Capítulo 31. Nuevas dianas terapéuticas en el glaucoma

CAPÍTULO 31 Sección IV Farmacología del glaucoma

SINOPSIS

Durante décadas, la farmacología del glaucoma actuó sobre la producción del humor acuoso o sobre la salida uveoescleral, pero dejó desatendida la vía convencional —la malla trabecular, el canal de Schlemm y la presión venosa epiescleral—, que es precisamente el asiento de la resistencia patológica en el glaucoma de ángulo abierto. Este capítulo expone las nuevas dianas terapéuticas que han venido a rescatar esa vía: los inhibidores de la Rho-quinasa, que relajan el citoesqueleto de las células trabeculares; los donadores de óxido nítrico, que relajan la malla trabecular por otra vía; y los agonistas de adenosina y otras moléculas en desarrollo, incluidos los agonistas selectivos del receptor EP2 y las terapias génica y celular. Se subraya el mecanismo novedoso del netarsudil, primer fármaco dirigido a la propia malla trabecular, con su efecto adverso característico —la hiperemia y la córnea verticillata—, y el doble mecanismo del latanoprosteno bunod. El mensaje central es que las nuevas dianas amplían el arsenal antiglaucomatoso hacia el tejido responsable de la enfermedad, y ofrecen mecanismos complementarios a los de las clases clásicas.

OBJETIVOS DE APRENDIZAJE

Al finalizar este capítulo, el lector será capaz de:

Explicar por qué la vía convencional de salida es la nueva diana terapéutica del glaucoma.
Describir el mecanismo y los efectos adversos de los inhibidores de la Rho-quinasa.
Situar el papel de los donadores de óxido nítrico.
Reconocer los agonistas de adenosina, los agonistas EP2 y las terapias en desarrollo.

INTRODUCCIÓN

El glaucoma primario de ángulo abierto se caracteriza por un aumento de la resistencia a la salida del humor acuoso localizado en la malla trabecular y en la pared interna del canal de Schlemm. Paradójicamente, la farmacología clásica no disponía de agentes dirigidos específicamente a ese tejido: reducía la producción de acuoso, potenciaba la salida uveoescleral o abría la malla de forma indirecta con los mióticos, pero no actuaba sobre las propias células trabeculares. Las nuevas dianas terapéuticas han venido a corregir esa carencia.

Este capítulo desarrolla las tres familias emergentes —los inhibidores de la Rho-quinasa, los donadores de óxido nítrico y los agonistas de adenosina— y las moléculas en desarrollo, con el hilo conductor común de su acción sobre la vía convencional de salida. Las vías de drenaje y la presión venosa epiescleral se han expuesto en el capítulo 25, y el latanoprosteno bunod se ha tratado también, desde la perspectiva del análogo de prostaglandinas, en el capítulo 26, a los que se remite.

DESARROLLO

31.1. Inhibidores de la Rho-quinasa: netarsudil y ripasudil

La vía de señalización de la Rho-quinasa regula el citoesqueleto de actomiosina de las células. Las enzimas ROCK, al fosforilar la cadena ligera de la miosina, aumentan la rigidez y la contracción de las células de la malla trabecular, con lo que incrementan la resistencia a la salida. Su inhibición produce el efecto contrario: relaja el citoesqueleto de las células trabeculares y del canal de Schlemm, ensancha los espacios de la región yuxtacanalicular y aumenta la salida convencional del humor acuoso.[1] Constituye, así, el primer fármaco dirigido específicamente al tejido responsable de la resistencia patológica. A este mecanismo se añaden una reducción de la presión venosa epiescleral y, posiblemente, un descenso de la producción de acuoso, atribuibles en el caso del netarsudil a su inhibición del transportador de noradrenalina.

Una propiedad singular de esta clase es que su eficacia relativa es mayor en los pacientes con presiones intraoculares más bajas, un perfil complementario al de otros hipotensores y de particular interés en el glaucoma de tensión normal, donde el margen de descenso es estrecho. Ello se explica por su acción sobre la presión venosa epiescleral, que fija el límite inferior de la presión intraocular y que las demás clases no modifican.

El netarsudil al 0,02 %, aprobado en 2017, es un inhibidor mixto de las dos formas de ROCK y del transportador de noradrenalina; se administra una vez al día, preferentemente por la noche, y reduce la presión intraocular en torno a un 18-22 %.[2-3] El ripasudil al 0,4 % fue el primer inhibidor comercializado, en Japón, con dos administraciones diarias. El efecto adverso característico de la clase es la hiperemia conjuntival, muy frecuente, junto con las hemorragias subconjuntivales en astilla y la córnea verticillata —unos depósitos corneales verticilados reversibles, semejantes a los de la amiodarona, sin repercusión visual—. Existe una combinación fija de netarsudil con latanoprost, que reúne la acción trabecular con la uveoescleral y es una de las más potentes disponibles.[4]

31.2. Donadores de óxido nítrico

El óxido nítrico relaja las células de la malla trabecular y del canal de Schlemm a través de la vía de la guanilato-ciclasa soluble, con lo que aumenta la salida trabecular; constituye, por tanto, otra diana de la vía convencional, complementaria de la Rho-quinasa.[5] Su aplicación clínica es el latanoprosteno bunod al 0,024 %, un profármaco que se escinde en ácido de latanoprost —agonista FP que potencia la salida uveoescleral— y en butanodiol mononitrato, que libera óxido nítrico y actúa sobre la vía trabecular. Este doble mecanismo le confiere una eficacia algo superior a la del latanoprost, con una reducción media de la presión intraocular cercana al 32 %, demostrada en los ensayos frente al timolol.[6-7] Su farmacología completa, como análogo de prostaglandinas, se ha expuesto en el capítulo 26; aquí interesa destacar el componente del óxido nítrico como diana de la salida convencional.

31.3. Agonistas de adenosina y otras moléculas en desarrollo

El trabodenoson, un agonista selectivo del receptor A1 de la adenosina, aumenta la salida convencional al remodelar la matriz extracelular de la malla trabecular mediante la activación de metaloproteinasas, en lo que se ha denominado un «rejuvenecimiento trabecular».[8-9] Aunque sus estudios de fase 2 fueron favorables, su ensayo pivotal de fase 3 no alcanzó los objetivos de eficacia, un dato que impide considerarlo un fármaco disponible.

Entre las demás moléculas en desarrollo destacan los análogos de prostaglandinas de nueva generación, que no actúan sobre el receptor FP clásico. El omidenepag isopropilo, un agonista selectivo del receptor EP2, aumenta la salida tanto trabecular como uveoescleral y ha demostrado una eficacia no inferior a la del latanoprost; su empleo conlleva una advertencia de edema macular, en especial en los ojos afáquicos o pseudofáquicos y con factores de riesgo, y está contraindicado su uso concomitante con los análogos de prostaglandinas.[10] El sepetaprost, un agonista dual de los receptores FP y EP3, se encuentra en desarrollo.[11] Finalmente, la investigación explora estrategias más ambiciosas, como la terapia génica para modular la salida y la producción de acuoso, y la regeneración celular de la malla trabecular mediante células madre, encaminadas a restaurar la facilidad de salida, aunque sin traslación clínica todavía.[12-13] Estas líneas comparten un cambio de perspectiva: frente a la farmacología clásica, que modula de forma reversible y transitoria la fisiología del ojo, aspiran a corregir de manera duradera —o incluso permanente— la disfunción del tejido enfermo, lo que las acercaría a una terapia modificadora de la enfermedad más que a un tratamiento sintomático de la presión. La tendencia general apunta, además, hacia moléculas y combinaciones que actúan sobre múltiples dianas de forma simultánea, en la línea de las combinaciones fijas que asocian un inhibidor de la Rho-quinasa con un análogo de prostaglandinas.

APLICACIÓN CLÍNICA

En la práctica, los inhibidores de la Rho-quinasa han incorporado al arsenal antiglaucomatoso un mecanismo verdaderamente nuevo, dirigido a la malla trabecular, que resulta útil como adyuvante y, en combinación fija con el latanoprost, como una de las opciones más potentes. Su principal limitación de tolerancia es la hiperemia, que conviene advertir al paciente, y la córnea verticillata, benigna pero llamativa. El latanoprosteno bunod ofrece, dentro de los análogos de prostaglandinas, una eficacia algo superior gracias a su componente de óxido nítrico. Las moléculas más recientes, como el omidenepag, amplían las opciones en los pacientes que no responden o no toleran los análogos clásicos, con la precaución del edema macular. El conjunto de estas dianas ilustra un principio útil para la terapia combinada: asociar fármacos que actúen sobre la vía convencional con otros que reduzcan la producción o potencien la salida uveoescleral permite sumar mecanismos complementarios.

CONTROVERSIAS Y PERSPECTIVAS

La primera cuestión es la del lugar de los inhibidores de la Rho-quinasa en los algoritmos terapéuticos: su mecanismo novedoso y su acción sobre el tejido enfermo son atractivos, pero la hiperemia limita su tolerancia, y su posición óptima —como adyuvante o como componente de combinación fija— sigue definiéndose. Una segunda perspectiva es la de los agonistas EP2 y otros análogos no clásicos, cuya eficacia comparable a la de los análogos FP se acompaña de un perfil de seguridad propio, como el riesgo de edema macular, que condiciona su uso. Una tercera línea, más lejana pero prometedora, es la de las terapias génica y celular dirigidas a la malla trabecular, que aspiran no ya a modular, sino a restaurar la función del tejido responsable de la enfermedad. El fracaso del trabodenoson en fase 3 recuerda, sin embargo, que el camino desde el mecanismo prometedor hasta el fármaco eficaz es incierto.

PUNTOS CLAVE

La vía convencional de salida —malla trabecular, canal de Schlemm, presión venosa epiescleral— es el asiento de la resistencia patológica y la nueva diana terapéutica del glaucoma.
Los inhibidores de la Rho-quinasa relajan el citoesqueleto de las células trabeculares y aumentan la salida convencional; el netarsudil es el primer fármaco dirigido a la propia malla trabecular.
El efecto adverso característico de la Rho-quinasa es la hiperemia conjuntival, junto con las hemorragias en astilla y la córnea verticillata reversible.
El óxido nítrico relaja la malla trabecular; el latanoprosteno bunod combina la vía trabecular (óxido nítrico) con la uveoescleral (latanoprost).
El omidenepag, agonista selectivo del receptor EP2, aumenta la salida trabecular y uveoescleral, con una advertencia de edema macular y contraindicación de uso conjunto con análogos de prostaglandinas.
El trabodenoson, agonista de adenosina, fracasó en fase 3; la terapia génica y celular de la malla trabecular permanece en investigación.

CONCLUSIONES

Las nuevas dianas terapéuticas del glaucoma han venido a llenar un vacío histórico de la farmacología: la falta de agentes dirigidos a la vía convencional de salida, precisamente el tejido responsable de la resistencia patológica. Los inhibidores de la Rho-quinasa, con su acción sobre las células de la malla trabecular, y los donadores de óxido nítrico, que actúan sobre la misma vía por un mecanismo distinto, representan un avance conceptual además de terapéutico, y su combinación con las clases clásicas permite sumar mecanismos complementarios.

Las moléculas en desarrollo —los agonistas EP2, los agonistas duales, los agonistas de adenosina— y, sobre todo, las terapias génica y celular, anticipan una farmacología del glaucoma cada vez más dirigida al asiento de la enfermedad, aunque con la cautela que imponen los ensayos fallidos. El capítulo siguiente aborda los agentes hiperosmóticos, empleados en el tratamiento agudo de la presión muy elevada, y el capítulo de cierre de la sección integra todas las clases en la estrategia terapéutica del glaucoma.

Bibliografía

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