Capítulo 4. Anatomía y fisiología aplicadas a la farmacocinética ocular

CAPÍTULO 04 Sección I Farmacología general

SINOPSIS

El ojo constituye una singularidad farmacocinética: es simultáneamente el órgano más accesible desde el exterior y uno de los más protegidos desde el interior. Esta paradoja explica que menos del 5 % de la dosis de un colirio alcance el humor acuoso mientras una fracción muy superior accede a la circulación sistémica. El presente capítulo analiza los determinantes anatómicos y fisiológicos de ese comportamiento: el aclaramiento precorneal, la estructura trilaminar de la córnea, la vía conjuntivo-escleral, las barreras hematoacuosa y hematorretiniana, el vítreo como compartimento de distribución, las vías de eliminación intraocular, la absorción sistémica por la vía nasolagrimal y la unión a melanina. Se examinan asimismo los modelos experimentales y de simulación de los que procede la mayor parte del conocimiento cuantitativo disponible, junto con sus limitaciones. El capítulo proporciona el fundamento cuantitativo sobre el que se apoyan las decisiones terapéuticas desarrolladas en el resto de la obra, y señala de forma explícita los ámbitos en los que la evidencia sigue siendo insuficiente.

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OBJETIVOS DE APRENDIZAJE

Al finalizar este capítulo, el lector será capaz de:

• Explicar por qué la biodisponibilidad ocular tras la administración tópica es inferior al 5 % e identificar los factores que la determinan.
• Distinguir las vías corneal y no corneal de absorción y predecir cuál de ellas predomina en función de las propiedades fisicoquímicas del fármaco.
• Describir la composición y la función de las barreras hematoacuosa y hematorretiniana e interpretar las consecuencias farmacocinéticas de su alteración.
• Justificar la elección de la vía de administración a partir de las semividas y de las vías de eliminación propias de cada compartimento ocular.
• Reconocer las limitaciones de los modelos animales y de simulación al extrapolar datos farmacocinéticos al paciente.

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4.1. EL OJO COMO ÓRGANO FARMACOLÓGICAMENTE SINGULAR

Introducción

Pocos órganos plantean al terapeuta una contradicción tan marcada como el ojo. Su superficie está expuesta, es visible y admite la aplicación directa de un fármaco sin instrumentación alguna; sin embargo, sus compartimentos internos se hallan protegidos por barreras cuya eficacia es comparable a la de la barrera hematoencefálica.[1-3] Esta doble condición —accesibilidad externa y aislamiento interno— determina la totalidad de la farmacocinética ocular y explica por qué la forma farmacéutica más empleada en oftalmología, el colirio, es al mismo tiempo la de menor eficiencia de administración.

La razón de este aislamiento es funcional. El ojo es, desde el punto de vista embriológico y fisiológico, una extensión del sistema nervioso central, y se protege como tal.[4] La transparencia de los medios y la integridad de la neurorretina exigen un control estricto de la composición de los humores, lo que se traduce en barreras poco permeables y en el privilegio inmunitario característico del compartimento intraocular.

Clasificación de las barreras oculares

Resulta útil, y es el marco que se adopta a lo largo de este capítulo, clasificar las barreras oculares en tres categorías según su naturaleza:

Barreras estáticas o anatómicas. Estructuras tisulares que oponen resistencia física al paso del fármaco: la córnea, la conjuntiva, la esclera, el epitelio no pigmentado del cuerpo ciliar, el epitelio pigmentario de la retina (EPR) y el endotelio capilar retiniano.

Barreras dinámicas o fisiológicas. Procesos activos que retiran el fármaco del lugar donde debería actuar: el recambio de la película lagrimal, el drenaje nasolagrimal, el flujo sanguíneo conjuntival y coroideo, el drenaje linfático, el recambio del humor acuoso y los transportadores de eflujo.

Barreras metabólicas. La biotransformación local del fármaco antes de que alcance su diana.

Esta distinción no es meramente descriptiva. Las barreras estáticas se modifican mediante el diseño molecular y la formulación; las dinámicas, mediante la maniobra clínica y el sistema de liberación. Confundirlas conduce a estrategias terapéuticas erróneas.

El metabolismo ocular

La capacidad metabólica del ojo es notablemente inferior a la hepática. La cuantificación del ARN mensajero de las principales isoenzimas del citocromo P450 en tejidos oculares humanos muestra niveles de expresión marginales, muy por debajo del 1 % de la actividad hepática para la mayoría de ellas.[5] Existe, sin embargo, una excepción de gran trascendencia terapéutica: las esterasas y amidasas oculares presentan una actividad elevada, particularmente en el iris-cuerpo ciliar y en la córnea.

Esta asimetría —bajo metabolismo oxidativo, alta actividad esterásica— es el fundamento de la estrategia de profármacos, que constituye un pilar de la terapéutica oftálmica moderna. El latanoprost, el travoprost, el nepafenaco y la dipivefrina son ésteres o amidas inactivos que atraviesan la córnea aprovechando su lipofilia y se hidrolizan en el interior del globo para liberar el principio activo. El capítulo 6 desarrolla las implicaciones formulatorias de este enfoque.

Una singularidad metodológica

Conviene advertir desde el inicio de una limitación que condiciona todo el conocimiento expuesto en este capítulo. A diferencia de lo que ocurre con el plasma, no es posible obtener muestras seriadas de los humores oculares en el paciente ni, en la práctica, en el animal de experimentación. Cada punto de la curva concentración-tiempo exige habitualmente el sacrificio de un animal distinto.[2,6] La consecuencia es que la literatura farmacocinética ocular es comparativamente escasa, presenta una elevada dispersión y descansa sobre tamaños muestrales reducidos. Este hecho debe tenerse presente al interpretar cualquiera de las cifras que siguen.

Tabla 4.1. Comparación anatómica y fisiológica entre el ojo de conejo y el ojo humano

Parámetro	Conejo	Humano
Diámetro del globo	~18 mm	~24 mm
Superficie corneal	1,5-2,0 cm²	1,04 cm²
Razón superficie conjuntival/corneal	9	17
Grosor corneal	0,40 mm	0,52 mm
Grosor escleral	0,2-0,5 mm	0,6 mm
Grosor retiniano	0,11 mm	0,21-0,25 mm
Grosor coroideo	0,20 mm	0,32 mm
Volumen de humor acuoso	~0,3 mL	~0,25 mL
Volumen vítreo	~1,5 mL	~4,6 mL
Puntos lagrimales	1	2
Frecuencia de parpadeo	4-5 por hora	6-15 por minuto
Membrana nictitante	Presente	Ausente

La razón de superficies conjuntival/corneal es aproximadamente el doble en el ser humano que en el conejo,[7] y la frecuencia de parpadeo difiere en cerca de dos órdenes de magnitud.[8] Ambas diferencias son determinantes al extrapolar datos de biodisponibilidad tópica.

Figura 4.1. Esquema anatómico del globo ocular con superposición de las barreras farmacocinéticas. Las barreras estáticas (córnea, conjuntiva, esclera, epitelio ciliar, EPR, endotelio retiniano) se representan en trazo continuo; las dinámicas (recambio lagrimal, drenaje nasolagrimal, flujo conjuntival y coroideo, recambio del acuoso) mediante flechas. Las vías de administración se indican con flechas de entrada.

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4.2. BARRERAS DEL SEGMENTO ANTERIOR

4.2.1. Película lagrimal, drenaje y aclaramiento precorneal

La película lagrimal constituye la primera barrera que encuentra un fármaco instilado, pero no lo es por su impermeabilidad: lo es por la velocidad con que elimina lo que se deposita en ella. Comprender este punto es esencial, porque orienta las estrategias de mejora hacia la prolongación del tiempo de residencia y no hacia la modificación de la permeabilidad.

El desajuste volumétrico

El volumen de lágrima residente en la superficie ocular humana es de aproximadamente 7 µL,[9-10] y el fondo de saco conjuntival puede expandirse de forma transitoria hasta unos 30 µL, si bien no se trata de una capacidad estable.[10] Frente a estas cifras, el volumen que dispensa un cuentagotas comercial oscila entre 25 y 60 µL, con una media próxima a 40 µL.

La consecuencia es inmediata: el volumen instilado excede en cuatro a ocho veces la capacidad residual, de modo que aproximadamente una cuarta parte de la dosis se pierde por rebosamiento palpebral en los primeros segundos y el resto compite entre la absorción y el drenaje. El trabajo clásico de Chrai y colaboradores estableció que la constante de drenaje depende directamente del volumen instilado, y que reducir la gota aumentando la concentración mejora la eficiencia de la administración.[11]

Recambio lagrimal: una cifra menos firme de lo que suele admitirse

La tasa de recambio lagrimal se cita habitualmente como 16 % por minuto, valor derivado del trabajo fluorofotométrico seminal de Mishima.[9] Conviene señalar, sin embargo, que esta cifra no goza del consenso que su repetición sugiere: la determinación fluorofotométrica automatizada de Occhipinti en adultos jóvenes sanos arrojó una tasa media del 30 % por minuto.[12] A ello se añade que la propia instilación desencadena lagrimeo reflejo, con incrementos del recambio que pueden alcanzar el 80 % por minuto.[10]

Por consiguiente, resulta preferible manejar un intervalo —del 16 al 30 % por minuto en condiciones basales, con elevación marcada tras la instilación— antes que una cifra única. La ventana real de contacto efectivo entre el fármaco y la superficie ocular es de tres a diez minutos.

El drenaje determina el tiempo al pico

Una particularidad de la farmacocinética ocular tópica, sin equivalente en la administración oral, es que el tiempo de residencia del fármaco es más breve que el tiempo necesario para su absorción. La consecuencia es contraintuitiva: el tiempo hasta la concentración máxima en humor acuoso varía muy poco entre fármacos de propiedades fisicoquímicas dispares, porque no lo fija la permeabilidad del tejido sino la velocidad del drenaje.[13] Para la mayoría de las moléculas pequeñas convencionales, el pico se sitúa entre los 20 y los 60 minutos.

Esta regla admite excepciones relevantes. Los profármacos que dependen de transportadores específicos, como los ésteres dipeptídicos del aciclovir, presentan tiempos al pico sustancialmente más prolongados, en torno a las tres horas, porque su absorción no es un proceso puramente pasivo.

Consecuencias prácticas

De lo anterior se derivan tres recomendaciones de aplicación inmediata:

1. Reducir el volumen de gota y compensar con la concentración mejora la biodisponibilidad, especialmente en fármacos de baja permeabilidad corneal.
2. Espaciar al menos cinco minutos entre dos colirios sucesivos evita que el segundo diluya y arrastre al primero.
3. Evitar la interpretación acrítica de los estudios en animales anestesiados: en el conejo anestesiado el volumen lagrimal aumenta y el recambio se hace prácticamente despreciable, lo que prolonga artefactualmente la residencia precorneal y sobrestima la absorción.

Tabla 4.2. Dinámica lagrimal y su implicación farmacocinética

Parámetro	Conejo	Humano	Implicación farmacocinética
Volumen lagrimal residente	5-10 µL	7-9 µL	Determina la dilución inmediata de la dosis
Capacidad máxima transitoria	—	~30 µL	Todo exceso se pierde por rebosamiento
Volumen de gota comercial	25-60 µL	25-60 µL	Excede en 4-8 veces la capacidad residual
Flujo lagrimal	0,6-0,8 µL/min	0,5-2,2 µL/min	Dilución continua durante la absorción
Recambio lagrimal	—	16-30 %/min	Principal vía de pérdida precorneal
Recambio tras instilación	—	hasta 80 %/min	El lagrimeo reflejo agrava la pérdida
Frecuencia de parpadeo	4-5 /h	6-15 /min	Sesgo mayor de la literatura en conejo
pH	7,3-7,7	7,3-7,7	Condiciona la fracción no ionizada
Osmolaridad	305 mOsm	305 mOsm	Referencia para la tonicidad del vehículo

Figura 4.2. Diagrama del balance de volúmenes tras la instilación de una gota de 40 µL. Se representa en el eje temporal la secuencia: volumen instilado, superación de la capacidad máxima del fórnix, rebosamiento palpebral, drenaje nasolagrimal y retorno al volumen basal de 7 µL, con indicación de las fracciones absorbida, drenada y perdida.

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4.2.2. Epitelio, estroma y endotelio corneales: barrera lipófila-hidrófila-laxa

El modelo de polaridades alternantes

La córnea se comporta farmacocinéticamente como una estructura de tres capas de polaridad alternante. El epitelio, de naturaleza lipófila y dotado de uniones estrechas densas, constituye la primera resistencia. El estroma, que representa cerca del 90 % del espesor total, es un tejido marcadamente hidrófilo de colágeno hidratado. El endotelio, monocapa de uniones laxas, cierra la estructura.

La proporción relativa de espesor entre las tres capas es aproximadamente 0,1 : 1 : 0,01, lo que ya anticipa dónde reside la resistencia real.

Conviene precisar la denominación de la tercera capa. La formulación tradicional de esta secuencia como «lipófila-hidrófila-lipófila» resulta imprecisa: el endotelio corneal no constituye una barrera lipófila significativa, sino una capa de permeabilidad elevada que ofrece únicamente una resistencia parcial y limitada a los compuestos más lipófilos. El análisis cuantitativo de la contribución de cada capa a la resistencia total demuestra que el epitelio es el elemento limitante, mientras que el estroma y el endotelio solo contribuyen de forma apreciable en el caso de compuestos pequeños y lipófilos.[14-15] Por esta razón se adopta aquí la denominación «lipófila-hidrófila-laxa», y por la misma razón numerosos modelos matemáticos agrupan el estroma, el endotelio y el humor acuoso en un único compartimento.

Las dos rutas transepiteliales

El fármaco atraviesa el epitelio corneal por dos rutas. La transcelular, dominante para los compuestos lipófilos, exige el paso a través de las membranas celulares. La paracelular, disponible para los compuestos hidrófilos de bajo peso molecular, discurre entre las células y está limitada por las uniones estrechas.

Los estudios ultraestructurales de Grass y Robinson localizaron con precisión las uniones estrechas del epitelio como el elemento que restringe el paso de los solutos hidrófilos, y establecieron la separación conceptual entre ambas rutas.[16-17] La vía paracelular queda esencialmente reservada a moléculas por debajo de unos 350 Da.

Debe advertirse que en la literatura secundaria circula un umbral de exclusión corneal expresado en kilodaltons que resulta incompatible con el resto de los datos disponibles: implicaría una córnea más permeable que la conjuntiva, lo que contradice la totalidad de la evidencia experimental. Se ha optado por no reproducir esa cifra y por atenerse al umbral verificado de la vía paracelular.

La lipofilia óptima

La relación entre la permeabilidad corneal y la lipofilia del compuesto no es lineal sino parabólica: existe un óptimo, por encima y por debajo del cual la penetración disminuye. La razón es evidente a la luz del modelo de polaridades alternantes, ya que un compuesto excesivamente hidrófilo no atraviesa el epitelio y uno excesivamente lipófilo queda retenido en él y no progresa al estroma.

El trabajo original que estableció esta relación empleó una serie de betabloqueantes que cubría cuatro órdenes logarítmicos de coeficiente de reparto octanol/agua sobre córneas de conejo aisladas.[18] El ajuste parabólico obtenido situó el máximo de permeabilidad en un log D próximo a 2,9, valor que sigue siendo la referencia del concepto de lipofilia óptima. El trabajo complementario del mismo grupo repartió cuantitativamente la resistencia entre las tres capas y confirmó el papel limitante del epitelio.[15]

La formulación moderna de este principio procede de los modelos de relación cuantitativa estructura-propiedad. Un modelo desarrollado sobre 58 compuestos estructuralmente diversos identificó como descriptores dominantes el log D a pH fisiológico y el número de enlaces de hidrógeno, con una capacidad predictiva del orden del 77-79 %.[19] Un análisis posterior sobre 32 fármacos en córnea porcina aislada añadió la superficie polar y la proporción de halógenos, y documentó un intervalo de permeabilidad corneal de 0,09 a 4,70 × 10⁻⁶ cm/s, esto es, una variación de 52 veces entre los extremos.[20]

Determinantes diferenciales por capa

Un refinamiento conceptual de considerable utilidad práctica consiste en reconocer que cada capa corneal selecciona por criterios distintos. El epitelio discrimina fundamentalmente por lipofilia y superficie polar, sin dependencia clara del peso molecular en el rango de las moléculas pequeñas. El estroma, por el contrario, discrimina por peso molecular y radio molecular, sin correlación apreciable con la lipofilia. El endotelio presenta un comportamiento mixto.

De ello se deriva una consecuencia terapéutica: el estroma actúa como depósito de los fármacos lipófilos, prolongando su permanencia corneal por encima de la del resto de los tejidos del segmento anterior.

La formulación puede redirigir la vía de entrada

La permeabilidad relativa de la córnea y de la conjuntiva no es una constante del fármaco, sino que puede modificarse mediante el vehículo. La reducción del pH, el aumento de la tonicidad, la adición de EDTA y la presencia de cloruro de benzalconio desplazan la penetración de un tejido al otro en magnitudes considerables, y lo hacen además de forma dependiente de la lipofilia del compuesto. El capítulo 6 desarrolla estas variables desde la perspectiva de la formulación.

Tabla 4.3. Determinantes fisicoquímicos de la permeabilidad por capa corneal

Capa	Proporción de espesor	Naturaleza	Determinantes principales	Ruta predominante
Epitelio	0,1	Lipófila	Log D, superficie polar, enlaces de hidrógeno	Transcelular (lipófilos) / paracelular (<350 Da)
Estroma	1	Hidrófila	Peso molecular, radio molecular	Difusión en matriz hidratada
Endotelio	0,01	Laxa	Log D y radio molecular (mixto)	Paracelular predominante

Tabla 4.4. Efecto de las variables de formulación sobre la permeabilidad corneal y conjuntival

Variable	Efecto sobre la córnea	Efecto sobre la conjuntiva	Observaciones
Descenso de pH de 7,4 a 6,0	Disminución	Aumento del 16-43 %	Modifica la fracción no ionizada
Aumento de tonicidad de 290 a 600 mOsm/kg	Disminución del 30-55 %	Aumento del 11-80 %	Efecto osmótico sobre el epitelio
EDTA al 0,1 %	Aumento marcado en hidrófilos	Variable	El efecto decrece al aumentar la lipofilia
Cloruro de benzalconio 0-0,025 %	Aumento sustancial	Aumento moderado	Efecto mínimo en compuestos muy lipófilos

El cloruro de benzalconio actúa como potenciador de penetración por alteración de las uniones estrechas epiteliales; este mismo mecanismo explica su toxicidad de superficie, tratada en el capítulo 6.

Figura 4.3. Corte esquemático de la córnea con el perfil de polaridad superpuesto, mostrando la secuencia lipófila-hidrófila-laxa y las dos rutas de paso transepitelial (transcelular y paracelular).

Figura 4.4. Representación logarítmica de la permeabilidad corneal frente al coeficiente de reparto octanol/agua, con indicación del máximo de la parábola en log D ≈ 2,9.

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4.2.3. Vía no corneal: conjuntiva y esclera

Una vía que no es accesoria

Durante décadas la absorción ocular tópica se explicó exclusivamente por la vía transcorneal. La demostración de que existe una vía alternativa, conjuntivo-escleral, con contribución cuantitativamente relevante, modificó de forma sustancial la comprensión del problema.

El trabajo determinante empleó timolol e inulina como sondas y demostró in vivo que estos compuestos alcanzan determinados tejidos intraoculares eludiendo por completo la cámara anterior, lo que solo puede explicarse por el paso a través de la conjuntiva y la esclera.[21] La inulina, molécula grande y mal absorbida por la córnea, resultó particularmente informativa: su acceso intraocular constituye la prueba directa de que esta vía es relevante para péptidos y proteínas.

La base anatómica es sólida. La razón entre la superficie conjuntival y la corneal es de aproximadamente 17 en el ser humano, frente a 9 en el conejo.[7] Esta diferencia, con frecuencia ignorada, implica que los estudios en conejo subestiman sistemáticamente la contribución de la vía no corneal en el paciente.

Doble destino, farmacológicamente opuesto

El fármaco absorbido por la conjuntiva puede seguir dos trayectorias de significado terapéutico contrario:

• Absorción productiva. Penetración a través de la esclera hacia el tracto uveal y el vítreo, con contribución efectiva a la concentración intraocular.
• Absorción no productiva. Captación por la densa vascularización conjuntival y paso a la circulación sistémica, con pérdida completa del fármaco desde el punto de vista ocular y aparición de riesgo sistémico.

Esta bifurcación explica la que constituye probablemente la observación más importante de las últimas décadas en farmacocinética ocular tópica: la absorción ocular no aumenta de forma proporcional a la permeabilidad corneal. El análisis sistemático de 32 fármacos demostró que la pérdida por vía conjuntival, que puede representar entre el 34 y el 79 % de la dosis administrada, limita el beneficio de mejorar la penetración corneal.[20] Optimizar exclusivamente la permeabilidad corneal es, por tanto, una estrategia de rendimiento decreciente.

Características de la vía conjuntival

La conjuntiva se comporta como un epitelio moderadamente estrecho, con uniones menos densas y espacios intercelulares más amplios que los corneales, lo que le confiere mayor permeabilidad a los compuestos hidrófilos.[22] El estudio de la permeabilidad a solutos polares de tamaño creciente, desde 182 hasta 167.000 Da, permitió estimar un radio de poro equivalente de 5,5 nm con una densidad de 1,9 × 10⁸ poros/cm².[23] Los solutos de mayor tamaño atravesarían la conjuntiva por mecanismos no difusionales, presumiblemente endocitosis inespecífica.

La esclera, por su parte, es esencialmente una matriz de colágeno y mucopolisacáridos, escasamente vascularizada y notablemente permeable: admite el paso de macromoléculas de hasta unos 150 kDa.[24] Este dato tiene una consecuencia conceptual relevante que se retoma en el apartado 4.4: la esclera no es el cuello de botella de la vía transescleral.

El patrón de exposición tisular anómalo

La vía no corneal explica una observación que resultaba difícil de interpretar bajo el modelo transcorneal exclusivo: numerosos fármacos administrados por vía tópica alcanzan concentraciones en el iris y el cuerpo ciliar considerablemente superiores a las del humor acuoso. Si el único acceso fuera la córnea, el humor acuoso debería actuar como compartimento intermedio obligado y presentar siempre las concentraciones más elevadas. El acceso directo por vía conjuntivo-escleral, junto con la unión a melanina que se trata en el apartado 4.6, da cuenta de este patrón.

Tabla 4.5. Razones de exposición tisular tras administración tópica (área bajo la curva tisular respecto a la del humor acuoso, en conejo)

Fármaco	Córnea / acuoso	Iris-cuerpo ciliar / acuoso
Azitromicina	784	—
Ciclosporina	650	19
Levobetaxolol	52	172
Brimonidina	—	116
Lomefloxacino	—	18
Latanoprost	11,6	—
Gatifloxacino	—	8,7
Besifloxacino	4,3	—

Las razones muy superiores a la unidad en el iris-cuerpo ciliar son incompatibles con un acceso exclusivamente transcorneal y constituyen evidencia indirecta de la vía no corneal.

Figura 4.5. Esquema de las dos vías de absorción tras la instilación tópica. Se representan las fracciones de destino: absorción corneal productiva (inferior al 5 %), absorción conjuntivo-escleral productiva, absorción conjuntival no productiva hacia la circulación sistémica, drenaje nasolagrimal y pérdida por rebosamiento.

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4.2.4. Barrera hematoacuosa

El modelo clásico y su insuficiencia

La descripción tradicional de la barrera hematoacuosa, establecida en la revisión seminal de Cunha-Vaz, la define como una estructura de dos componentes: las uniones estrechas del epitelio no pigmentado del cuerpo ciliar y el endotelio no fenestrado de los vasos del iris.[25] Su función sería excluir las proteínas plasmáticas del humor acuoso, preservando así la transparencia del medio.

Este modelo, sin embargo, no explicaba un hecho conocido: el humor acuoso normal contiene proteínas, en una concentración aproximada del 1 % de la plasmática. Si la barrera fuera un obstáculo absoluto, esa concentración debería ser nula.

La vía difusional anterior

La resolución de esta contradicción constituye una de las revisiones conceptuales más significativas de la fisiología ocular reciente. Los trabajos de Freddo demostraron que las proteínas del humor acuoso normal no proceden de la cámara posterior ni atraviesan el epitelio ciliar, sino que siguen una vía difusional anterior: difunden desde los capilares fenestrados del estroma del cuerpo ciliar hacia el estroma del iris, y desde allí acceden a la cámara anterior, formando un reservorio que las uniones estrechas del epitelio posterior del iris impiden retornar.[26-27]

Esta vía ha sido confirmada in vivo en el ojo humano normal mediante resonancia magnética dinámica de alta resolución con contraste, lo que constituye evidencia de imagen independiente del modelo.[28]

Consecuencia clínica

La implicación para la práctica es directa y con frecuencia se pasa por alto: la concentración de proteínas del humor acuoso puede elevarse sin que exista una verdadera rotura de la barrera hematoacuosa, porque la secreción de humor acuoso y la entrada de proteínas plasmáticas son procesos semiindependientes. La interpretación del fenómeno de Tyndall (flare) como indicador cuantitativo de integridad de la barrera debe realizarse, por tanto, con la debida cautela. El capítulo 23 retoma esta cuestión al tratar la monitorización de la uveítis.

Debe añadirse un segundo matiz. El estudio de la permeabilidad de la barrera hematoacuosa mediante marcaje isotópico de la totalidad de las proteínas séricas y espectrometría de masas ha demostrado que su alteración en condiciones patológicas es selectiva y no un fenómeno de todo o nada: tras la neovascularización experimental aumenta de forma preferente la permeabilidad a determinados reguladores del complemento, mientras otras proteínas permanecen excluidas.[29]

Figura 4.6. Componentes anatómicos de la barrera hematoacuosa con indicación del sentido predominante del transporte (hacia el interior), contrastado con la barrera hematorretiniana (predominio del eflujo). Se representa la vía difusional anterior desde el estroma ciliar al estroma iridiano y a la cámara anterior.

Cuadro 4.1. Lo que no sabemos de la barrera hematoacuosa

Es el compartimento peor caracterizado de la farmacocinética ocular. La literatura disponible presenta tres lagunas que conviene reconocer de forma explícita:

• No se dispone de coeficientes de permeabilidad de la barrera hematoacuosa para fármacos concretos, a diferencia de lo que ocurre con la córnea o la barrera hematorretiniana.
• La expresión de transportadores y de enzimas metabolizadoras del epitelio ciliar no ha sido caracterizada, por lo que su contribución a la cinética ocular permanece sin elucidar.
• No se ha cuantificado el grado de alteración de la barrera en la uveítis ni tras la cirugía intraocular, ni su repercusión medida sobre parámetros farmacocinéticos.

Estas lagunas son especialmente notables si se considera la creciente utilización de la vía intracameral, tanto para antibióticos como para implantes de liberación sostenida.

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4.3. BARRERAS DEL SEGMENTO POSTERIOR

4.3.1. Barrera hematorretiniana interna y externa

Componentes y arquitectura

La barrera hematorretiniana consta de dos componentes anatómicamente distintos y funcionalmente complementarios.

La barrera hematorretiniana interna está constituida por el endotelio de los capilares retinianos, no fenestrado y con escasez de vesículas de transcitosis, cuyas células se unen mediante complejos de unión estrecha que incluyen claudina-5, ocludina y las proteínas adaptadoras de la familia ZO.[30] Este endotelio se comporta funcionalmente como un epitelio, en el sentido de que está polarizado, y esa polarización es consustancial a su función de barrera.

Es importante precisar que la barrera no reside únicamente en la célula endotelial. El concepto de unidad neurovascular integra el endotelio con los pericitos, los astrocitos y las células de Müller, cuyas señales inducen y mantienen el fenotipo de barrera.[31] Los pericitos, conviene subrayarlo, no forman una capa continua y por tanto no constituyen por sí mismos una barrera difusional.

La barrera hematorretiniana externa la constituye la monocapa del EPR, unida por uniones estrechas apicales.[32] Un punto que suele confundirse merece énfasis: la coriocapilar es fenestrada y por tanto la coroides no actúa como barrera; la barrera es el EPR.

Predominio del eflujo

A diferencia de la barrera hematoacuosa, en la que predomina el movimiento hacia el interior, en la barrera hematorretiniana predomina el transporte de salida, desde la retina hacia la circulación. Esta asimetría explica que la retina esté protegida no solo de la entrada de xenobióticos, sino también dotada de mecanismos activos para eliminarlos.

La alteración de la barrera y su dirección

La alteración de la barrera hematorretiniana es un fenómeno central en la retinopatía diabética, hoy conceptuada como enfermedad neurovascular y no meramente microvascular,[33] así como en la inflamación intraocular. Un dato mecanísticamente relevante es que la disrupción puede iniciarse por vía transcelular —con aumento de las vesículas endoteliales— antes de que se abran las uniones estrechas.[30]

La literatura sobre el efecto farmacocinético de esta alteración resulta a primera vista contradictoria. Determinados estudios documentan que la rotura de la barrera aumenta la exposición retiniana al fármaco, mientras otros describen una reducción de la exposición atribuible a un aclaramiento acelerado.

Los datos disponibles permiten proponer que esta aparente contradicción se resuelve atendiendo al origen del fármaco. Cuando este procede del exterior del compartimento retiniano —administración sistémica o periocular—, la pérdida de integridad de la barrera facilita su entrada y aumenta la exposición. Cuando procede del interior —administración intravítrea—, la misma pérdida de integridad facilita su salida y reduce la exposición. La barrera no favorece ni perjudica la exposición retiniana en abstracto: su efecto depende de en qué lado del obstáculo se haya depositado el fármaco. Esta formulación no aparece enunciada como tal en la literatura consultada y se ofrece como propuesta interpretativa de los datos publicados.

Un corolario del mismo razonamiento permite abordar una segunda discrepancia, relativa a las semividas intravítreas en el ojo infectado, que unos trabajos describen acortadas y otros prolongadas. Cabe proponer que el signo del efecto depende del mecanismo de eliminación predominante del fármaco: en los compuestos que se eliminan por transporte activo retiniano, la inflamación lesiona el sistema de transporte y prolonga la semivida; en los que se eliminan por difusión pasiva, la apertura de la barrera la acorta. También esta lectura constituye una interpretación de los datos y no un hallazgo directamente citable.

Tabla 4.6. Efecto de los estados patológicos sobre los parámetros farmacocinéticos oculares

Estado	Efecto sobre la barrera	Dirección del cambio farmacocinético	Mecanismo propuesto
Retinopatía diabética	Aumento de permeabilidad de la BHR interna	↑ entrada desde la circulación	Pérdida de claudina-5 y ocludina; acción del VEGF
Uveítis	Alteración de BHA y BHR	↑ entrada; ↑ salida desde el vítreo	Disrupción selectiva, no global
Endoftalmitis	Alteración de la BHR	Variable según el fármaco	Difusión pasiva: ↓ semivida. Transporte activo lesionado: ↑ semivida
Afaquia	—	↑ aclaramiento vítreo	Pérdida de la barrera capsular; vía anterior facilitada
Vitrectomía previa	—	↑ aclaramiento vítreo	Sustitución del gel por fluido; difusión facilitada

Figura 4.7. Comparación esquemática de la barrera hematorretiniana interna y externa: componentes celulares, tipo de uniones, sentido predominante del transporte y localización de la coriocapilar fenestrada, subrayando que la barrera externa es el EPR y no la coroides.

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4.3.2. El vítreo como compartimento de distribución

Volumen y geometría

El volumen de la cámara vítrea condiciona directamente la concentración que alcanza un fármaco tras la inyección intravítrea. La cifra tradicionalmente empleada, próxima a 4 mL, ha sido precisada mediante medición in vivo por tomografía computarizada en 100 ojos humanos, que arrojó valores medios de aproximadamente 4,65 mL en mujeres y 4,97 mL en varones.[34] Dado que el volumen habitual de inyección es de 50 µL, la dilución inicial es del orden de 1:100.

El vítreo no es un gel inerte

Durante mucho tiempo el vítreo se consideró un simple volumen de dilución. La evidencia actual matiza esta visión en dos sentidos.

Por una parte, la matriz vítrea enlentece efectivamente la difusión: los estudios en vítreo bovino documentan una difusividad aproximadamente igual a la mitad de la observada en solución libre, lo que confirma que el transporte es fundamentalmente difusivo y no convectivo.[35] Por otra, y de forma más interesante, el vítreo se comporta como un filtro selectivo dependiente de la carga: la penetración de moléculas y nanopartículas está regulada por el ácido hialurónico y el heparán sulfato de la matriz, que retardan preferentemente a las especies catiónicas.[36]

Dos vías de salida en competencia

El concepto que vertebra la farmacocinética vítrea es que el fármaco inyectado dispone de dos rutas de eliminación que compiten entre sí:

La vía posterior o retiniana. Permeación a través de la retina y eliminación por la circulación coroidea. Es la vía favorecida por los compuestos lipófilos y por aquellos que son sustrato de los transportadores retinianos. Al disponer de una superficie de intercambio extensa, se traduce en semividas cortas.

La vía anterior. Difusión hacia delante, a través del vítreo anterior y la cámara posterior, hasta el humor acuoso, del que se elimina por las vías de drenaje convencionales. Es la vía de los compuestos hidrófilos y de las moléculas de alto peso molecular, incapaces de atravesar la retina. Se traduce en semividas largas.

De ello se deriva una regla práctica de considerable utilidad: una semivida vítrea corta indica eliminación retiniana; una semivida larga indica eliminación anterior.

La evidencia clásica del carácter activo de la vía posterior la proporcionan los experimentos con probenecid, inhibidor de los transportadores de aniones orgánicos, que prolonga sustancialmente la semivida vítrea de la carbenicilina y de las cefalosporinas. Si estos compuestos se eliminaran por difusión pasiva, la inhibición de un transportador no tendría efecto alguno.

La ecuación de escalado

El metaanálisis de semividas oculares de productos biológicos en rata, conejo, mono, cerdo y ser humano estableció una relación cuantitativa de notable elegancia: la semivida ocular es proporcional al producto del radio hidrodinámico de la molécula por el cuadrado del radio de la cámara vítrea.[37] Dado que este último varía unas 24 veces entre la rata y el ser humano, la relación permite traducir datos entre especies con una base física y no meramente empírica.

Esta ecuación tiene una consecuencia práctica inmediata: explica por qué los estudios en conejo subestiman sistemáticamente la semivida humana de los anticuerpos completos, y en qué magnitud lo hacen.

Factores modificadores

Tres circunstancias alteran de manera apreciable la farmacocinética vítrea y deben considerarse en la práctica clínica:

Estado del cristalino. La afaquia acelera la eliminación, particularmente en los fármacos de baja permeabilidad retiniana, al facilitar la vía anterior.

Vitrectomía previa. La sustitución del gel vítreo por fluido acelera la difusión y aumenta el aclaramiento. Los estudios en primate documentan reducciones sustanciales de la semivida del ranibizumab y del aflibercept en ojos vitrectomizados, con acortamiento paralelo de la duración de la supresión del VEGF.[38] La escasez de datos humanos directos en este escenario es una laguna relevante.[39] El capítulo 37 desarrolla las implicaciones de pauta.

Formación de depósito. Cuando la dosis inyectada excede la solubilidad del fármaco en el vítreo se forma una suspensión, y la semivida aparente aumenta de forma abrupta porque la disolución pasa a ser el paso limitante. Este comportamiento es el fundamento de las suspensiones de corticosteroides intravítreos.

Tabla 4.7. Volumen vítreo por especie y factor de escalado

Especie	Volumen vítreo (mL)	Factor respecto al humano
Rata	0,038	0,008
Conejo	1,5	0,33
Mono cynomolgus	2,1	0,46
Minicerdo	2,5	0,54
Mono rhesus	2,8	0,61
Humano	4,6	1

Tabla 4.8. Semividas intravítreas de los principales fármacos

Fármaco	Formato molecular	Peso molecular	Semivida	Naturaleza del dato
Bevacizumab	IgG completa	149 kDa	9,82 días	Humano medido[40]
Ranibizumab	Fab	48 kDa	7,19 días	Humano medido[41]
Aflibercept	Proteína de fusión Fc	115 kDa	11 días (mediana)	Humano medido[42]
Faricimab	IgG biespecífica	~150 kDa	7,5 días	Humano medido[43]
Triamcinolona (4 mg)	Esteroide en suspensión	434 Da	18,6 días	Humano medido (ojo no vitrectomizado)[44]
Brolucizumab	scFv	26 kDa	2,28 días	Animal (macaco)[45]
Ganciclovir	Nucleósido	255 Da	6,45 h	Animal (conejo)[46]

Los datos en negrita proceden de mediciones directas en el ser humano. Los datos en cursiva proceden de modelos animales y no deben presentarse como equivalentes. No se dispone, hasta donde alcanza esta revisión, de estudios farmacocinéticos intravítreos humanos directos publicados para brolucizumab ni de una semivida intravítrea humana verificable para ganciclovir; las cifras que circulan para este último no resultan rastreables hasta una fuente primaria y se han omitido deliberadamente. La comparación de los datos humanos con los obtenidos en conejo para los mismos fármacos (bevacizumab 4,32 días; ranibizumab 2,88 días)[47-48] ilustra que el modelo del conejo subestima la semivida humana de las inmunoglobulinas en un factor próximo a 2,5-3.

Figura 4.8. Corte sagital del vítreo con representación de las vías de eliminación en competencia: vía anterior (a través del vítreo anterior y la cámara posterior hacia el humor acuoso) y vía posterior (permeación retiniana y eliminación coroidea). Se indica la influencia de la localización anterior o posterior del punto de inyección.

Figura 4.9. Representación logarítmica de la semivida vítrea frente al peso molecular, distinguiendo por símbolo la vía de eliminación predominante. Se aprecia la agrupación de los compuestos hidrófilos y de alto peso molecular en el extremo de semividas prolongadas.

Figura 4.10. Efecto de la formación de depósito sobre la semivida aparente. Se contrastan el perfil concentración-tiempo de una solución, con eliminación monoexponencial, y el de una suspensión que excede la solubilidad, en la que la disolución se convierte en el paso limitante.

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4.3.3. Transportadores del epitelio pigmentario de la retina

Una necesidad lógica

Si las uniones estrechas impiden la difusión libre de los solutos polares, la barrera debe necesariamente disponer de sistemas de transporte específicos y polarizados que garanticen el aporte de nutrientes a la retina y la eliminación de sus productos de desecho. Los transportadores no son un elemento accesorio de la barrera: son la condición de su viabilidad.[49]

Sistemas de influjo

El EPR y el endotelio retiniano expresan transportadores de glucosa (GLUT1),[50] de monocarboxilatos, de aminoácidos, de nucleósidos y de folato.[51] Su distribución es característicamente polarizada: el transportador de monocarboxilatos MCT1 se localiza en la membrana apical y MCT3 en la basolateral, disposición que establece un flujo vectorial de lactato desde la retina hacia la coroides.[52] De modo análogo, el transportador reducido de folato y el receptor de folato α muestran polarización diferencial entre ambas membranas.[51]

Esta organización tiene consecuencias que exceden la farmacología. La captación de ácido dehidroascórbico por GLUT1 es inhibida competitivamente por la D-glucosa, de modo que en situación de hiperglucemia mantenida disminuye el aporte de vitamina C a la retina y aumenta el estrés oxidativo, mecanismo que contribuye a la fisiopatología de la retinopatía diabética.

Sistemas de eflujo, y por qué el ojo no es el cerebro

Los transportadores de eflujo de la familia ABC —glicoproteína P (MDR1), proteínas asociadas a resistencia a múltiples fármacos (MRP) y BCRP— extraen activamente xenobióticos del compartimento retiniano. Se ha documentado la expresión de glicoproteína P[53-54] y de MRP1[55] en el EPR humano.

Existe, sin embargo, una diferencia de primer orden respecto a otras barreras del organismo que suele pasarse por alto. La cuantificación comparativa de la expresión de transportadores en tejidos oculares humanos demuestra que, mientras en el intestino y en la barrera hematoencefálica el transportador de eflujo dominante es MDR1, en el ojo predomina MRP1.[5] La consecuencia práctica es que la farmacología de la barrera hematoencefálica no es directamente extrapolable al ojo, y que las estrategias de modulación del eflujo diseñadas para el sistema nervioso central pueden resultar ineficaces en el compartimento ocular.

El mismo estudio aporta un dato complementario de interés: las isoenzimas del citocromo P450 son marginales o están ausentes en los tejidos oculares, lo que confirma que el metabolismo local desempeña un papel menor en la eliminación.

Una limitación que conviene declarar

La mayor parte de los datos disponibles sobre transportadores de la barrera hematorretiniana proceden del endotelio capilar retiniano, no del EPR propiamente dicho. La caracterización específica del EPR como sistema de transporte de fármacos es todavía incompleta, y las conclusiones deben trasladarse con la debida prudencia. A ello se añade que la expresión de transportadores en las líneas celulares de uso habitual difiere de la del tejido fresco, lo que explica buena parte de las discrepancias entre estudios.

Aplicación: profármacos dirigidos a transportador

El conocimiento de estos sistemas ha permitido una estrategia de diseño molecular de considerable elegancia: modificar el fármaco para convertirlo en sustrato de un transportador de influjo. El éster L-valil del aciclovir constituye la prueba de concepto: su permeabilidad corneal es aproximadamente el triple que la del aciclovir, y su transporte resulta saturable, dependiente de energía e inhibible por dipéptidos, lo que demuestra la implicación de un sistema oligopeptídico.[56] La modificación aporta un doble beneficio, ya que además de facilitar la entrada puede reducir la afinidad por los sistemas de eflujo. El capítulo 17 retoma esta estrategia al tratar los antivíricos.

Tabla 4.9. Expresión relativa de transportadores en tejidos oculares humanos

Transportador	Córnea	Iris-cuerpo ciliar	Retina-coroides
Eflujo
MDR1 (glicoproteína P)	Muy baja	Baja	Baja
MRP1	Moderada	Alta	Alta
MRP2	Muy baja	Muy baja	Baja
MRP3	Baja	Baja	Baja
BCRP	Muy baja	Baja	Baja
Influjo
PEPT1	Baja	Muy baja	Ausente
PEPT2	Baja	Alta	Moderada
OATP1A2	Ausente	Ausente	Baja

Adaptado de los datos de expresión de ARN mensajero en tejido ocular humano.[5] Obsérvese la inversión de la jerarquía respecto a la barrera hematoencefálica.

Figura 4.11. Célula del epitelio pigmentario de la retina polarizada, con la localización de los transportadores en las membranas apical y basolateral y la dirección del transporte: influjo desde la circulación hacia la retina y eflujo en sentido inverso.

Cuadro 4.2. Por qué el ojo no es el cerebro

La analogía entre la barrera hematorretiniana y la barrera hematoencefálica es útil desde el punto de vista conceptual, pero puede inducir a error en el plano farmacológico.

Semejanzas. Ambas se sustentan en un endotelio no fenestrado con uniones estrechas, ambas están inducidas y mantenidas por células gliales, y ambas restringen el paso de xenobióticos.

Diferencias que importan. El endotelio retiniano presenta una densidad de uniones interendoteliales superior y carece de γ-glutamil transpeptidasa. Y, sobre todo, el transportador de eflujo predominante es distinto: MDR1 en la barrera hematoencefálica, MRP1 en el ojo.

Consecuencia práctica. Las predicciones de penetración basadas en datos de barrera hematoencefálica, y las estrategias de inhibición del eflujo diseñadas para el sistema nervioso central, no son trasladables al ojo sin verificación específica.

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4.4. VÍAS DE ELIMINACIÓN INTRAOCULAR

Desde la cámara anterior

El fármaco presente en el humor acuoso dispone de tres mecanismos de eliminación: el flujo de salida del propio humor acuoso, la distribución hacia los tejidos adyacentes —fundamentalmente el estroma corneal y el cristalino— y el metabolismo local.

El primero de ellos impone un límite inferior al aclaramiento que ningún fármaco puede eludir. Con un recambio del orden del 1,5 % del volumen camerular por minuto, el humor acuoso se renueva por completo en un tiempo característico próximo a los 45 minutos. Esta es la razón de que las semividas en humor acuoso de la mayoría de las moléculas pequeñas se agrupen en un intervalo estrecho, entre 0,3 y 6 horas, con relativa independencia de sus propiedades fisicoquímicas.

La lipofilia constituye el principal factor de protección frente a este aclaramiento: los compuestos hidrófilos siguen el flujo de bulto y se eliminan con rapidez, mientras que los lipófilos se reparten hacia los tejidos y encuentran en el estroma corneal un depósito que prolonga su permanencia.

Una advertencia metodológica

Conviene insistir en un punto de método que afecta a la interpretación de buena parte de la literatura: el parámetro farmacocinéticamente fundamental es el aclaramiento, no la semivida. La semivida es un parámetro derivado, sensible a los defectos del diseño experimental: la pérdida de puntos en la fase terminal de la curva la infraestima, mientras que los valores falsamente positivos próximos al límite de sensibilidad analítica la sobrestiman. Dado que en farmacocinética ocular el muestreo es necesariamente escaso, esta advertencia dista de ser teórica y explica parte de la dispersión observada entre estudios.

Desde el vítreo

Las dos vías en competencia se han descrito en el apartado 4.3.2. Cabe añadir aquí que la revisión más completa disponible de la farmacocinética del segmento posterior formaliza esta distinción entre la ruta anterior —difusión al humor acuoso y drenaje trabecular y uveoescleral— y la ruta posterior —permeación y transporte activo a través de la barrera hematorretiniana—, y proporciona el marco cuantitativo de aclaramientos y volúmenes de distribución sobre el que se apoya este capítulo.[3]

Las vías transescleral y supracoroidea

La vía transescleral resulta a primera vista muy prometedora, ya que la esclera es notablemente permeable incluso a macromoléculas de gran tamaño.[24] Sin embargo, su rendimiento real es considerablemente inferior al que esa permeabilidad haría esperar.

La modelización farmacocinética de esta vía identifica la razón: las barreras limitantes no son la esclera, sino el flujo sanguíneo coroideo y el EPR.[57] El fármaco atraviesa la esclera con facilidad, pero es retirado por la circulación coroidea antes de alcanzar la retina en concentración terapéutica. Se trata de un ejemplo particularmente claro de barrera dinámica que anula el beneficio de una barrera estática permeable.

La vía supracoroidea, desarrollada mediante microagujas huecas, aborda precisamente este problema al depositar el fármaco más allá de la esclera.[58] Los estudios de distribución demuestran que el inyectado difunde circunferencial y posteriormente, y que la magnitud de esa distribución depende del volumen administrado y del tamaño de partícula.[59] Su ventaja farmacocinética característica es la compartimentalización: permite alcanzar concentraciones elevadas en la coroides y la retina externa con exposición vítrea y sistémica mínimas. Su limitación es la contrapartida del mismo mecanismo, ya que las moléculas pequeñas son aclaradas con rapidez por la circulación coroidea mientras que las formulaciones particuladas se retienen de forma prolongada.[60] El capítulo 5 desarrolla los aspectos técnicos de ambas vías.

Tabla 4.10. Aclaramiento desde el humor acuoso y lipofilia (conejo)

Fármaco	Aclaramiento (µL/min)	Semivida en acuoso (h)
Levobunolol	28,7	0,67
Dihidrolevobunolol	19,7	—
Clonidina	14,9	0,49
Fenilefrina	14,6	1,4
Flurbiprofeno	14,4	—
Pilocarpina	13,0	—
Ketorolaco trometamina	11,0	2,1
Etoxzolamida	9,0	—
2-Benzotiazolsulfonamida	1,15	—

El intervalo de aclaramiento abarca aproximadamente de 1 a 30 µL/min. El extremo superior se aproxima al flujo de salida del humor acuoso, lo que indica eliminación por flujo de bulto; los valores muy inferiores señalan retención tisular.

Tabla 4.11. Actividad enzimática ocular en relación con otros órganos

Sistema enzimático	Localización ocular predominante	Actividad relativa
Esterasas (butirilcolinesterasa)	Iris-cuerpo ciliar > córnea > acuoso	Elevada; fundamento de la estrategia de profármacos
Citocromo P450	Retina-coroides	Marginal o ausente; muy inferior a la hepática
Glutatión-S-transferasa	Córnea, iris-cuerpo ciliar	Comparable a la intestinal
N-acetiltransferasa	Iris-cuerpo ciliar	Comparable a la renal

Figura 4.12. Mapa de las vías de eliminación intraocular. Desde la cámara anterior: drenaje trabecular, drenaje uveoescleral, absorción vascular uveal, distribución al cristalino y metabolismo. Desde el vítreo: vía anterior y vía posterior retiniana.

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4.5. ABSORCIÓN SISTÉMICA DESDE LA SUPERFICIE OCULAR: LA VÍA NASOLAGRIMAL

La paradoja central

Ninguna cifra resume mejor la farmacocinética ocular tópica que la siguiente: menos del 5 % de la dosis instilada alcanza el humor acuoso, mientras que la fracción que accede a la circulación sistémica puede ser sustancialmente mayor.[10,20] Expresado con crudeza, el colirio es un sistema deficiente de administración ocular y un sistema notablemente eficaz de administración sistémica.

El trayecto

La fracción de fármaco que no se absorbe ni se pierde por rebosamiento es drenada por los puntos lagrimales hacia los canalículos y el conducto nasolagrimal, y alcanza la mucosa nasal, densamente vascularizada, donde se absorbe con rapidez. Un aspecto decisivo es que esta absorción elude el metabolismo hepático de primer paso, de modo que la biodisponibilidad sistémica resultante es superior a la que cabría esperar de una dosis equivalente administrada por vía oral.[61] El fármaco deglutido puede absorberse adicionalmente en el tracto digestivo.

A esta ruta se añade la captación por la vascularización conjuntival, ya descrita en el apartado 4.2.3 como absorción no productiva.

La oclusión nasolagrimal

La maniobra correctora es sencilla y su fundamento farmacocinético, sólido. La compresión digital de los puntos lagrimales o el cierre palpebral prolongado tras la instilación reducen el drenaje y, con él, la absorción sistémica.[62]

Los datos cuantitativos son concordantes en dos direcciones complementarias. Por una parte, la oclusión nasolagrimal junto con el cierre palpebral reduce la absorción sistémica del timolol en más del 60 % en voluntarios sanos.[63] Por otra —y este es el dato que con frecuencia se omite—, la misma maniobra multiplica por 1,7 la concentración de timolol en el humor acuoso en el ser humano.[64] Menos fármaco fuera significa, simultáneamente, más fármaco dentro.

La consecuencia terapéutica va más allá de la seguridad. La oclusión nasolagrimal desplaza la curva dosis-respuesta y prolonga la duración de acción, lo que permite emplear concentraciones menores o pautas menos frecuentes con eficacia equivalente.[65] Este hallazgo justifica que la técnica se enseñe de forma sistemática a todo paciente en tratamiento hipotensor crónico, cuestión que se retoma en el capítulo 33.

Debe señalarse, no obstante, que la magnitud del beneficio presenta una notable variabilidad interindividual,[66] y que no todos los fármacos se benefician por igual.

Una curva en campana

La susceptibilidad a la absorción sistémica no aumenta de forma monótona con la lipofilia, sino que describe una campana. Los compuestos muy hidrófilos, como el atenolol, se absorben mal por cualquier vía. Los muy lipófilos, como el betaxolol, quedan retenidos en los tejidos de superficie. Son los fármacos de lipofilia intermedia, y el timolol constituye el ejemplo paradigmático, los que atraviesan con mayor eficiencia la mucosa nasal y, en consecuencia, los que más se benefician de la oclusión nasolagrimal.

Traducción clínica

Las concentraciones plasmáticas alcanzadas tras la instilación ocular no son un fenómeno anecdótico: se correlacionan con efectos cardiopulmonares medibles.[67] El broncoespasmo inducido por timolol tópico en el paciente anciano se ha documentado con datos espirométricos objetivos, con mejoría significativa de los parámetros funcionales respiratorios al sustituir el fármaco.[68]

Procede, sin embargo, introducir una matización basada en la evidencia respecto a otro fármaco de uso cotidiano. El riesgo cardiovascular atribuido tradicionalmente a la fenilefrina al 10 % ha sido sobrestimado en el paciente adulto: el metaanálisis de ocho ensayos aleatorizados con 916 participantes concluye que la concentración al 2,5 % no produce cambios clínicamente relevantes en la presión arterial ni en la frecuencia cardíaca, y que la del 10 % ocasiona elevaciones transitorias que se resuelven en 20 a 30 minutos.[69] Esta matización no es extrapolable a la edad pediátrica, donde la razón entre dosis y peso corporal es máxima; el capítulo 42 desarrolla esta cuestión.

Conviene finalmente advertir de que la cifra de absorción sistémica del timolol que circula con mayor frecuencia en la literatura secundaria no resulta rastreable hasta una fuente primaria verificable, motivo por el cual se ha omitido de esta exposición.

Tabla 4.12. Biodisponibilidad ocular y sistémica tras administración tópica (conejo)

Fármaco	Biodisponibilidad ocular (%)	Biodisponibilidad sistémica (%)
Ketorolaco	3,7	Próxima a 100
Flurbiprofeno	7-10	74
Imirestat	No determinada	50-75
Levobunolol	2,5	46
Cortisol	No determinada	30-35
Betaxolol	3,8-4,3	No determinada
Timolol	1,2-1,5	No determinada
Atenolol	0,07	No determinada

La disparidad entre ambas columnas constituye la expresión numérica de la paradoja de la vía tópica.

Cuadro 4.3. Cómo y cuándo recomendar la oclusión nasolagrimal

Técnica. Tras la instilación, compresión digital suave sobre el canto interno durante uno a dos minutos, o cierre palpebral suave del mismo tiempo. No debe apretarse el párpado con fuerza, pues ello favorece la expulsión de la gota.

Magnitud del efecto. Reducción de la absorción sistémica superior al 60 % e incremento de la concentración intraocular en torno al 70 %.

Indicación preferente. Fármacos de lipofilia intermedia con toxicidad sistémica documentada, señaladamente los betabloqueantes. Es especialmente pertinente en el paciente con enfermedad cardiovascular o respiratoria, en el anciano y en la edad pediátrica.

Beneficio adicional. Al prolongar la duración de acción, permite plantear concentraciones menores o pautas menos frecuentes.

Limitación. El beneficio es escaso en fármacos muy hidrófilos o muy lipófilos, y la respuesta individual es variable.

Figura 4.13. Balance de masas de una gota de 40 µL. Se representan las fracciones correspondientes al rebosamiento palpebral, el drenaje nasolagrimal con absorción por la mucosa nasal y posterior absorción digestiva, la absorción conjuntival no productiva y la absorción ocular productiva, destacando la ausencia de metabolismo hepático de primer paso en la ruta nasal.

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4.6. MELANINA Y UNIÓN A PIGMENTO: IMPLICACIONES CLÍNICAS

Un compartimento farmacocinético oculto

La melanina de los melanosomas del iris, el cuerpo ciliar, la coroides y el EPR constituye un compartimento de unión que modifica de forma sustancial la disposición intraocular de numerosos fármacos.[70] Su efecto es triple y debe entenderse conjuntamente: reduce la concentración libre —y por tanto farmacológicamente activa—, aumenta la concentración total en el tejido y prolonga notablemente la retención.

Desde el punto de vista químico, la melanina es un polímero heterogéneo de carácter polianiónico, rico en grupos carboxilo y en semiquinonas, lo que explica su afinidad preferente por los compuestos básicos.[71] Su recambio es muy lento, muy por debajo de las semividas farmacológicas habituales, razón por la cual actúa como depósito y no como vía de eliminación.

Una regla de predicción

Los determinantes de la unión a melanina son suficientemente consistentes como para formular una regla de aplicación práctica: cabe esperar unión melánica significativa en los fármacos básicos con pKa superior a 7 que sean además lipófilos, con log P superior a 1.

La utilidad de esta regla es doble. Permite anticipar un comportamiento farmacocinético atípico, y advierte de que los estudios realizados en animales albinos no serán extrapolables al paciente pigmentado.

El efecto es de compartimento, no de fármaco

Los datos disponibles sobre la magnitud del efecto presentan a primera vista una dispersión desconcertante. En el vítreo, la razón entre las semividas en animales pigmentados y albinos oscila entre valores próximos a la unidad y factores de aproximadamente 4. En el iris-cuerpo ciliar, en cambio, se han documentado diferencias muy superiores, con semividas que pasan de una hora en el albino a valores dos órdenes de magnitud mayores en el pigmentado.

Los datos permiten proponer que esta aparente inconsistencia se resuelve reconociendo que el efecto depende primariamente del compartimento y no del fármaco. El vítreo carece de melanina, de modo que el efecto que en él se observa es indirecto, mediado por la alteración de las vías de eliminación. Los tejidos uveales y el EPR, en cambio, contienen el pigmento y en ellos el efecto es directo y masivo. Presentar una única cifra para «el efecto de la pigmentación» carece por tanto de sentido si no se especifica el tejido. También esta lectura se ofrece como interpretación de los datos publicados.

La cuantificación más precisa disponible corresponde a un estudio con levofloxacino en conejo, en el que la exposición en tejidos pigmentados resultó de 9 a 15 veces superior a la del albino tras administración intravítrea, y de 255 a 951 veces superior tras administración tópica, con retención de semanas.[72]

El doble filo terapéutico

La unión a melanina puede ser beneficiosa o perjudicial según la circunstancia.

Como ventaja, proporciona un mecanismo natural de liberación sostenida. La demostración más llamativa de este principio procede del diseño deliberado de inhibidores de la anhidrasa carbónica con alta afinidad melánica: una instilación única produjo descenso de la presión intraocular durante dos semanas en el conejo pigmentado, frente a menos de ocho horas en el albino.[73] Esta línea de investigación abre la posibilidad de fármacos tópicos de administración semanal.

Como inconveniente, el fármaco secuestrado no ejerce su acción. Se ha documentado que el timolol y la pilocarpina tópicos reducen la presión intraocular en el conejo albino pero no en el pigmentado, lo que constituye una advertencia sobre la interpretación de los estudios preclínicos de eficacia.

Consecuencias clínicas

Respuesta a los midriáticos. La evidencia clínica sobre la influencia de la pigmentación iridiana en la respuesta a los fármacos midriáticos y miáticos no es unívoca, y merece un tratamiento matizado que se desarrolla en el apartado de controversias.

Toxicidad retiniana. La unión a melanina del EPR es un factor determinante de la toxicidad acumulativa de determinados fármacos. La cloroquina presenta una capacidad de adsorción a la melanina superior a la de la hidroxicloroquina (0,87 frente a 0,56 mmol/g), y su retención tras lavados sucesivos es también mayor.[74] Este hallazgo proporciona una base fisicoquímica a la menor toxicidad retiniana relativa de la hidroxicloroquina, cuestión desarrollada en el capítulo 58.

Selección del modelo animal. Un aspecto de considerable importancia traslacional, y raramente explicitado, es que el contenido de melanina coroidea del primate no humano —especie preferente en el desarrollo regulatorio— es sustancialmente superior al humano, por lo que tiende a sobrestimar la unión melánica. El cerdo Göttingen presenta un perfil más próximo al del ser humano.

Tabla 4.13. Semivida vítrea en animales albinos y pigmentados

Compuesto	Albino (h)	Pigmentado (h)	Factor
Cefazolina	1,86	7	3,8
Aciclovir	2,98	8,36	2,8
Ceftazidima	7,4	20	2,7
Foscarnet	34	77	2,3
Vancomicina	21	32,7-62,3	1,6-3,0
Ceftriaxona	6,75	9,1	1,3
Grepafloxacino	3	2,9	0,97
Aztreonam	8,3	7,5	0,9

Obsérvese que el efecto no es universal: dos de los ocho compuestos no muestran diferencia apreciable. Este cuadro explica además discrepancias aparentes de la literatura, ya que numerosas publicaciones no especifican el estado de pigmentación del animal empleado.

Tabla 4.14. Contenido de melanina por tejido y especie, e idoneidad como modelo

Especie	Contenido coroideo relativo	Idoneidad como modelo del ojo humano
Cerdo Göttingen	Próximo al humano	Elevada
Conejo pigmentado	Variable según cepa	Media
Primate no humano	Superior al humano	Media; tiende a sobrestimar la unión
Conejo albino	Ausente	Baja para fármacos con unión melánica

Figura 4.14. Efecto reservorio de la melanina. Curvas concentración-tiempo superpuestas de fármaco libre y total en tejido pigmentado y no pigmentado, ilustrando la menor concentración máxima libre, el mayor área bajo la curva total y la prolongación de la fase terminal en el tejido pigmentado.

Cuadro 4.4. Regla práctica de predicción de la unión melánica

Criterio. pKa > 7 (compuesto básico) y log P > 1 (compuesto lipófilo).

Si se cumple, cabe anticipar:

• Menor concentración libre y posible menor eficacia inicial en el paciente con iris oscuro.
• Duración de acción prolongada por liberación lenta desde el depósito.
• Riesgo de acumulación tisular con la administración repetida.
• Necesidad de replantear el modelo animal: los estudios en albino no serán representativos.

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4.7. MODELOS EXPERIMENTALES Y MODELIZACIÓN FARMACOCINÉTICA OCULAR

El conejo y sus sesgos

Prácticamente todo el conocimiento cuantitativo expuesto en este capítulo procede del conejo. Resulta por ello imprescindible conocer las diferencias sistemáticas que lo separan del ojo humano.

La frecuencia de parpadeo constituye el sesgo más importante y el peor reconocido. El conejo parpadea del orden de cuatro a cinco veces por hora, frente a las seis a quince veces por minuto del ser humano. La consecuencia se ha cuantificado: los conejos no parpadearon durante los veinte a treinta minutos siguientes a la instilación, y el área bajo la curva resultante es aproximadamente tres veces mayor que la que correspondería a un patrón de parpadeo humano.[8] Dicho de otro modo, la literatura de farmacocinética tópica en conejo sobrestima la penetración en un factor próximo a tres por esta sola razón.

La anestesia agrava el problema, ya que suprime prácticamente el recambio lagrimal y aumenta el volumen de lágrima retenido.

La razón entre superficies conjuntival y corneal es la mitad que en el ser humano,[7] lo que subestima la contribución de la vía no corneal.

Debe señalarse, en sentido contrario, que estas limitaciones afectan sobre todo a la administración tópica. Para la farmacocinética intravítrea el conejo resulta un modelo razonablemente predictivo: el análisis crítico de la literatura publicada concluye que los parámetros de aclaramiento, volumen de distribución y semivida muestran buena correlación con los humanos y valores absolutos comparables.[6]

Modelos in vitro y ex vivo

Los modelos de epitelio corneal humano inmortalizado reproducen la resistencia eléctrica transepitelial, la morfología y la permeabilidad de la córnea intacta, lo que los ha consolidado como alternativa a la córnea escindida animal.[75] Su principal limitación, ya mencionada, es que la expresión de transportadores difiere de la del tejido fresco.

Las revisiones comparativas de los modelos de penetración corneal advierten de dos problemas prácticos con frecuencia ignorados: las diferencias entre especies en los preparados ex vivo, y el hecho de que el propio diseño de la celda de difusión afecta de manera significativa a las medidas obtenidas.[76]

La microdiálisis ocular merece mención aparte, ya que resuelve parcialmente la limitación metodológica señalada al inicio del capítulo: permite obtener perfiles concentración-tiempo completos en un mismo animal, con la consiguiente reducción del número de animales y el aumento de la robustez estadística.[77] Su carácter invasivo la restringe, no obstante, a la experimentación animal. Un hallazgo derivado de estos estudios refuerza la advertencia sobre la anestesia: los grupos anestesiados mostraron áreas bajo la curva superiores a los conscientes, lo que indica un sesgo al alza en buena parte de la literatura clásica.[78]

Modelización farmacocinética

Los modelos empleados en farmacocinética ocular pertenecen a dos familias conceptualmente distintas.[79]

Los modelos compartimentales clásicos describen el sistema mediante compartimentos teóricos, cinéticamente homogéneos, unidos por constantes de velocidad, sin correspondencia anatómica necesaria. Se ajustan a los datos observados y su capacidad extrapolativa es limitada.

Los modelos fisiológicos representan compartimentos anatómicos reales conectados por flujos y resueltos mediante sistemas de ecuaciones diferenciales. Su ventaja es que permiten el escalado entre especies sustituyendo los parámetros fisiológicos correspondientes. Un ejemplo con relevancia regulatoria lo constituyen los modelos de absorción y tránsito ocular construidos con datos de conejo para varias fluoroquinolonas y escalados posteriormente a la fisiología humana.[80]

Tres trampas metodológicas

La primera afecta a la interpretación de las constantes de absorción. Las semividas de absorción calculadas convencionalmente a partir de la constante de velocidad conducen en farmacocinética ocular a valores físicamente absurdos, del orden de días o semanas, cuando la absorción real concluye en tres a diez minutos. La explicación es que la existencia de vías de absorción paralelas produce una constante aparente que difiere en uno o dos órdenes de magnitud de la real. Cualquier semivida de absorción ocular debe interpretarse, por tanto, como un parámetro de ajuste y no como una magnitud física.

La segunda es el sesgo del conejo ya expuesto.

La tercera es el efecto de la anestesia sobre el recambio lagrimal y sobre las estimaciones de exposición.

Un avance reciente

Resulta ilustrativo, y clausura adecuadamente este capítulo, seguir la evolución de una cuestión concreta. Hasta fecha reciente la literatura afirmaba que, a diferencia de lo que ocurre en el desarrollo de fármacos sistémicos, el escalado interespecies no estaba establecido en farmacocinética ocular. El metaanálisis de semividas oculares de productos biológicos publicado en 2020 cerró parcialmente esa laguna al establecer la relación cuantitativa entre la semivida, el radio hidrodinámico de la molécula y el radio de la cámara vítrea, con un factor de escalado de aproximadamente 24 entre la rata y el ser humano.[37]

El campo dista de estar cerrado. Los modelos farmacocinéticos de base fisiológica aplicados al ojo son todavía recientes, no existe una correlación in vitro-in vivo establecida y la vía supracoroidea carece de modelización farmacocinética consolidada pese a disponer ya de aplicación clínica. Pero la dirección del progreso es reconocible: de la descripción empírica a la predicción mecanística.

Tabla 4.15. Modelos de predicción de la semivida vítrea

Modelo	Descriptores	Dominio de aplicabilidad	Capacidad predictiva
Regresión sobre propiedades fisicoquímicas	Peso molecular, lipofilia, razón dosis/solubilidad	Moléculas pequeñas y macromoléculas	R[2] ≈ 0,73
Modelo restringido a moléculas pequeñas	Log D a pH 7,4, enlaces de hidrógeno	Compuestos < 1500 Da	Q[2] ≈ 0,64-0,69
Relación hidrodinámica	Radio hidrodinámico × radio vítreo[2]	Productos biológicos	Escalado interespecies validado

Los dos primeros modelos discrepan sobre el papel del peso molecular por diferir su dominio de aplicabilidad, y no son intercambiables. Ninguno de ellos explica más del 73 % de la varianza observada, dato que conviene tener presente al calibrar las expectativas depositadas en la predicción in silico.

Tabla 4.16. Métodos experimentales en farmacocinética ocular

Método	Parámetro que aporta	Ventaja	Limitación
Muestreo destructivo	Concentración tisular	Acceso a todos los tejidos	Un animal por punto temporal
Microdiálisis ocular	Perfil concentración-tiempo	Curva completa en un mismo animal	Invasiva; restringida a animales
Cultivo de epitelio corneal humano	Coeficiente de permeabilidad	Tejido humano; reproducible	Expresión alterada de transportadores
Córnea escindida (ex vivo)	Coeficiente de permeabilidad	Arquitectura tisular conservada	Diferencias entre especies; efecto de la celda
Fluorofotometría	Permeabilidad de barrera in vivo	Aplicable al ser humano	Limitada a moléculas fluorescentes
Modelización PBPK	Predicción y escalado	Extrapolación interespecies	Requiere parámetros fisiológicos validados

Figura 4.15. Evolución de los modelos compartimentales del segmento anterior, desde el modelo catenario de cuatro compartimentos hasta los modelos que incorporan la conjuntiva, la esclera y la redistribución sistémica.

Figura 4.16. Modelo de tres compartimentos del segmento posterior (vítreo, humor acuoso y retina), con la membrana limitante interna y el epitelio pigmentario representados como resistencias en serie.

Figura 4.17. Cronología del escalado interespecies en farmacocinética ocular, desde su consideración como problema no resuelto hasta el establecimiento de la relación hidrodinámica y su factor de escalado.

Cuadro 4.5. Tres trampas de la farmacocinética ocular

1. La semivida de absorción carece de significado físico. Los valores calculados alcanzan días o semanas cuando la absorción real concluye en minutos. Las vías paralelas distorsionan la constante aparente en uno o dos órdenes de magnitud.

2. El conejo sobrestima la residencia precorneal. Su frecuencia de parpadeo es unas cien veces menor que la humana, lo que multiplica por tres el área bajo la curva.

3. La anestesia suprime el recambio lagrimal. Buena parte de la literatura clásica sobrestima por ello la exposición ocular.

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APLICACIÓN CLÍNICA

Los principios expuestos se traducen en un conjunto de recomendaciones de aplicación cotidiana.

Técnica de instilación. Una sola gota es suficiente; la segunda no aumenta la dosis absorbida porque excede la capacidad del fórnix. Debe instilarse en el fondo de saco inferior, evitando el contacto del envase con la superficie ocular.

Intervalo entre colirios. Cuando se prescriben varios fármacos tópicos, deben espaciarse al menos cinco minutos. La administración consecutiva implica que el segundo colirio diluye y arrastra al primero, con pérdida de eficacia difícil de detectar clínicamente.

Oclusión nasolagrimal. Indicada de forma sistemática en el tratamiento hipotensor crónico, y muy particularmente en el paciente con enfermedad cardiovascular o respiratoria. La técnica correcta se detalla en el cuadro 4.3.

Paciente con iris oscuro. Cabe anticipar un inicio de acción más lento y una eficacia inicial menor con los fármacos que cumplen el criterio de unión melánica, junto con una duración de acción prolongada.

Ojo vitrectomizado, afáquico o inflamado. El aclaramiento vítreo está acelerado en las dos primeras situaciones, lo que puede requerir intervalos de tratamiento más cortos. En el ojo inflamado la dirección del cambio depende del mecanismo de eliminación del fármaco.

Elección de la vía de administración. La regla operativa es seleccionar la vía en función de la semivida del fármaco en el compartimento diana, y no en función de la proximidad anatómica. La vía tópica no alcanza el segmento posterior en concentración terapéutica para la mayoría de los fármacos convencionales; la vía sistémica se enfrenta a la barrera hematorretiniana; la vía intravítrea es la única que sortea esa barrera preservando su integridad.

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CONTROVERSIAS Y LAGUNAS DE EVIDENCIA

La tasa de recambio lagrimal. La cifra del 16 % por minuto, de repetición casi universal, procede de un único trabajo de 1966 cuyo registro carece de resumen indexado. Una determinación fluorofotométrica independiente en adultos sanos obtuvo el 30 % por minuto.[12] La discrepancia no es menor, puesto que afecta a todos los cálculos de residencia precorneal. Resulta más prudente manejar un intervalo que una cifra única.

La glicoproteína P en la córnea humana. La demostración de expresión funcional de glicoproteína P en la córnea humana y de conejo, con transporte polarizado de ciclosporina A e inhibición documentada,[81] ha sido cuestionada por un análisis posterior sobre epitelio corneal humano recién extraído en el que no se detectó MDR1 en cantidad significativa, atribuyéndose los hallazgos previos a la sobreexpresión característica de los modelos celulares inmortalizados.[82] La cuestión permanece abierta, y su resolución afecta a cómo debe explicarse el eflujo corneal.

La respuesta a los midriáticos según la pigmentación iridiana. Un ensayo aleatorizado y doble ciego en 78 pacientes documentó una respuesta miótica marcadamente reducida en los iris oscuros, hasta el punto de que en los iris marrones oscuros el fármaco no revirtió la midriasis,[83] hallazgo coherente con el estudio clásico sobre respuesta midriática en población africana.[84] Sin embargo, un tercer trabajo no halló diferencias significativas en la respuesta a la tropicamida al 1 % entre iris claros y oscuros, atribuyendo la aparente diferencia al distinto diámetro pupilar basal.[85] La lectura que reconcilia estos resultados es que el efecto de la pigmentación es marcado con los agentes adrenérgicos y considerablemente menor con los antimuscarínicos de acción corta.

El concepto de rotura de la barrera hematoacuosa. Como se ha expuesto, la elevación de proteínas en el humor acuoso no implica necesariamente pérdida de integridad de la barrera. La terminología habitual es, en este sentido, imprecisa.

Lagunas declaradas. Conviene reconocer explícitamente los ámbitos en los que la evidencia es insuficiente. No se dispone de coeficientes de permeabilidad de la barrera hematoacuosa. La caracterización de los transportadores del EPR se infiere mayoritariamente de datos de endotelio capilar retiniano. No se ha cuantificado el reparto entre las vías trabecular y uveoescleral en términos farmacocinéticos, ni existe modelización consolidada de la vía supracoroidea pese a su disponibilidad clínica. Los datos farmacocinéticos en el ojo vitrectomizado humano son escasos. Y, de manera transversal, la práctica totalidad del corpus numérico procede del conejo, con las limitaciones de extrapolación descritas.

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PUNTOS CLAVE

• Menos del 5 % de la dosis de un colirio alcanza el humor acuoso; el resto se pierde por rebosamiento palpebral, drenaje nasolagrimal y absorción conjuntival no productiva.

• El factor limitante de la biodisponibilidad tópica es el aclaramiento precorneal, no la permeabilidad corneal: la ventana efectiva de contacto entre el fármaco y la superficie ocular es de tres a diez minutos.

• La córnea se comporta como una barrera de polaridades alternantes en la que el epitelio es el elemento limitante y el endotelio ofrece escasa resistencia; el óptimo de penetración se sitúa en un log D próximo a 2,9.

• La vía conjuntivo-escleral no es accesoria: es la vía dominante para los compuestos hidrófilos y las macromoléculas, y su pérdida asociada limita el beneficio de mejorar la permeabilidad corneal.

• La concentración de proteínas del humor acuoso puede elevarse sin que exista verdadera rotura de la barrera hematoacuosa, lo que obliga a interpretar el fenómeno de Tyndall con cautela.

• En la barrera hematorretiniana la barrera externa es el epitelio pigmentario y no la coroides, cuya coriocapilar es fenestrada.

• El efecto farmacocinético de la alteración de la barrera hematorretiniana depende del origen del fármaco: aumenta la entrada de los administrados por vía sistémica o periocular y la salida de los administrados por vía intravítrea.

• El transportador de eflujo predominante en el ojo es MRP1 y no la glicoproteína P, por lo que la farmacología de la barrera hematoencefálica no es directamente extrapolable al compartimento ocular.

• La semivida intravítrea es proporcional al producto del radio hidrodinámico de la molécula por el cuadrado del radio de la cámara vítrea; el modelo del conejo subestima la semivida humana de las inmunoglobulinas en un factor próximo a 2,5-3.

• La oclusión nasolagrimal reduce la absorción sistémica en más del 60 % y aumenta simultáneamente la concentración intraocular en torno al 70 %; debe enseñarse a todo paciente en tratamiento tópico crónico.

• La unión a melanina afecta preferentemente a los fármacos básicos y lipófilos (pKa > 7 y log P > 1), y su magnitud depende del compartimento considerado: es masiva en los tejidos uveales y moderada en el vítreo.

• La mayor parte del conocimiento cuantitativo disponible procede del conejo albino, modelo que sobrestima la residencia precorneal en un factor próximo a tres y que no reproduce la unión a melanina.

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CONCLUSIONES

Las barreras oculares no constituyen obstáculos pasivos sino sistemas dinámicos, polarizados y regulados, cuyo conocimiento cuantitativo permite pasar de constatar el comportamiento de un fármaco a predecirlo. El recorrido de este capítulo muestra que las simplificaciones habituales —la córnea como barrera principal, la vía no corneal como fenómeno marginal, la rotura de barrera como fenómeno de todo o nada, la pigmentación como variable accesoria— resultan insuficientes a la luz de la evidencia disponible, y que su sustitución por modelos más precisos tiene consecuencias terapéuticas directas sobre la elección de la vía, la pauta y la formulación.

Persisten, no obstante, lagunas sustanciales. La barrera hematoacuosa sigue siendo el compartimento peor caracterizado; los transportadores del epitelio pigmentario se infieren en buena medida de tejidos vecinos; la vía supracoroidea ha alcanzado la práctica clínica antes que su modelización farmacocinética; y el corpus cuantitativo continúa descansando de forma casi exclusiva en un modelo animal con sesgos conocidos y cuantificados. La dirección del progreso, sin embargo, es reconocible: los modelos de base fisiológica, la disponibilidad creciente de datos humanos directos procedentes de estudios con productos biológicos y el diseño molecular orientado explícitamente a las propiedades de barrera apuntan hacia una farmacocinética ocular predictiva. Los capítulos siguientes desarrollan las consecuencias prácticas de este marco para cada grupo terapéutico.

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