Capítulo 40. Farmacología vitreorretiniana quirúrgica

CAPÍTULO 40 Sección VI Farmacología del segmento posterior

SINOPSIS

La cirugía vitreorretiniana emplea un conjunto singular de agentes farmacológicos que no buscan un efecto sistémico, sino facilitar o complementar la intervención quirúrgica en el interior del ojo. Este capítulo expone la vitreólisis farmacológica con ocriplasmina, que separa la interfase vitreomacular sin cirugía; los gases intraoculares y los aceites de silicona, que actúan como taponadores para reaplicar la retina; los colorantes vitreorretinianos, que tiñen las membranas transparentes para su pelado; y los antiproliferativos empleados en la vitreorretinopatía proliferante, principal causa de fracaso de la cirugía del desprendimiento de retina. El mensaje central es que estos agentes, aunque de uso restringido al ámbito quirúrgico, tienen una farmacología propia y unas precauciones específicas —la expansión de los gases con la altitud y la anestesia, la toxicidad retiniana de algunos colorantes, los efectos adversos de la ocriplasmina— cuyo conocimiento es imprescindible para su empleo seguro.

OBJETIVOS DE APRENDIZAJE

Al finalizar este capítulo, el lector será capaz de:

Explicar el mecanismo de la vitreólisis farmacológica con ocriplasmina y sus limitaciones.
Diferenciar los gases intraoculares y los aceites de silicona y sus precauciones.
Seleccionar los colorantes vitreorretinianos según la estructura que se desea teñir.
Reconocer los antiproliferativos empleados en la vitreorretinopatía proliferante.
Explicar el fundamento y las reglas de seguridad del uso de los perfluorocarbonos líquidos en la cirugía vitreorretiniana.

INTRODUCCIÓN

La cirugía del segmento posterior ha incorporado una farmacología auxiliar que abarca desde las enzimas que separan el vítreo de la retina hasta los agentes que taponan las roturas retinianas, los colorantes que hacen visibles las membranas transparentes y los fármacos que intentan prevenir la cicatrización proliferativa. Estos agentes comparten el hecho de emplearse en el contexto de la cirugía, pero difieren por completo en su naturaleza y su mecanismo.

Este capítulo desarrolla la farmacología de estos agentes vitreorretinianos, con atención a sus precauciones y a las novedades recientes. La vía intravítrea se ha expuesto en el capítulo 5, la triamcinolona en el capítulo 20 y la farmacocinética del ojo vitrectomizado en el capítulo 4, a los que se remite.

DESARROLLO

40.1. Vitreólisis farmacológica: ocriplasmina

La vitreólisis farmacológica busca alterar la organización del vítreo para reducir su papel patológico, en particular la tracción vitreomacular que resulta de un desprendimiento posterior del vítreo incompleto con adhesiones focales. La ocriplasmina es una forma truncada y recombinante de la plasmina, una serina-proteasa que escinde la fibronectina y la laminina de la interfase vitreorretiniana, con lo que induce la separación de la hialoides posterior sin cirugía.[1] Está aprobada para la tracción vitreomacular sintomática, incluida la asociada a un agujero macular pequeño, en una inyección intravítrea única.[2]

Su empleo, sin embargo, es hoy limitado y seleccionado, por dos razones. La primera es una eficacia modesta: la resolución de la tracción se logra solo en una minoría de los casos, y aún menos en la práctica real que en los ensayos. La segunda es su perfil de efectos adversos: la discromatopsia transitoria, las alteraciones del electrorretinograma —generalmente reversibles—, los cambios en la zona elipsoide visibles en la tomografía, la subluxación del cristalino y, ocasionalmente, la aparición de un desgarro retiniano.[3] Estas limitaciones han restringido su uso a casos concretos, frente a la alternativa de la vitrectomía. La ocriplasmina ilustra bien un principio de la farmacología quirúrgica: la sustitución de un procedimiento por un fármaco solo resulta ventajosa si su eficacia y su seguridad compensan la comodidad de evitar la cirugía, un equilibrio que en este caso ha resultado más ajustado de lo que anticipaba el entusiasmo inicial. Su mejor candidato es la tracción vitreomacular focal, sin membrana epirretiniana asociada y en un ojo fáquico, situación en la que la separación enzimática tiene más probabilidades de éxito.

40.2. Gases intraoculares y aceites de silicona

Los taponadores aprovechan la tensión superficial de un gas o de un aceite para cerrar las roturas retinianas y mantener la reaplicación de la retina; su efecto depende del posicionamiento postoperatorio del paciente, de modo que la burbuja quede en contacto con la zona a taponar. El aire es un taponador no expansivo de corta duración. Los gases expansivos —el hexafluoruro de azufre y el perfluoropropano— se expanden por la difusión de los gases sanguíneos hacia la burbuja: el hexafluoruro de azufre aproximadamente duplica su volumen y persiste unas dos semanas, mientras que el perfluoropropano lo cuadruplica y persiste seis a ocho semanas; para evitar los picos de presión, se emplean en concentraciones no expansivas.

Los gases intraoculares imponen dos contraindicaciones críticas mientras persiste la burbuja: el viaje en avión o el ascenso a la altitud, pues la disminución de la presión atmosférica expande la burbuja y puede provocar una hipertensión ocular grave con oclusión de la arteria central de la retina, y el óxido nitroso en la anestesia general, que difunde a la burbuja y la expande. El aceite de silicona es el único agente aceptado para el taponamiento prolongado; algo más ligero que el agua, tapona la retina superior, y se emplea en la vitreorretinopatía proliferante, la retinopatía diabética traccional, el traumatismo y las roturas gigantes, con la particularidad de que requiere una extracción quirúrgica posterior.[4] Sus complicaciones incluyen la emulsificación, el glaucoma, la queratopatía y la catarata.[5] Los aceites pesados y los alcanos semifluorados, de densidad superior a la del agua, permiten el taponamiento de la retina inferior, una zona difícil de taponar con el gas o la silicona convencionales, que flotan hacia arriba. La elección del taponador es, por tanto, una decisión que integra la localización de las roturas, la duración deseada del taponamiento, la capacidad del paciente para mantener el posicionamiento y la necesidad o no de una segunda intervención para retirar el agente.

40.3. Colorantes vitreorretinianos: verde de indocianina, azul brillante y triamcinolona

Muchas estructuras que el cirujano necesita manipular —la hialoides posterior, la membrana limitante interna, las membranas epirretinianas— son transparentes, y su tinción mejora el contraste y la seguridad del pelado. El verde de indocianina fue el primer colorante empleado para teñir la membrana limitante interna, pero su toxicidad retiniana potencial —la atrofia del epitelio pigmentario, los defectos campimétricos— ha llevado a su declive.[6-7] El azul brillante G, o azul de Coomassie, tiñe selectivamente la membrana limitante interna con un perfil de seguridad más favorable, y es hoy la alternativa preferida al verde de indocianina. El azul tripán tiñe preferentemente las membranas epirretinianas. La triamcinolona acetónido, por su parte, no es un colorante, sino una suspensión de partículas que quedan atrapadas en el gel vítreo y permiten visualizar el vítreo cortical y la hialoides posterior;[8] su farmacología se expone en el capítulo 20.

40.4. Antiproliferativos en la vitreorretinopatía proliferante

La vitreorretinopatía proliferante es la principal causa de fracaso de la cirugía del desprendimiento de retina regmatógeno. Su fisiopatología consiste en la ruptura de la barrera hematorretiniana, seguida de una inflamación y de la migración y proliferación de células que forman membranas contráctiles capaces de traccionar la retina y provocar un nuevo desprendimiento.[9] La estrategia farmacológica adyuvante busca inhibir esta proliferación, pero no existe un agente estándar consolidado.

Entre los agentes ensayados, la combinación de 5-fluorouracilo y heparina de bajo peso molecular mostró un beneficio en la prevención en los pacientes de alto riesgo,[10] pero no en la vitreorretinopatía ya establecida.[11] La daunorubicina, administrada por perfusión intraoperatoria, ofreció un beneficio marginal.[12] El interés más reciente se centra en el metotrexato intravítreo, administrado en inyecciones seriadas para la prevención y el tratamiento de la vitreorretinopatía proliferante, con resultados prometedores pendientes de confirmación en ensayos pivotales.[13] La falta de un tratamiento farmacológico eficaz de esta complicación sigue siendo una de las necesidades no cubiertas de la cirugía vitreorretiniana.

40.5. Perfluorocarbonos líquidos: la herramienta intraoperatoria

Junto a los gases y a los aceites de silicona, los perfluorocarbonos líquidos constituyen el tercer grupo de sustitutos vítreos, con una particularidad que los distingue: no son taponadores permanentes, sino instrumentos intraoperatorios. Son líquidos inertes, purificados y estables, inmiscibles con el agua, con un índice de refracción próximo al del vítreo —lo que permite operar a través de ellos— y, sobre todo, con una densidad muy superior a la del agua. De esa densidad deriva toda su utilidad: al inyectarse sobre el polo posterior, desplazan el líquido subretiniano hacia la periferia y despliegan la retina desde el centro hacia fuera, sin necesidad de una retinotomía de drenaje. Los más empleados en cirugía retiniana son los de baja viscosidad —el perfluoro-n-octano y la perfluorodecalina—, mientras que el perfluorofenantreno, más viscoso, se reserva para situaciones concretas.

Sus indicaciones nacieron en las dos situaciones donde la retina carece de soporte: las roturas gigantes, en las que el colgajo retiniano tiende a deslizarse y a invertirse, y la vitreorretinopatía proliferante con retinectomías relajantes. Se han extendido después al desprendimiento traccional de la retinopatía diabética, al traumatismo y al rescate del cristalino o de la lente intraocular luxados al vítreo, que el perfluorocarbono hace flotar hasta un plano accesible.[14] Una maniobra de especial importancia técnica es el intercambio directo de perfluorocarbono por aceite de silicona, preferible al intercambio previo por aire porque evita el deslizamiento retiniano —el desplazamiento posterior del borde de la rotura al quedar la retina desprovista de soporte durante el intercambio—.[15]

La regla de seguridad fundamental es que el perfluorocarbono debe retirarse por completo al final de la intervención. Su permanencia no es inocua: el material retenido en el espacio subretiniano produce atrofia del epitelio pigmentario, con pérdida visual central irreversible si asienta bajo la mácula.[16] En la cavidad vítrea puede provocar inflamación, hipertensión ocular y descompensación endotelial si alcanza la cámara anterior. Existe, no obstante, una excepción deliberada y acotada: el taponamiento posoperatorio de corta duración, de unos cinco a catorce días, en la rotura gigante, tras el cual el perfluorocarbono se sustituye por gas o silicona; las series publicadas documentan tasas elevadas de reaplicación con un perfil de seguridad aceptable, con la hipertensión ocular, la catarata y el edema macular quístico como complicaciones más frecuentes.[17-18] Su empleo como taponador transitorio sigue siendo, en todo caso, minoritario frente a su uso intraoperatorio.

APLICACIÓN CLÍNICA

En la práctica, la ocriplasmina es una opción de nicho para la tracción vitreomacular sintomática en casos seleccionados, frente a la vitrectomía, con la que se comparan su eficacia modesta y sus efectos adversos. En la cirugía del desprendimiento de retina, la elección del taponador depende de la localización de las roturas y de la duración deseada: el gas para el taponamiento temporal, con la advertencia rigurosa de evitar los viajes en avión y el óxido nitroso mientras persista la burbuja, y el aceite de silicona para el taponamiento prolongado, con la previsión de su extracción. En la cirugía macular, el azul brillante ha sustituido al verde de indocianina para teñir la membrana limitante interna, y la triamcinolona ayuda a visualizar el vítreo. Ante una vitreorretinopatía proliferante, no hay un fármaco de eficacia probada, aunque el metotrexato intravítreo se perfila como una opción en investigación.

CONTROVERSIAS Y PERSPECTIVAS

La primera cuestión es la de la ocriplasmina, cuya expectativa inicial como alternativa no quirúrgica a la vitrectomía se ha visto matizada por una eficacia real inferior a la de los ensayos y por sus efectos adversos, lo que ha limitado su uso. Una segunda discusión es la de la seguridad de los colorantes, que ha impulsado el desplazamiento del verde de indocianina hacia el azul brillante, más seguro para la retina. Una tercera perspectiva, y quizá la más relevante, es la de la vitreorretinopatía proliferante: la ausencia de un tratamiento farmacológico eficaz de la principal causa de fracaso quirúrgico es una necesidad no cubierta, hacia la que se dirige la investigación del metotrexato intravítreo y de otros antiproliferativos. El horizonte incluye taponadores de mejor perfil, colorantes más seguros y, sobre todo, una farmacología capaz de prevenir la cicatrización proliferante.

PUNTOS CLAVE

La ocriplasmina escinde la fibronectina y la laminina de la interfase vitreomacular y separa la hialoides sin cirugía, pero su eficacia es modesta y su uso, limitado por los efectos adversos.
Los gases expansivos —hexafluoruro de azufre y perfluoropropano— se emplean en concentraciones no expansivas y contraindican el viaje en avión y el óxido nitroso mientras persiste la burbuja.
El aceite de silicona es el taponador de larga duración; tapona la retina superior y requiere extracción; los aceites pesados taponan la retina inferior.
El azul brillante ha sustituido al verde de indocianina para teñir la membrana limitante interna por su mejor seguridad retiniana; el azul tripán tiñe las membranas epirretinianas.
La triamcinolona visualiza el vítreo cortical por depósito de partículas, no por tinción.
No hay un antiproliferativo estándar para la vitreorretinopatía proliferante; el metotrexato intravítreo es una opción en investigación.
Los perfluorocarbonos líquidos son instrumentos intraoperatorios, no taponadores: su densidad superior a la del agua despliega la retina desde el centro hacia la periferia.
Sus indicaciones nucleares son la rotura gigante y la vitreorretinopatía proliferante con retinectomía; también el rescate del cristalino luxado al vítreo.
El intercambio directo de perfluorocarbono por aceite de silicona evita el deslizamiento retiniano que puede producirse con el intercambio previo por aire.
Deben retirarse por completo: el perfluorocarbono subretiniano retenido causa atrofia del epitelio pigmentario y pérdida visual irreversible si es macular.

CONCLUSIONES

La farmacología vitreorretiniana quirúrgica reúne un conjunto heterogéneo de agentes cuyo denominador común es su empleo en el contexto de la cirugía del segmento posterior. La ocriplasmina ofrece una vitreólisis no quirúrgica de utilidad restringida; los gases y los aceites de silicona taponan la retina con precauciones específicas que el cirujano debe conocer; y los colorantes hacen visibles las membranas transparentes, con una evolución hacia agentes más seguros como el azul brillante. La vitreorretinopatía proliferante, principal causa de fracaso quirúrgico, sigue careciendo de un tratamiento farmacológico eficaz, lo que constituye una de las necesidades no cubiertas más relevantes de este campo.

El conocimiento de la farmacología, las indicaciones y las precauciones de estos agentes es imprescindible para su empleo seguro y para el éxito de la cirugía. Con este capítulo se completa el recorrido por la farmacología del segmento posterior, que culmina en el siguiente con las terapias avanzadas de las distrofias retinianas, donde la farmacología se adentra en la terapia génica y celular.

Bibliografía

Sebag J. Pharmacologic vitreolysis. Retina. 1998;18(1):1-3. PMID: 9502274 · DOI: 10.1097/00006982-199801000-00001
Stalmans P, Benz MS, Gandorfer A, Kampik A, Girach A, Pakola S, et al; MIVI-TRUST Study Group. Enzymatic vitreolysis with ocriplasmin for vitreomacular traction and macular holes. N Engl J Med. 2012;367(7):606-15. PMID: 22894573 · DOI: 10.1056/NEJMoa1110823
Fahim AT, Khan NW, Johnson MW. Acute panretinal structural and functional abnormalities after intravitreous ocriplasmin injection. JAMA Ophthalmol. 2014;132(4):484-6. PMID: 24577241 · DOI: 10.1001/jamaophthalmol.2013.8142
Chen Y, Kearns VR, Zhou L, Sandinha T, Lam WC, Steel DH, et al. Silicone oil in vitreoretinal surgery: indications, complications, new developments and alternative long-term tamponade agents. Acta Ophthalmol. 2021;99(3):240-50. PMID: 32930501 · DOI: 10.1111/aos.14604
Miller JB, Papakostas TD, Vavvas DG. Complications of emulsified silicone oil after retinal detachment repair. Semin Ophthalmol. 2014;29(5-6):312-8. PMID: 25325856 · DOI: 10.3109/08820538.2014.962181
Engelbrecht NE, Freeman J, Sternberg P Jr, Aaberg TM Sr, Aaberg TM Jr, Martin DF, et al. Retinal pigment epithelial changes after macular hole surgery with indocyanine green-assisted internal limiting membrane peeling. Am J Ophthalmol. 2002;133(1):89-94. PMID: 11755843 · DOI: 10.1016/s0002-9394(01)01293-4
Enaida H, Hisatomi T, Hata Y, Ueno A, Goto Y, Yamada T, et al. Brilliant blue G selectively stains the internal limiting membrane/brilliant blue G-assisted membrane peeling. Retina. 2006;26(6):631-6. PMID: 16829804 · DOI: 10.1097/01.iae.0000236469.71443.aa
Peyman GA, Cheema R, Conway MD, Fang T. Triamcinolone acetonide as an aid to visualization of the vitreous and the posterior hyaloid during pars plana vitrectomy. Retina. 2000;20(5):554-5. PMID: 11039438 · DOI: 10.1097/00006982-200005000-00024
Pastor JC, Rojas J, Pastor-Idoate S, Di Lauro S, Gonzalez-Buendia L, Delgado-Tirado S. Proliferative vitreoretinopathy: a new concept of disease pathogenesis and practical consequences. Prog Retin Eye Res. 2016;51:125-55. PMID: 26209346 · DOI: 10.1016/j.preteyeres.2015.07.005
Asaria RH, Kon CH, Bunce C, Charteris DG, Wong D, Khaw PT, et al. Adjuvant 5-fluorouracil and heparin prevents proliferative vitreoretinopathy: results from a randomized, double-blind, controlled clinical trial. Ophthalmology. 2001;108(7):1179-83. PMID: 11425671 · DOI: 10.1016/s0161-6420(01)00589-9
Charteris DG, Aylward GW, Wong D, Groenewald C, Asaria RH, Bunce C; PVR Study Group. A randomized controlled trial of combined 5-fluorouracil and low-molecular-weight heparin in management of established proliferative vitreoretinopathy. Ophthalmology. 2004;111(12):2240-5. PMID: 15582080 · DOI: 10.1016/j.ophtha.2004.05.036
Wiedemann P, Hilgers RD, Bauer P, Heimann K. Adjunctive daunorubicin in the treatment of proliferative vitreoretinopathy: results of a multicenter clinical trial. Daunomycin Study Group. Am J Ophthalmol. 1998;126(4):550-9. PMID: 9780100 · DOI: 10.1016/s0002-9394(98)00115-9
Fouad Aziz JH, Abd Al-Hakim Zaki M, Abd El-Fattah El-Shazly A, Mamoun T, Abdel Ghaffar Helmy RO, Hashem MH. Intravitreal methotrexate infusion for prophylaxis of proliferative vitreoretinopathy after pars plana vitrectomy for rhegmatogenous retinal detachment. Med Hypothesis Discov Innov Ophthalmol. 2022;11(3):95-103. PMID: 37641640 · DOI: 10.51329/mehdiophthal1452
Bourke RD, Cooling RJ. Perfluorocarbon heavy liquids. Aust N Z J Ophthalmol. 1995;23(3):165-71. PMID: 8534438 · DOI: 10.1111/j.1442-9071.1995.tb00151.x
Treacy MP, Conway MP, Hammoud MA, Duignan ES, Ahearne M, Ezra E. Direct exchange of perfluorocarbon liquid for silicone oil: a surgical technique to control pressure and avoid retinal slippage. Retina. 2023;43(12):2104-8. PMID: 35152247 · DOI: 10.1097/IAE.0000000000003422
Lee GA, Finnegan SJ, Bourke RD. Subretinal perfluorodecalin toxicity. Aust N Z J Ophthalmol. 1998;26(1):57-60. PMID: 9524033 · DOI: 10.1046/j.1440-1606.1998.00083.x
Sirimaharaj M, Balachandran C, Chan WC, Hunyor AP, Chang AA, Gregory-Roberts J, et al. Vitrectomy with short term postoperative tamponade using perfluorocarbon liquid for giant retinal tears. Br J Ophthalmol. 2005;89(9):1176-9. PMID: 16113376 · DOI: 10.1136/bjo.2004.065409
Eiger-Moscovich M, Gershoni A, Axer-Siegel R, Weinberger D, Ehrlich R. Short-term vitreoretinal tamponade with heavy liquid following surgery for giant retinal tear. Curr Eye Res. 2017;42(7):1074-8. PMID: 28157410 · DOI: 10.1080/02713683.2016.1266664