controlan con medidas locales, siempre en diálogo con el equipo oncológico.[7]

61.2 Inhibidores de MEK y toxicidad retiniana

Los inhibidores de MEK —trametinib, binimetinib, cobimetinib y selumetinib— bloquean las cinasas MEK1 y MEK2, situadas en la vía de señalización RAS-RAF-MEK-ERK. Se emplean solos o combinados con inhibidores de BRAF en el melanoma con mutación BRAF, en neoplasias pulmonares y, en el caso de selumetinib, en los neurofibromas plexiformes asociados a la neurofibromatosis tipo 1. Dado que la vía MAPK, situada en posición distal al receptor del factor de crecimiento fibroblástico, participa en la homeostasis del epitelio pigmentario de la retina, su inhibición produce una toxicidad retiniana característica.[8]

La retinopatía asociada a inhibidores de MEK (MEK-associated retinopathy, MEKAR) se manifiesta como desprendimientos serosos neurosensoriales, típicamente bilaterales, multifocales y con al menos un foco subfoveal, que aparecen en los primeros días o semanas de tratamiento.[8-9] En la caracterización clínica y morfológica más detallada, los focos de fluido se localizan de manera constante entre la zona de interdigitación y un epitelio pigmentario íntegro, sin fugas evidentes en la angiografía con fluoresceína o con verde de indocianina y sin alteraciones significativas de la autofluorescencia.[9] Estos rasgos permiten diferenciar la MEKAR de la coriorretinopatía serosa central, en la que existe fuga puntiforme y afectación del epitelio pigmentario, y sobre todo de la oclusión venosa retiniana, complicación mucho más grave y potencialmente irreversible que también se ha descrito con estos agentes.[8] El curso clínico habitual es benigno: la mayoría de los pacientes permanecen asintomáticos o refieren visión borrosa leve y fotopsias transitorias, y el fluido se resuelve de forma espontánea, con frecuencia sin necesidad de interrumpir el fármaco, gracias a un aparente fenómeno de tolerancia o taquifilaxia retiniana.[9-10]

El manejo se sustenta en la observación y en la exploración oftalmológica basal y periódica.[10] La conducta recomendada ante los desprendimientos serosos autolimitados es expectante, reservando el ajuste de dosis o la interrupción para los casos sintomáticos persistentes o para los signos de alarma que sugieran toxicidad vascular retiniana, como la oclusión venosa, verdadero evento que amenaza la visión.[8,10] La exploración con tomografía de coherencia óptica es la herramienta de elección para documentar y seguir el fluido subretiniano, y su normalización, aun con el tratamiento en curso, es la regla en la MEKAR no complicada.[9]

61.3 Conjugados anticuerpo-fármaco y queratopatía

Los conjugados anticuerpo-fármaco (ADC) unen un anticuerpo monoclonal dirigido contra un antígeno tumoral a una carga citotóxica potente mediante un enlazador. El paradigma de toxicidad ocular de esta clase es belantamab mafodotina, dirigido contra el antígeno de maduración de células B (BCMA) y empleado en el mieloma múltiple en recaída o refractario. Su carga, la monometilauristatina F (MMAF), un agente antimicrotúbulos, ejerce un efecto tóxico sobre el epitelio corneal que constituye su reacción adversa oftalmológica distintiva.[11-12]

La queratopatía por belantamab mafodotina se caracteriza por cambios epiteliales de tipo microquiste (microcyst-like epithelial changes, MEC), depósitos intraepiteliales a distintas profundidades que se inician en la periferia corneal y migran de forma centrípeta hacia el eje visual.[11] Clínicamente se traducen en visión borrosa, sensación de cuerpo extraño y disminución de la agudeza visual; en el ensayo pivotal DREAMM-2, cerca del 70 % de los pacientes desarrollaron queratopatía.[12] El mecanismo propuesto es la captación inespecífica del ADC por las células del epitelio basal, con inducción de apoptosis y formación de las lesiones microquísticas, que ascienden hacia el centro corneal a medida que el epitelio se renueva; los tiempos de recuperación se prolongan tras infusiones sucesivas.[11] Un aspecto esencial para la práctica es que la ausencia de síntomas no descarta la toxicidad, por lo que la vigilancia debe apoyarse en la exploración con lámpara de hendidura y en la medición de la agudeza visual mejor corregida, con independencia de la clínica referida.[12]

La monitorización estructurada se basa en la escala de queratopatía y agudeza visual (Keratopathy and Visual Acuity, KVA), que combina la extensión de la queratopatía observada en la biomicroscopía con la variación de la agudeza visual respecto de la basal, y que orienta las modificaciones de dosis: mantenimiento, retraso, reducción o suspensión.[12] Las guías de manejo de los eventos corneales, elaboradas conjuntamente por hematooncólogos y oftalmólogos —incluidos especialistas en córnea— a partir de la experiencia de DREAMM-2, formalizan esta correspondencia entre grado KVA y decisión terapéutica, y recomiendan lágrimas artificiales sin conservantes como medida de soporte, sin que la corticoterapia tópica profiláctica haya demostrado un beneficio consistente.[13] La toxicidad corneal no es exclusiva de belantamab: otros ADC comparten este perfil, con matices topográficos que dependen del anticuerpo y de la carga. Mirvetuximab soravtansina, dirigido contra el receptor de folato alfa en el cáncer de ovario, produce queratopatía y visión borrosa por efecto sobre el epitelio corneal, mientras que tisotumab vedotina, dirigido contra el factor tisular, causa una toxicidad predominantemente conjuntival —conjuntivitis, blefaritis, ojo seco— por entrega directa de la carga en ese tejido.[14] En conjunto, los ADC con cargas de tipo auristatina (MMAF) o maitansinoide (DM4) muestran mayor toxicidad ocular que los que incorporan DM1 o inhibidores de topoisomerasa, lo que subraya el papel central del oftalmólogo en la monitorización y en el manejo multidisciplinar de estos pacientes.[14]

61.4 Terapia CAR-T y manifestaciones oculares

La terapia con linfocitos T con receptor antigénico quimérico (CAR-T) consiste en la modificación genética ex vivo de los linfocitos T del propio paciente para que expresen un receptor dirigido contra un antígeno tumoral —clásicamente CD19 en las neoplasias linfoides B—, con reinfusión posterior. Su eficacia en linfomas y leucemias refractarias es notable, pero se acompaña de dos toxicidades sistémicas mayores que constituyen el marco en el que se inscriben la mayoría de las manifestaciones oculares: el síndrome de liberación de citocinas (CRS) y el síndrome de neurotoxicidad asociado a células efectoras inmunitarias (ICANS).[15]

El CRS es una respuesta inflamatoria sistémica desencadenada por la activación masiva de las células CAR-T, con fiebre, hipotensión y elevación de citocinas como la interleucina 6. El ICANS, que puede seguir o solaparse con el CRS, comprende un espectro de neurotoxicidad que va desde la encefalopatía leve hasta el edema cerebral.[15] En este contexto, las manifestaciones oculares descritas incluyen visión borrosa, diplopía, parálisis oculomotoras, alteraciones pupilares y, en los casos de hipertensión intracraneal por edema cerebral, papiledema; la pérdida visual franca por neuropatía óptica es rara y carece aún de una estrategia terapéutica definida.[16] El mecanismo propuesto para la afectación ocular y del sistema nervioso central es la disrupción de la barrera hematoencefálica y hematoocular, con acumulación de citocinas y linfocitos en el sistema nervioso, la retina y el nervio óptico.[16]

Más allá de la neurotoxicidad directa, la inmunosupresión y las citopenias prolongadas que siguen a la terapia CAR-T predisponen a infecciones oportunistas con expresión ocular; se han comunicado casos de retinitis por citomegalovirus, incluso bilateral, que ilustran la necesidad de un seguimiento oftalmológico en estos pacientes profundamente inmunocomprometidos.[17] Como referencia conceptual, conviene recordar que el ojo puede ser asiento de infiltración por leucemias y linfomas y de metástasis de tumores sólidos, y que su condición de santuario inmunológico podría, en teoría, permitir el escape de células malignas a la vigilancia de las CAR-T.[16]

El manejo de las toxicidades se apoya en algoritmos consensuados. El CRS se trata con tocilizumab, anticuerpo anti-receptor de interleucina 6, y con corticoides en los grados más avanzados; el ICANS se maneja preferentemente con corticoides, dado que el tocilizumab no atraviesa bien la barrera hematoencefálica.[15] Las manifestaciones oculares, en su mayoría transitorias, tienden a mejorar con el control de la toxicidad sistémica subyacente, por lo que la coordinación con el equipo de hematología resulta determinante.[16]

APLICACIÓN CLÍNICA

En la práctica, el oftalmólogo interviene en tres momentos: la evaluación basal, la monitorización durante el tratamiento y el manejo de la toxicidad establecida. Ante un paciente que va a iniciar belantamab mafodotina, la exploración corneal basal y la instauración de la escala KVA son imprescindibles, puesto que las decisiones de dosis del hematólogo dependerán de los hallazgos oftalmológicos, incluso en ausencia de síntomas.[12-13] En quien recibe un inhibidor de MEK, la aparición de visión borrosa leve y de desprendimientos serosos multifocales en la tomografía de coherencia óptica debe interpretarse, en la mayoría de los casos, como una MEKAR benigna que no obliga a suspender el fármaco; la clave es distinguirla de la oclusión venosa retiniana, cuya sospecha sí exige actuación inmediata.[9-10] Frente a un paciente en tratamiento con ICI que consulta por ojo rojo, dolor o pérdida visual, procede filiar la topografía de la inflamación y graduar la respuesta terapéutica desde los corticoides tópicos hasta los sistémicos, reservando la recomendación de suspender para los cuadros graves o refractarios y consensuándola siempre con el oncólogo.[7] En el paciente sometido a terapia CAR-T, los síntomas visuales o la diplopía deben valorarse en el contexto del CRS y del ICANS, y la aparición de retinitis en un enfermo inmunodeprimido obliga a descartar infección oportunista.[16-17] En todos los escenarios, la comunicación estructurada con el equipo oncológico —con criterios compartidos sobre cuándo mantener, ajustar o interrumpir— es el eje que permite preservar la visión sin sacrificar la eficacia antineoplásica.

CONTROVERSIAS Y PERSPECTIVAS

Persisten interrogantes relevantes. En los ICI, no está resuelto si la interrupción del fármaco es siempre necesaria en la uveítis moderada ni cuál es la pauta óptima de corticoterapia para prevenir las recidivas que acompañan a la reintroducción del tratamiento.[4] La verdadera incidencia de los irAE oculares probablemente esté infraestimada por la heterogeneidad de la notificación y por el predominio de series y casos aislados sobre estudios prospectivos.[2] En la MEKAR, se debate el valor pronóstico de los desprendimientos serosos recurrentes y la conveniencia de protocolos de cribado uniformes, en un cuadro cuya benignidad contrasta con la ansiedad que genera su hallazgo tomográfico.[10] En los ADC, el desarrollo de esquemas de dosis modificados, de regímenes menos queratotóxicos y de medidas oftálmicas de soporte con eficacia demostrada constituye un campo de investigación activo, dado que la queratopatía es una causa frecuente de reducción o suspensión de dosis.[13-14] En la terapia CAR-T, la expansión de las dianas y su aplicación a tumores sólidos —incluidos los intraoculares— anticipa toxicidades oculares aún no caracterizadas, y la ausencia de estrategias definidas para la neuropatía óptica asociada a ICANS señala una necesidad no cubierta.[16] El denominador común de estas perspectivas es la consolidación de guías multidisciplinares y de registros prospectivos que sustituyan la evidencia fragmentaria por recomendaciones sólidas.

PUNTOS CLAVE

• El ojo seco es el efecto adverso ocular más frecuente de los inhibidores de puntos de control inmunitario; la uveítis es la manifestación inflamatoria intraocular más notificada y puede adoptar una forma bilateral grave de tipo Vogt-Koyanagi-Harada con desprendimientos serosos.[3-4]
• La combinación de anti-CTLA-4 y anti-PD-1 aumenta de forma marcada el riesgo de uveítis; la mayoría de los irAE oculares son tratables y no siempre obligan a suspender el ICI.[1,7]
• La retinopatía por inhibidores de MEK (MEKAR) cursa con desprendimientos serosos neurosensoriales multifocales, bilaterales y subfoveales, sin fuga angiográfica, autolimitados y a menudo reversibles sin retirar el fármaco; debe diferenciarse de la coriorretinopatía serosa central y, sobre todo, de la oclusión venosa retiniana.[9-10]
• Belantamab mafodotina produce una queratopatía microquística epitelial (MEC) por su carga MMAF; su monitorización se basa en la escala KVA, que combina hallazgos corneales y agudeza visual para guiar los ajustes de dosis, y la ausencia de síntomas no excluye toxicidad.[11-13]
• Otros conjugados anticuerpo-fármaco, como mirvetuximab soravtansina y tisotumab vedotina, comparten toxicidad de la superficie ocular con distinta topografía.[14]
• Las manifestaciones oculares de la terapia CAR-T se enmarcan en el CRS y el ICANS —visión borrosa, diplopía, parálisis oculomotoras, papiledema— y la inmunosupresión predispone a infecciones oportunistas como la retinitis por citomegalovirus; el manejo incluye tocilizumab y corticoides.[15-17]

CONCLUSIONES

La irrupción de la inmunoterapia y de las terapias dirigidas ha ampliado el mapa de las toxicidades oculares yatrógenas y ha situado al oftalmólogo en un papel central dentro del equipo oncológico. Los inhibidores de puntos de control, los inhibidores de MEK, los conjugados anticuerpo-fármaco y la terapia CAR-T ilustran cuatro mecanismos distintos —inflamación inmunorrelacionada, toxicidad sobre el epitelio pigmentario, daño directo del epitelio corneal y neurotoxicidad mediada por citocinas— que se traducen en cuadros clínicos reconocibles y, en su mayoría, manejables. El hilo conductor del abordaje es doble: por un lado, la vigilancia estructurada, con exploraciones basales y periódicas y con escalas específicas como la KVA; por otro, la decisión compartida con el oncólogo, que pondera el riesgo visual frente al beneficio oncológico y evita tanto el infratratamiento de una toxicidad grave como la suspensión innecesaria de un fármaco eficaz. A medida que estas terapias se generalizan y diversifican, el conocimiento actualizado de sus efectos oculares se convierte en una competencia ineludible del oftalmólogo contemporáneo.

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