Capítulo 29. Inhibidores de la anhidrasa carbónica

CAPÍTULO 29 Sección IV Farmacología del glaucoma

SINOPSIS

Los inhibidores de la anhidrasa carbónica reducen la presión intraocular al disminuir la producción de humor acuoso, mediante el bloqueo de la enzima que suministra el bicarbonato necesario para la secreción en el epitelio ciliar. Este capítulo expone las dos formas de la clase: los tópicos —dorzolamida y brinzolamida—, útiles como adyuvantes con un buen perfil sistémico, y los sistémicos —acetazolamida y metazolamida—, más potentes pero de tolerancia limitada por sus numerosos efectos adversos. Se detallan los efectos metabólicos —la acidosis, las parestesias, la litiasis renal— y los hematológicos, raros pero potencialmente mortales, y se aclara la cuestión de la alergia a las sulfamidas, cuya reactividad cruzada es menor de lo que tradicionalmente se creía. Se subrayan las contraindicaciones de los inhibidores sistémicos, entre ellas la insuficiencia hepática y renal y la anemia de células falciformes. El mensaje central es que los inhibidores tópicos son un adyuvante seguro y valioso, en especial en combinación fija, mientras que los sistémicos, más eficaces, se reservan para situaciones de presión muy elevada o de urgencia, con una vigilancia estrecha de su toxicidad.

OBJETIVOS DE APRENDIZAJE

Al finalizar este capítulo, el lector será capaz de:

Explicar el mecanismo de los inhibidores de la anhidrasa carbónica sobre la producción de humor acuoso.
Diferenciar los inhibidores tópicos de los sistémicos en potencia, indicaciones y tolerancia.
Reconocer los efectos adversos metabólicos y hematológicos de los inhibidores sistémicos.
Aplicar las precauciones ante la alergia a las sulfamidas y las contraindicaciones.

INTRODUCCIÓN

La acetazolamida, introducida como hipotensor ocular a mediados de los años cincuenta, fue el primer inhibidor de la anhidrasa carbónica empleado en el glaucoma, y durante décadas la única forma disponible fue la sistémica, eficaz pero mal tolerada. La búsqueda de un inhibidor tópico, dificultada por la necesidad de inhibir casi por completo la enzima para reducir la presión, culminó con el desarrollo de la dorzolamida y, después, de la brinzolamida, que ofrecieron una alternativa local de mejor perfil sistémico.

Este capítulo desarrolla la farmacología de ambas formas, sus indicaciones, sus efectos adversos y sus contraindicaciones. La producción del humor acuoso se ha expuesto en el capítulo 25, el uso de la acetazolamida en el glaucoma agudo se detalla en el capítulo 32, las combinaciones fijas en el capítulo 33 y la toxicidad de superficie en el capítulo 34, a los que se remite.

DESARROLLO

La anhidrasa carbónica es una metaloenzima que contiene zinc y cataliza de forma reversible la hidratación del dióxido de carbono a bicarbonato y protones. Se conocen múltiples isoenzimas distribuidas por el organismo, lo que explica que su inhibición sistémica tenga efectos en tejidos tan diversos como el riñón, el sistema nervioso central o el hueso. En el epitelio ciliar, la isoenzima de tipo II suministra el bicarbonato necesario para el transporte activo de sodio que impulsa la secreción del humor acuoso.[1] Su inhibición reduce, por tanto, la producción de acuoso. Un principio farmacológico importante es que se necesita inhibir más del 90-99 % de la actividad enzimática para lograr el efecto hipotensor, lo que explica por qué los inhibidores tópicos, de inhibición local incompleta, son menos potentes que los sistémicos.[2]

29.1. Inhibidores tópicos: dorzolamida y brinzolamida

La dorzolamida al 2 % fue el primer inhibidor tópico de la anhidrasa carbónica. Se formula en solución a un pH bajo, por la escasa solubilidad de la molécula, lo que produce un escozor intenso a la instilación y un sabor amargo al pasar a la orofaringe; se acumula en los eritrocitos, con una semivida de eliminación prolongada, y reduce la presión intraocular en monoterapia alrededor de un 23 %, algo menos que el timolol.[3] La brinzolamida al 1 % se formula en suspensión a un pH más neutro, lo que mejora la tolerancia ocular —con mucho menos escozor que la dorzolamida— a costa de una mayor visión borrosa transitoria y de unos depósitos blanquecinos en la película lagrimal por su naturaleza de suspensión, con una eficacia hipotensora similar.[4-5]

Ambos se aprobaron para tres administraciones diarias, aunque en la práctica se prescriben con frecuencia dos veces al día. Su menor eficacia frente al timolol y los análogos de prostaglandinas hace que no sean fármacos de primera línea, pero son excelentes adyuvantes, y de hecho constituyen la clase que mejor se combina con un análogo de prostaglandinas. Una precaución relevante es el riesgo de descompensación corneal en las córneas con la función endotelial comprometida, por la dependencia de la anhidrasa carbónica en la bomba del endotelio.[6] Existen combinaciones fijas de gran utilidad: la de dorzolamida con timolol y la de brinzolamida con brimonidina, esta última libre de betabloqueante y por ello útil cuando este está contraindicado.[7-8] Estas combinaciones ilustran una de las principales aplicaciones de los inhibidores tópicos, que rinden su mayor beneficio no en monoterapia, sino sumados a un fármaco de mecanismo distinto, con el que reducen el número de instilaciones diarias y la carga de conservante. Merece señalarse, además, que los inhibidores tópicos conservan cierto efecto sobre la presión intraocular nocturna, a diferencia de los betabloqueantes, lo que refuerza su valor como adyuvantes de cobertura continua.

29.2. Inhibidores sistémicos: acetazolamida y metazolamida

La acetazolamida es el inhibidor sistémico más empleado, disponible en comprimidos, en cápsulas de liberación sostenida y por vía intravenosa. No se metaboliza y se excreta por el riñón, por lo que su dosis debe reducirse en la insuficiencia renal; reduce la presión intraocular en torno a un 25-30 %, más que los tópicos. Además de su uso en el glaucoma, la acetazolamida tiene otras indicaciones de interés multidisciplinar, como la hipertensión intracraneal idiopática, en la que un ensayo controlado demostró su beneficio sobre la función visual,[9] y la profilaxis del mal agudo de montaña.[10] La metazolamida tiene una semivida más larga y sufre metabolismo hepático, lo que se traduce en una menor tendencia a la acidosis y a la litiasis renal, a costa de una eficacia algo menor. La diclofenamida es un tercer inhibidor sistémico hoy de uso marginal en el glaucoma. Como regla de selección, la metazolamida es preferible en la insuficiencia renal y la acetazolamida en la hepatopatía, con los matices de sus contraindicaciones.

29.3. Efectos adversos metabólicos y hematológicos

Los efectos adversos de los inhibidores sistémicos son numerosos y en gran parte dependientes de la dosis. Los metabólicos están dominados por la acidosis metabólica hiperclorémica, de anión gap normal, derivada de la inhibición renal de la enzima; a ella se asocian las parestesias de los dedos y la nariz, muy frecuentes, la hipopotasemia, el mayor riesgo de litiasis renal por cálculos de calcio, un característico sabor metálico de las bebidas carbonatadas, y un cuadro de malestar, fatiga, anorexia y pérdida de peso que a menudo obliga a suspender el tratamiento. Los efectos hematológicos son raros pero potencialmente mortales, de carácter idiosincrásico: las discrasias sanguíneas, la anemia aplásica y la agranulocitosis. Es importante saber que el hemograma rutinario no predice estas reacciones, por lo que no se recomienda de forma sistemática, y que la mayoría aparecen en los primeros meses de tratamiento.[11] Se han descrito, además, reacciones cutáneas graves como el síndrome de Stevens-Johnson. Los inhibidores tópicos, por el contrario, están casi libres de efectos sistémicos, y sus reacciones se limitan al escozor, la visión borrosa y el sabor amargo.

29.4. Precauciones ante la alergia a sulfamidas y contraindicaciones

Los inhibidores de la anhidrasa carbónica son sulfamidas, por lo que tradicionalmente se contraindicaban ante una alergia a este grupo. La evidencia actual matiza esta postura: existen diferencias químicas importantes entre las sulfamidas antibióticas y las no antibióticas, y la reactividad cruzada real es baja, de modo que solo una pequeña proporción de los alérgicos a las primeras reacciona a las segundas, probablemente por una predisposición general a las reacciones alérgicas más que por una verdadera reactividad cruzada.[12] Conviene, en todo caso, interrogar de forma específica sobre las reacciones cutáneas graves y la dificultad respiratoria previas.

Las contraindicaciones de los inhibidores sistémicos incluyen la insuficiencia hepática grave —por el riesgo de encefalopatía, ya que la orina alcalina reduce la excreción de amonio—, la insuficiencia renal y la litiasis previa, la anemia de células falciformes —porque la acidosis favorece la falciformación— y la hipopotasemia. En la población pediátrica, donde los inhibidores tópicos se emplean con frecuencia, los sistémicos se reservan por el riesgo de acidosis, que afecta al crecimiento óseo, y de las demás toxicidades.

APLICACIÓN CLÍNICA

En la práctica, los inhibidores tópicos de la anhidrasa carbónica son un adyuvante de segunda o tercera línea, especialmente valiosos en combinación fija con un análogo de prostaglandinas, un betabloqueante o un agonista α₂, con los que reducen el número de instilaciones y mejoran el cumplimiento; la brinzolamida se prefiere por su mejor tolerancia ocular. Los inhibidores sistémicos, más potentes, se reservan para la presión muy elevada, el glaucoma agudo y el puente prequirúrgico, con la conciencia de su mala tolerancia a largo plazo. Ante un paciente con antecedente de alergia a las sulfamidas, la contraindicación no es absoluta, pero conviene indagar la gravedad de la reacción previa. Y antes de prescribir un inhibidor sistémico, es obligado descartar la hepatopatía, la nefropatía y la anemia de células falciformes, y advertir de las parestesias y el sabor metálico, que a menudo llevan al abandono.

CONTROVERSIAS Y PERSPECTIVAS

La primera cuestión clínica es la de la alergia a las sulfamidas, cuya interpretación ha evolucionado desde una contraindicación absoluta hacia un enfoque basado en la baja reactividad cruzada real, lo que amplía las opciones terapéuticas en pacientes antes excluidos. Una segunda perspectiva es la del papel de las combinaciones fijas, que han revitalizado el uso de los inhibidores tópicos al integrarlos en regímenes más cómodos y con menos conservante, incluida la combinación libre de betabloqueante. Una tercera línea de interés es la de las otras indicaciones de la acetazolamida, cuyo uso en la hipertensión intracraneal idiopática y en el mal de altura ilustra la amplitud de la inhibición de una enzima ubicua. El reto pendiente es mejorar la tolerancia de los inhibidores sistémicos, cuyos efectos adversos siguen limitando su empleo prolongado.

PUNTOS CLAVE

Los inhibidores de la anhidrasa carbónica reducen la producción de humor acuoso al bloquear la isoenzima II del epitelio ciliar; se requiere inhibir más del 90-99 % de la enzima.
Los tópicos —dorzolamida y brinzolamida— no son de primera línea, pero son excelentes adyuvantes, sobre todo en combinación fija; la brinzolamida se tolera mejor.
Los sistémicos —acetazolamida, metazolamida— son más potentes y se reservan para la presión muy elevada, el glaucoma agudo y el puente prequirúrgico.
Los efectos adversos sistémicos incluyen la acidosis metabólica, las parestesias, la litiasis renal, la pérdida de peso y, raras pero graves, las discrasias sanguíneas y la anemia aplásica.
Son sulfamidas, pero la reactividad cruzada real con la alergia a las sulfamidas antibióticas es baja.
Están contraindicados en la insuficiencia hepática y renal, la litiasis previa, la anemia de células falciformes y la hipopotasemia.

CONCLUSIONES

Los inhibidores de la anhidrasa carbónica reducen la producción de humor acuoso por un mecanismo bien definido, y su desarrollo desde la forma sistémica hasta la tópica amplió las posibilidades de un tratamiento mejor tolerado. Los inhibidores tópicos son hoy un adyuvante seguro y de gran utilidad, en especial integrados en las combinaciones fijas, mientras que los sistémicos, más eficaces, mantienen su papel en las situaciones de presión muy elevada y de urgencia, siempre bajo la vigilancia de una toxicidad que puede ser grave.

La revisión del concepto de reactividad cruzada con las sulfamidas y la incorporación de las combinaciones fijas han renovado el interés por esta clase, que sigue ocupando un lugar propio en el arsenal antiglaucomatoso. El capítulo siguiente aborda los parasimpaticomiméticos y mióticos, los hipotensores más antiguos, cuyo mecanismo sobre la salida trabecular contrasta con la reducción de la producción de los inhibidores de la anhidrasa carbónica.

Bibliografía

Maren TH. Carbonic anhydrase: chemistry, physiology, and inhibition. Physiol Rev. 1967;47(4):595-781. PMID: 4964060 · DOI: 10.1152/physrev.1967.47.4.595
Sugrue MF. Pharmacological and ocular hypotensive properties of topical carbonic anhydrase inhibitors. Prog Retin Eye Res. 2000;19(1):87-112. PMID: 10614682 · DOI: 10.1016/s1350-9462(99)00006-3
Strahlman E, Tipping R, Vogel R; International Dorzolamide Study Group. A double-masked, randomized 1-year study comparing dorzolamide (Trusopt), timolol, and betaxolol. Arch Ophthalmol. 1995;113(8):1009-16. PMID: 7639651 · DOI: 10.1001/archopht.1995.01100080061030
Silver LH; Brinzolamide Primary Therapy Study Group. Clinical efficacy and safety of brinzolamide (Azopt), a new topical carbonic anhydrase inhibitor for primary open-angle glaucoma and ocular hypertension. Am J Ophthalmol. 1998;126(3):400-8. PMID: 9744373 · DOI: 10.1016/s0002-9394(98)00095-6
Silver LH; Brinzolamide Comfort Study Group. Ocular comfort of brinzolamide 1.0% ophthalmic suspension compared with dorzolamide 2.0% ophthalmic solution: results from two multicenter comfort studies. Surv Ophthalmol. 2000;44(Suppl 2):S141-5. PMID: 10665516 · DOI: 10.1016/s0039-6257(99)00111-3
Konowal A, Morrison JC, Brown SV, Cooke DL, Maguire LJ, Verdier DV, et al. Irreversible corneal decompensation in patients treated with topical dorzolamide. Am J Ophthalmol. 1999;127(4):403-6. PMID: 10218692 · DOI: 10.1016/s0002-9394(98)00438-3
Katz J, Dunn SP, Cvetkovic RS, Sharpe S, Whitson JT, Goode SM. Three-month randomized trial of fixed-combination brinzolamide, 1%, and brimonidine, 0.2%. JAMA Ophthalmol. 2013;131(6):724-30. PMID: 23579344 · DOI: 10.1001/jamaophthalmol.2013.188
Yeh J, Kravitz D, Francis B. Rational use of the fixed combination of dorzolamide-timolol in the management of raised intraocular pressure and glaucoma. Clin Ophthalmol. 2008;2(2):389-99. PMID: 19668730 · DOI: 10.2147/opth.s1813
NORDIC Idiopathic Intracranial Hypertension Study Group Writing Committee; Wall M, McDermott MP, Kieburtz KD, Corbett JJ, Feldon SE, Friedman DI, et al. Effect of acetazolamide on visual function in patients with idiopathic intracranial hypertension and mild visual loss: the Idiopathic Intracranial Hypertension Treatment Trial. JAMA. 2014;311(16):1641-51. PMID: 24756514 · DOI: 10.1001/jama.2014.3312
Low EV, Avery AJ, Gupta V, Schedlbauer A, Grocott MP. Identifying the lowest effective dose of acetazolamide for the prophylaxis of acute mountain sickness: systematic review and meta-analysis. BMJ. 2012;345:e6779. PMID: 23081689 · DOI: 10.1136/bmj.e6779
Fraunfelder FT, Meyer SM, Bagby GC Jr, Dreis MW. Hematologic reactions to carbonic anhydrase inhibitors. Am J Ophthalmol. 1985;100(1):79-81. PMID: 4014383 · DOI: 10.1016/s0002-9394(14)74987-6
Shah TJ, Moshirfar M, Hoopes PC Sr. “Doctor, I have a sulfa allergy”: clarifying the myths of cross-reactivity. Ophthalmol Ther. 2018;7(2):211-5. PMID: 29959752 · DOI: 10.1007/s40123-018-0136-8