Capítulo 21. Antiinflamatorios no esteroideos

CAPÍTULO 21 Sección III Antiinflamatorios e inmunomoduladores

SINOPSIS

Los antiinflamatorios no esteroideos (AINE) constituyen, junto con los corticoides, el segundo pilar del tratamiento antiinflamatorio en oftalmología, pero actúan sobre un punto distinto de la cascada inflamatoria: inhiben la ciclooxigenasa y, con ella, la síntesis de prostaglandinas, sin afectar a la vía de los leucotrienos que los corticoides sí bloquean. Este capítulo expone su mecanismo, las moléculas tópicas disponibles —ketorolaco, diclofenaco, nepafenaco, bromfenaco, flurbiprofeno— y sus indicaciones principales: el control del dolor y la inflamación tras la cirugía, el mantenimiento de la midriasis intraoperatoria y, sobre todo, la prevención y el tratamiento del edema macular cistoide pseudofáquico, un terreno de controversia donde la evidencia matiza el entusiasmo por la profilaxis rutinaria. Se dedica especial atención a la toxicidad corneal —la queratólisis o corneal melting—, complicación rara pero grave cuyo recuerdo histórico obliga a un uso prudente, y al papel de los AINE sistémicos como primera línea de la escleritis no necrotizante. El mensaje central es que los AINE ofrecen una alternativa o un complemento a los corticoides, con un perfil de riesgo distinto que evita la hipertensión ocular y la catarata, pero que impone su propia vigilancia sobre la superficie corneal.

OBJETIVOS DE APRENDIZAJE

Al finalizar este capítulo, el lector será capaz de:

Explicar el mecanismo de los AINE sobre la ciclooxigenasa y diferenciarlo del de los corticoides en la cascada del ácido araquidónico.
Comparar las moléculas tópicas disponibles, incluidos los profármacos y las formulaciones de menor frecuencia de administración.
Fundamentar el empleo de los AINE en el dolor postoperatorio, la miosis intraoperatoria y el edema macular cistoide, con sus controversias.
Reconocer la queratólisis estéril y sus factores de riesgo, y adoptar medidas de prevención.
Situar el papel de los AINE sistémicos en la escleritis no necrotizante.

INTRODUCCIÓN

La inflamación ocular, sea postquirúrgica, traumática o inmunomediada, comparte una vía bioquímica común: la liberación de ácido araquidónico desde los fosfolípidos de la membrana celular y su transformación en mediadores lipídicos —prostaglandinas, tromboxanos y leucotrienos— responsables de la vasodilatación, el aumento de la permeabilidad vascular, el dolor y la miosis. Los corticoides y los AINE actúan sobre esta vía en puntos diferentes, y esa diferencia define sus indicaciones, sus ventajas y sus riesgos respectivos.

Los AINE tópicos han encontrado en oftalmología un espacio propio, sobre todo en el contexto perioperatorio de la cirugía de la catarata, donde controlan el dolor, mantienen la dilatación pupilar y previenen el edema macular sin los efectos adversos característicos de los corticoides. Este capítulo desarrolla su farmacología y su aplicación clínica, con una atención especial a la evidencia —a menudo matizada— que sustenta sus indicaciones y a la toxicidad corneal que condiciona su uso. Los corticoides se han expuesto en el capítulo 20, la penetración ocular en el capítulo 4 y la toxicidad de superficie en el capítulo 8, a los que se remite.

DESARROLLO

21.1. Mecanismo: la inhibición de la ciclooxigenasa

Los AINE inhiben la ciclooxigenasa —también llamada prostaglandina-endoperóxido sintasa—, la enzima que convierte el ácido araquidónico en los endoperóxidos intermedios a partir de los cuales se sintetizan las prostaglandinas, el tromboxano y la prostaciclina.[1] En el ojo, las prostaglandinas E₂ y F₂ₐ median la ruptura de la barrera hematoacuosa, la vasodilatación, la miosis durante la manipulación quirúrgica, el dolor y el aumento de la permeabilidad vascular macular, de modo que su inhibición tiene consecuencias terapéuticas directas.

La diferencia esencial con los corticoides reside en el punto de acción. Los corticoides actúan «aguas arriba», al inducir la anexina-1 (lipocortina), que inhibe la fosfolipasa A₂ y suprime la liberación del propio ácido araquidónico; con ello bloquean toda la cascada, tanto las prostaglandinas por la vía de la ciclooxigenasa como los leucotrienos por la vía de la lipooxigenasa. Los AINE, en cambio, inhiben solo la ciclooxigenasa, por lo que no bloquean la síntesis de leucotrienos e incluso pueden desviar el sustrato hacia esa rama.[1] Esta distinción explica por qué, en algunos procesos, ambos grupos se comportan de forma complementaria más que equivalente.

Existen dos isoformas de la enzima. La ciclooxigenasa 1 (COX-1) es constitutiva y de expresión basal en la mayoría de los tejidos —la mucosa gástrica, las plaquetas, el riñón, el endotelio—, con funciones homeostáticas. La ciclooxigenasa 2 (COX-2) es inducible por las citocinas y los estímulos proinflamatorios, y es la principal responsable de las prostaglandinas de la inflamación y del dolor; la manipulación quirúrgica y la inflamación ocular inducen su expresión. La mayoría de los AINE oftálmicos son inhibidores no selectivos de ambas isoformas. Por su naturaleza de ácidos débiles, se formulan como sales —de trometamol o de sodio— para mejorar su solubilidad y su penetración corneal, según se detalla en el capítulo 4.

Esta distinción entre las dos isoformas tiene consecuencias que van más allá de lo académico. Buena parte de los efectos adversos sistémicos de los AINE —la lesión de la mucosa gástrica, la inhibición de la agregación plaquetaria, la retención renal— deriva del bloqueo de la COX-1 constitutiva, mientras que el efecto antiinflamatorio se atribuye sobre todo a la inhibición de la COX-2 inducible. En el ojo, sin embargo, la administración tópica limita la exposición sistémica, de modo que la relevancia clínica de la selectividad es distinta de la que tiene en la terapéutica oral; el interés se centra más en la potencia y la penetración de cada molécula que en su perfil de selectividad. Conviene recordar, además, que las prostaglandinas cumplen funciones fisiológicas en el ojo —participan en la regulación de la presión intraocular y del flujo sanguíneo—, lo que explica que su inhibición pueda tener efectos no siempre deseables y contrasta con el uso terapéutico de los análogos de prostaglandinas en el glaucoma, que se aborda en la sección correspondiente.

21.2. Moléculas disponibles y perfil comparativo

El ketorolaco trometamol es un inhibidor no selectivo de referencia, disponible al 0,4 %, al 0,5 % y en una formulación al 0,45 % sin conservante de administración dos veces al día. Se emplea en el dolor y la inflamación postoperatorios y en el prurito de la conjuntivitis alérgica. El diclofenaco sódico al 0,1 % es otro AINE no selectivo clásico, indicado en el postoperatorio de la catarata y en el dolor tras la cirugía refractiva; su formulación genérica protagonizó el episodio histórico de queratólisis que se describe más adelante.

El nepafenaco merece una mención específica por su condición de profármaco. Es una amida de escasa actividad intrínseca que, gracias a su lipofilia, atraviesa bien el epitelio corneal y es bioactivada por las hidrolasas del iris, el cuerpo ciliar y la retina a amfenaco, un inhibidor potente de ambas ciclooxigenasas.[2-3] Esta bioactivación en los tejidos diana, con buena penetración hacia el segmento posterior, ha suscitado un interés particular en el edema macular. Se dispone al 0,1 % de administración tres veces al día y al 0,3 % de administración única diaria.

El bromfenaco es un análogo bromado del amfenaco; el átomo de bromo incrementa su penetración y su potencia, con una actividad especialmente marcada sobre la COX-2, lo que permite una dosificación menos frecuente, al 0,07 % una vez al día o al 0,09 %. El flurbiprofeno al 0,03 %, derivado del ácido propiónico, fue uno de los AINE aprobados específicamente para el mantenimiento de la midriasis intraoperatoria. La indometacina, por vía tópica en formulación magistral y por vía oral, conserva un papel de referencia histórica en la escleritis y en la profilaxis del edema macular. Las revisiones comparativas no han demostrado una superioridad clínica clara y consistente de una molécula sobre otra en las indicaciones habituales, de modo que la elección depende con frecuencia de la posología, la tolerancia y la disponibilidad.[4]

21.3. Indicaciones clínicas: dolor, miosis intraoperatoria y edema macular cistoide

Dolor e inflamación postoperatorios. Los AINE tópicos reducen el dolor, la fotofobia y la inflamación tras la cirugía de la catarata y la queratectomía fotorrefractiva, y suelen emplearse en el período perioperatorio y durante las semanas siguientes en los casos no complicados. Su ventaja frente a los corticoides es que no elevan la presión intraocular ni favorecen la catarata, lo que los hace especialmente útiles en los pacientes respondedores a los corticoides.[5]

Inhibición de la miosis intraoperatoria. Durante la facoemulsificación, la manipulación quirúrgica libera prostaglandinas que tienden a contraer la pupila, lo que dificulta la cirugía. Los AINE, al inhibir su síntesis, contribuyen a mantener la midriasis, con un efecto modesto pero significativo sobre el diámetro pupilar; el flurbiprofeno y el suprofeno recibieron una indicación específica para este fin.[6] Esta aplicación se desarrolla en los capítulos dedicados a la cirugía de la catarata.

Edema macular cistoide pseudofáquico. El edema macular cistoide que sigue a la cirugía de la catarata —el síndrome de Irvine-Gass— es la indicación más discutida de los AINE. Su fisiopatología encaja con el mecanismo de estos fármacos: la inflamación quirúrgica libera prostaglandinas que rompen la barrera hematorretiniana y aumentan la permeabilidad vascular perifoveal, con la consiguiente acumulación de líquido en las capas de la retina; la inhibición de la síntesis de prostaglandinas por los AINE ofrece, por tanto, un fundamento racional para prevenirlo y tratarlo. La cuestión no es, pues, si los AINE actúan sobre el mecanismo del edema, sino si esa acción se traduce en un beneficio funcional relevante para el paciente. En la profilaxis, los AINE tópicos reducen la incidencia del edema detectado por angiografía o por tomografía de coherencia óptica, pero su beneficio sobre la agudeza visual final es objeto de controversia. Una revisión de la Academia Americana de Oftalmología concluyó que falta evidencia de primer nivel de que prevengan la pérdida visual a partir de los tres meses, y que su efecto se limita a acelerar la recuperación visual precoz.[5] Una revisión Cochrane halló únicamente evidencia de baja certeza y advirtió de una probable sobreestimación del efecto,[7] mientras que varios metaanálisis sugieren que los AINE, solos o combinados con un corticoide, reducen el edema frente al corticoide en monoterapia.[8] Los ensayos europeos PREMED aportaron datos de calidad: en los pacientes no diabéticos, la combinación de bromfenaco y dexametasona resultó superior a cualquiera de ambos en monoterapia para prevenir el edema,[9] y en los diabéticos, la adición de triamcinolona subconjuntival redujo el grosor macular.[10] En el tratamiento del edema ya establecido, el ketorolaco tópico se ha mostrado útil incluso en formas crónicas,[11] y la combinación de ketorolaco y prednisolona superó a la monoterapia en el edema agudo.[12] El desarrollo del edema macular se aborda en el capítulo correspondiente de la sección quirúrgica.

21.4. Toxicidad corneal: la queratólisis estéril

Los efectos adversos habituales de los AINE tópicos son leves: escozor o quemazón en la instilación, queratitis punteada superficial y un cierto retraso de la epitelización. Sin embargo, existe una complicación rara pero grave que condiciona su uso: la queratólisis estéril o corneal melting. Se trata de un espectro que va de la queratitis a la ulceración, el adelgazamiento estromal y, en los casos extremos, la perforación, sin infección demostrable. Su mecanismo propuesto implica una disregulación de las metaloproteinasas de la matriz y de las colagenasas, junto con la toxicidad sobre el epitelio y los queratocitos.

El recuerdo de esta complicación procede de un brote notificado entre 1999 y 2000, asociado sobre todo a una formulación genérica reformulada de diclofenaco, que fue retirada del mercado. Las series publicadas documentaron casos de toxicidad corneal grave, ulceración y perforación con AINE tópicos.[13-15] Es importante contextualizar aquel episodio como un problema ligado a una formulación concreta, y no como una propiedad intrínseca e inevitable de los principios activos, para no generar una alarma injustificada. Los factores de riesgo son decisivos: la diabetes, la artritis reumatoide y otras conectivopatías, el ojo seco y el síndrome de Sjögren, la queratopatía neurotrófica, la cirugía reciente, el uso concomitante de corticoides y, muy especialmente, la sobredosificación o el uso prolongado. La conducta prudente, según se expone en el capítulo 8, consiste en vigilar la córnea, limitar la duración del tratamiento y evitar los AINE tópicos en la superficie ocular comprometida.

21.5. AINE sistémicos en la patología ocular

Por vía sistémica, los AINE tienen su indicación oftalmológica más definida en la escleritis no necrotizante, tanto difusa como nodular, donde constituyen el tratamiento de primera línea en ausencia de contraindicación. Si un primer AINE fracasa, se recomienda probar un segundo antes de escalar a los corticoides o a los inmunomoduladores; la escleritis necrotizante o posterior, en cambio, requiere corticoides sistémicos con o sin inmunosupresión desde el inicio.[16] La indometacina es el agente clásico, y el flurbiprofeno oral cuenta con la mayor serie publicada de un inhibidor no selectivo en la escleritis anterior no necrotizante, con una eficacia y una seguridad razonables.[17] El empleo de los AINE sistémicos obliga a considerar sus riesgos característicos —la inhibición plaquetaria, la toxicidad gastrointestinal, renal y cardiovascular— y a asociar gastroprotección en los pacientes de riesgo.

APLICACIÓN CLÍNICA

En la práctica, los AINE tópicos ocupan un lugar bien definido en el perioperatorio de la catarata: mantienen la midriasis durante la cirugía, controlan el dolor y la inflamación posteriores y se emplean —solos o, mejor, combinados con un corticoide— en la prevención del edema macular cistoide, sobre todo en los pacientes de mayor riesgo, como los diabéticos o los que presentan factores predisponentes. Su gran ventaja es evitar la hipertensión ocular y la catarata propias de los corticoides, lo que los hace preferibles en los respondedores a estos. Frente a esta utilidad, el clínico debe mantener presente el riesgo de queratólisis: limitar la duración, vigilar la córnea y proscribir su uso en la superficie ocular comprometida. Por vía sistémica, ante una escleritis difusa o nodular no necrotizante, un AINE oral como la indometacina o el flurbiprofeno es el primer paso razonable antes de recurrir a la corticoterapia.

CONTROVERSIAS Y PERSPECTIVAS

La controversia principal es la del edema macular cistoide profiláctico: aunque los AINE reducen el edema subclínico, la ausencia de evidencia de primer nivel sobre la prevención de la pérdida visual a largo plazo mantiene abierto el debate sobre su uso rutinario en todos los pacientes frente a su reserva para los de alto riesgo, y sobre el valor real de añadirlos al corticoide o de sustituirlo por ellos. Los ensayos PREMED han inclinado la balanza hacia la terapia combinada, pero la cuestión del beneficio funcional persiste. Una segunda discusión atañe al equilibrio de riesgos entre AINE y corticoides: la elección entre la hipertensión ocular y la catarata, por un lado, y la queratólisis corneal, por otro, obliga a individualizar según el perfil del paciente. Una tercera perspectiva es la del desarrollo de formulaciones de menor frecuencia y mejor penetración —los profármacos y los derivados bromados—, que buscan optimizar la comodidad y la llegada al segmento posterior sin aumentar la toxicidad de superficie.

PUNTOS CLAVE

Los AINE inhiben la ciclooxigenasa y bloquean la síntesis de prostaglandinas, pero no la de leucotrienos, que sí suprimen los corticoides al actuar sobre la fosfolipasa A₂.
La COX-1 es constitutiva y la COX-2 inducible por la inflamación; la mayoría de los AINE oftálmicos son inhibidores no selectivos.
El nepafenaco es un profármaco que penetra bien la córnea y se bioactiva a amfenaco en los tejidos diana, con alcance al segmento posterior; el bromfenaco, análogo bromado, permite una dosificación menos frecuente.
Los AINE tópicos controlan el dolor postoperatorio, mantienen la midriasis intraoperatoria y no elevan la presión intraocular ni favorecen la catarata.
En el edema macular cistoide pseudofáquico, los AINE reducen el edema subclínico, pero falta evidencia de primer nivel sobre la prevención de la pérdida visual; la combinación con corticoide es lo mejor documentado.
La queratólisis estéril o corneal melting es una complicación rara pero grave, con factores de riesgo como la diabetes, la artritis reumatoide, el ojo seco y el uso prolongado o combinado con corticoides.
Los AINE sistémicos —indometacina, flurbiprofeno— son la primera línea de la escleritis no necrotizante difusa y nodular.

CONCLUSIONES

Los antiinflamatorios no esteroideos ofrecen a la oftalmología una herramienta antiinflamatoria complementaria a los corticoides, con un perfil de riesgo distinto que evita la hipertensión ocular y la catarata, a costa de una vigilancia específica sobre la superficie corneal. Su lugar mejor establecido es el perioperatorio de la catarata, donde mantienen la midriasis, controlan el dolor y participan en la prevención del edema macular, preferentemente en asociación con un corticoide. La evidencia, sin embargo, invita a la mesura: el beneficio funcional de la profilaxis rutinaria del edema macular no está demostrado, y la toxicidad corneal, aunque infrecuente, exige prudencia.

El desarrollo de profármacos y de derivados de mayor potencia y menor frecuencia de administración ha mejorado la comodidad y la penetración de estos fármacos, y su combinación racional con los corticoides define hoy buena parte de la práctica antiinflamatoria perioperatoria. El capítulo siguiente aborda los fármacos de la alergia ocular, que actúan sobre otro brazo de la respuesta inflamatoria, el mediado por el mastocito y la histamina.

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