Capítulo 48. Farmacología de la cirugía refractiva y del trasplante corneal

CAPÍTULO 48 Sección VIII Farmacología perioperatoria y quirúrgica

SINOPSIS

La cirugía corneal moderna —tanto la refractiva como la reconstructiva— depende de manera decisiva del tratamiento farmacológico perioperatorio. En la cirugía refractiva de superficie, el control del dolor postoperatorio y la modulación de la respuesta cicatricial (haze) determinan buena parte de la satisfacción del paciente y de la calidad visual final. En el trasplante corneal, la inmunomodulación tópica y, en casos seleccionados, sistémica constituye el eje que separa el injerto transparente y funcionante del injerto opacificado por rechazo. Este capítulo integra la farmacología del manejo del dolor y la cicatrización tras la fotoablación, el uso profiláctico y terapéutico de la mitomicina C (MMC) en la cirugía de la superficie ocular, las estrategias de inmunosupresión en la queratoplastia y el tratamiento del rechazo corneal, con especial atención a las novedades y controversias que están redefiniendo la práctica.

OBJETIVOS DE APRENDIZAJE

Al finalizar el estudio de este capítulo, el lector debería ser capaz de:

• Diseñar un esquema analgésico y antiinflamatorio racional tras la queratectomía fotorrefractiva (PRK), reconociendo el riesgo de fusión corneal (melting) asociado al uso prolongado de antiinflamatorios no esteroideos (AINE) tópicos.
• Explicar el mecanismo de acción de la mitomicina C y justificar su concentración y tiempo de aplicación en la profilaxis del haze, así como sus indicaciones y riesgos en otras patologías de superficie.
• Seleccionar el corticoide tópico y, cuando proceda, la inmunosupresión sistémica adecuada tras la queratoplastia penetrante y endotelial, individualizando el riesgo de rechazo.
• Reconocer las formas clínicas del rechazo corneal y aplicar un tratamiento intensivo escalonado.
• Situar en su contexto las perspectivas terapéuticas emergentes (inhibidores de la Rho-cinasa, terapia celular endotelial, elección del corticoide tras DMEK).

INTRODUCCIÓN

La córnea es un tejido avascular y relativamente inmunoprivilegiado cuya transparencia depende del equilibrio entre la agresión quirúrgica y una respuesta reparadora controlada. Dos escenarios quirúrgicos ponen a prueba este equilibrio de forma paradigmática. El primero es la cirugía refractiva corneal, en la que la fotoablación con láser excímer elimina estroma anterior para modificar la potencia refractiva; aquí el objetivo farmacológico es doble: aliviar el intenso dolor que sigue a la desepitelización en las técnicas de superficie y modular la cicatrización estromal para evitar la opacidad subepitelial (haze) y la regresión refractiva. El segundo es el trasplante corneal, donde la supervivencia del injerto se juega en gran medida en la prevención y el tratamiento del rechazo inmunológico, con los corticoides tópicos como pilar y un arsenal creciente de inmunosupresores tópicos y sistémicos para los casos de alto riesgo.

Aunque ambos escenarios difieren en su fisiopatología, comparten protagonistas farmacológicos —corticoides, agentes antiproliferativos e inmunomoduladores— y una misma exigencia: modular sin abolir la reparación tisular. Este capítulo aborda de forma integrada estos aspectos, remitiendo al lector a los capítulos correspondientes sobre anestésicos tópicos (cap. 43), ojo seco y córnea neurotrófica (cap. 34), pterigión (cap. 36) e inmunosupresores sistémicos (cap. 23).

DESARROLLO

48.1 Manejo del dolor y la cicatrización tras cirugía refractiva

Dolor tras la ablación de superficie. Las técnicas de superficie —PRK, LASEK y epi-LASIK— exponen la capa de Bowman mediante la eliminación del epitelio, de modo que dejan un defecto epitelial amplio cuya reepitelización tarda habitualmente entre cuatro y cinco días. Durante ese periodo, la exposición de las terminaciones nerviosas subbasales genera un dolor que puede oscilar de leve a intenso y que constituye la principal desventaja de la ablación de superficie frente al LASIK. El abordaje del dolor post-PRK es necesariamente multimodal, y así lo reconoce el informe de la American Academy of Ophthalmology, que revisó de forma sistemática la eficacia y la seguridad de las distintas modalidades analgésicas.[1]

La lente de contacto terapéutica (vendaje) es la medida de base: colocada al término de la ablación, protege el lecho estromal, reduce la fricción palpebral y facilita tanto la analgesia como la reepitelización; se retira una vez cerrado el epitelio. Los AINE tópicos (p. ej., ketorolaco, diclofenaco, nepafenaco) reducen de forma demostrable el dolor postoperatorio, pero deben prescribirse en pauta corta y con vigilancia estrecha: pueden enlentecer la reepitelización, favorecer infiltrados estériles y, en casos de uso prolongado o repetido, precipitar el temido melting o fusión corneal estéril con adelgazamiento y cicatrización estromal. Ante cualquier signo de retraso en la cicatrización, todo AINE tópico debe suspenderse de inmediato. Conviene además recordar la alerta sobre determinados vehículos oftálmicos que, secuestrados bajo la lente de vendaje, pueden retrasar la curación epitelial.

Los corticoides tópicos se emplean de forma sistemática en el postoperatorio, habitualmente cuatro veces al día mientras permanece la lente de vendaje, con la doble finalidad de controlar la inflamación y modular la cicatrización. Los gabapentinoides orales (gabapentina, pregabalina) se han estudiado como coadyuvantes analgésicos de acción neuropática; un ensayo clínico aleatorizado mostró un beneficio modesto en el control del dolor post-PRK, por lo que se consideran una opción complementaria más que un pilar.[2] Los opioides orales de baja potencia pueden reservarse para el rescate en las primeras 24-48 horas, y la crioterapia (compresas frías, suero balanceado enfriado) proporciona alivio sintomático inmediato. El uso de anestésicos tópicos diluidos en domicilio para el dolor post-PRK sigue siendo motivo de debate por el riesgo de toxicidad epitelial y de retraso cicatricial; su indicación, dosificación y precauciones se abordan en detalle en el capítulo 43, al que se remite al lector.

Cicatrización y haze corneal. El haze es la complicación cicatricial más característica de la ablación de superficie. Su sustrato es la transformación de los queratocitos activados en miofibroblastos que depositan matriz extracelular desorganizada y componentes que reducen la transparencia; el proceso es más intenso cuanto mayor es la profundidad de ablación y la corrección miópica, y se ve favorecido por la exposición a la radiación ultravioleta.[3] La prevención descansa en tres pilares: una pauta apropiada de corticoides tópicos, con reducción progresiva a lo largo de aproximadamente un mes en función del haze y del resultado refractivo; la fotoprotección; y, en ojos de riesgo, la aplicación intraoperatoria de mitomicina C, que se detalla en la sección siguiente. La evidencia sobre el efecto de los corticoides en la prevención del haze y de la regresión no es unánime, pero muchos estudios respaldan su utilidad, especialmente en las correcciones miópicas elevadas.

Ojo seco y neurotrofia post-LASIK. La sección del plexo nervioso estromal al crear el colgajo de LASIK (y, en menor medida, la desepitelización en PRK) induce una hipoestesia corneal transitoria que altera el arco reflejo de la secreción lagrimal y produce un síndrome de ojo seco postquirúrgico, en ocasiones con rasgos de queratopatía neurotrófica. Su manejo —lágrimas artificiales sin conservantes de forma liberal durante meses, y medidas adicionales en los casos persistentes— se expone en el capítulo 34.

Ectasia. La ectasia corneal iatrogénica es una complicación tardía, progresiva y potencialmente grave, derivada del debilitamiento biomecánico del estroma residual. Aunque su prevención es fundamentalmente selectiva (cribado topográfico y tomográfico, respeto del lecho estromal residual) más que farmacológica, su tratamiento consolidado es el crosslinking corneal con riboflavina y ultravioleta A, que escapa al ámbito de este capítulo.

48.2 Mitomicina C en cirugía de superficie

Mecanismo de acción. La mitomicina C es un antibiótico-antineoplásico de origen estreptomicético que actúa como agente alquilante: se biorreduce en el interior celular y establece enlaces cruzados con el ADN, inhibiendo su replicación. En la córnea, su relevancia deriva de la capacidad para eliminar y frenar la proliferación de los queratocitos activados y de impedir su diferenciación a miofibroblastos, células responsables del depósito de matriz opaca; de este modo interrumpe la cascada que conduce al haze.[3] El interés clínico inicial surgió del tratamiento de la fibrosis subepitelial establecida tras la cirugía refractiva, en el que la MMC tópica demostró reducir la opacidad.[4]

Profilaxis del haze en PRK. El uso más extendido de la MMC en cirugía refractiva es profiláctico. Al concluir la ablación se aplica una esponja o pledget impregnado en MMC al 0,02 % (0,2 mg/mL) sobre el lecho estromal, seguido de una irrigación abundante con suero balanceado para eliminar el excedente. Los ensayos clínicos confirmaron que esta aplicación intraoperatoria reduce de forma marcada la incidencia y la intensidad del haze frente al control, con mejores resultados refractivos en miopías moderadas y altas.[5] El tiempo de aplicación ha tendido a acortarse: si bien inicialmente se empleaban exposiciones de hasta dos minutos, se ha demostrado que aplicaciones tan breves como 12 segundos son igualmente eficaces en la profilaxis, lo que permite minimizar la dosis total y la toxicidad.[6] Los estudios de dosis-respuesta han refinado además la relación entre concentración, tiempo y grado de corrección, orientando el uso de MMC en la miopía elevada.[7] Una revisión sistemática con metaanálisis, que agrupó la evidencia en miopías altas, moderadas y bajas, respalda la eficacia global de la MMC en la prevención del haze y aporta un perfil de seguridad favorable cuando se respetan concentración, tiempo y protección del limbo.[8]

Otras indicaciones en la superficie ocular. En la cirugía del pterigión, la MMC —intraoperatoria o postoperatoria— reduce la tasa de recidiva tras la exéresis, si bien a costa de un riesgo no despreciable de complicaciones esclerales; su empleo detallado se aborda en el capítulo 36. En la neoplasia intraepitelial corneoconjuntival (NIC) y la neoplasia escamosa de la superficie ocular (OSSN), la MMC tópica constituye una quimioterapia eficaz, empleada como tratamiento primario o adyuvante, capaz de inducir la regresión de las formas no invasivas.[9]

Toxicidad y precauciones. La contrapartida del potente efecto antiproliferativo de la MMC es su toxicidad. Se han descrito retraso de la reepitelización, defectos epiteliales persistentes, daño de las células madre limbares con la consiguiente insuficiencia limbar, y, de forma más grave, fusión escleral (scleral melting) y necrosis en el contexto de su uso en pterigión y cirugía escleral. Por ello, en la ablación de superficie es esencial proteger el limbo y la conjuntiva del contacto con el fármaco, irrigar de forma copiosa e individualizar la indicación. Algunos cirujanos reducen incluso la profundidad de tratamiento cuando emplean MMC, ante la posibilidad de toxicidad sobre las células endoteliales. La manipulación exige precauciones propias de un citostático.

48.3 Inmunosupresión en queratoplastia

Los corticoides tópicos como pilar. Tras la queratoplastia penetrante (QPP) y la queratoplastia endotelial (DSAEK/DMEK), los corticoides tópicos constituyen el fundamento de la profilaxis del rechazo. Según las encuestas de práctica clínica de la Cornea Society, el acetato de prednisolona al 1 % es el corticoide de elección para la profilaxis del rechazo, con la dexametasona como alternativa; el difluprednato suele reservarse para ojos de alto riesgo, y la loteprednol o la fluorometolona se prefieren en respondedores al esteroide o en ojos fáquicos por su menor riesgo hipertensivo.[10] La pauta habitual tras la QPP parte de cuatro aplicaciones diarias durante uno a tres meses, con reducción progresiva hasta una dosis de mantenimiento —a menudo indefinida— y con vigilancia permanente de la presión intraocular. Los datos del Cornea Donor Study han permitido identificar los factores asociados a la supervivencia del injerto y orientar tanto la selección del tejido como el seguimiento a largo plazo.[11]

Una ventaja conceptual de las técnicas lamelares merece subrayarse: al no reponer endotelio, la queratoplastia lamelar anterior profunda (DALK) elimina el riesgo de rechazo endotelial y permite una mayor flexibilidad en la dosis y la duración de la corticoterapia profiláctica; en el otro extremo, la queratoplastia endotelial —y en particular la DMEK— se asocia a una incidencia de rechazo notablemente inferior a la de la QPP.

Trasplante de alto riesgo. Los ojos con neovascularización estromal, injertos previos (regrafts), grandes diámetros de injerto, sinequias o inflamación crónica presentan un riesgo de rechazo sustancialmente elevado que justifica intensificar la inmunosupresión más allá de los corticoides tópicos. En estos casos se recurre a la inmunosupresión sistémica, con agentes como la ciclosporina A, el tacrólimus y el micofenolato de mofetilo. Un ensayo clínico aleatorizado y prospectivo comparó el micofenolato de mofetilo sistémico con la ciclosporina A sistémica en queratoplastia de alto riesgo y encontró una eficacia comparable entre ambos a lo largo de tres años de seguimiento, aportando una alternativa razonada a la ciclosporina.[12] Estos fármacos exigen un control muy cuidadoso por su estrecho índice terapéutico y sus efectos adversos sistémicos, por lo que su manejo debe coordinarse según los principios expuestos en el capítulo 23.

La inmunosupresión tópica ofrece una vía complementaria con menor exposición sistémica. La ciclosporina tópica y, sobre todo, el tacrólimus tópico se han empleado en la profilaxis del rechazo en pacientes de alto riesgo; un estudio de cohortes mostró que el tacrólimus tópico al 0,03 % reduce los episodios de rechazo en trasplantes de alto riesgo, lo que ha respaldado su uso como coadyuvante de los corticoides.[13] La menor incidencia de rechazo tras la DMEK frente a la DSEK y la QPP, documentada de forma robusta, refuerza además la tendencia a preferir las técnicas endoteliales selectivas siempre que la patología lo permita.[14]

Elección del corticoide y presión intraocular. La corticoterapia prolongada conlleva el riesgo de hipertensión ocular (HTO) inducida por esteroides, especialmente relevante en la queratoplastia endotelial, donde el tratamiento se mantiene durante meses. Un ensayo clínico aleatorizado comparó la loteprednol etabonato al 0,5 % en gel con el acetato de prednisolona al 1 % tras la DMEK y halló una eficacia equivalente en la prevención del rechazo, con un perfil de presión intraocular potencialmente más favorable para la loteprednol, lo que apoya su consideración en ojos con tendencia a la respuesta hipertensiva.[15] Esta cuestión —el equilibrio entre potencia antirrechazo y seguridad tensional— se retoma en el apartado de controversias.

48.4 Manejo del rechazo corneal

Formas clínicas. El rechazo del aloinjerto corneal tras la QPP adopta cuatro formas que pueden presentarse de manera aislada o combinada. El rechazo epitelial se manifiesta como una línea epitelial elevada que avanza de forma centrípeta; suele ser precoz y con frecuencia asintomático, y su relevancia estriba en que puede anunciar un rechazo endotelial. El rechazo subepitelial cursa con infiltrados subepiteliales semejantes a los de la queratoconjuntivitis adenovírica pero confinados al injerto. El rechazo estromal, más frecuente tras la DALK que tras la QPP, se presenta como infiltrados o edema estromal y neovascularización profunda. El rechazo endotelial es la forma más común y grave, porque la pérdida endotelial que ocasiona conduce al fracaso del injerto; su signo distintivo es la línea de Khodadoust, un frente lineal de precipitados queráticos sobre el endotelio que delimita el área de edema corneal, acompañado de células en cámara anterior. El reconocimiento y el tratamiento precoces son determinantes, pues el rechazo endotelial en curso provoca una pérdida celular endotelial irreversible.

Tratamiento. El pilar del tratamiento del rechazo es la administración frecuente e intensiva de corticoides tópicos. Según la gravedad del episodio, se pautan prednisolona al 1 %, dexametasona al 0,1 % o difluprednato al 0,05 % con una frecuencia que puede llegar a ser horaria, con seguimiento estrecho de la presión intraocular —especialmente con difluprednato—. En los episodios severos, o en pacientes con escasa adherencia, puede añadirse corticoide subconjuntival o periocular (triamcinolona o dexametasona). En el rechazo endotelial con edema se recurre a la corticoterapia sistémica, ya sea oral (prednisona 60 mg/día en pauta descendente) o mediante pulso intravenoso de metilprednisolona (dosis única de 125-500 mg) añadida al tratamiento tópico. Se han descrito asimismo corticoides intracamerulares como vía adyuvante en casos seleccionados. En los ojos con antecedente de queratitis herpética debe valorarse la vía sistémica frente a la tópica y añadir cobertura antiviral.

Inhibidores de la calcineurina tópicos. En los respondedores al esteroide, en los rechazos recalcitrantes o como adyuvante, el tacrólimus tópico (pomada al 0,03 %) puede resultar beneficioso y probablemente más eficaz que la ciclosporina tópica. Un ensayo clínico aleatorizado evaluó el tacrólimus tópico como coadyuvante de los corticoides en el rechazo endotelial agudo tras QPP, apoyando su papel en el arsenal terapéutico del rechazo establecido.[16] El tacrólimus tópico profiláctico, ya comentado, refuerza esta línea de evidencia.[13]

APLICACIÓN CLÍNICA

En la práctica diaria, el postoperatorio de una PRK bien planteada combina una lente de contacto terapéutica, un corticoide tópico cuatro veces al día, un AINE tópico en pauta corta y bajo vigilancia, lágrimas sin conservantes de forma liberal y analgesia oral escalonada; los gabapentinoides y los opioides quedan como rescate.[1-2] Cuando el defecto epitelial no cierra con normalidad, la conducta más segura es suspender el AINE.[1] En correcciones miópicas moderadas o altas, la aplicación intraoperatoria de MMC al 0,02 % durante 12 segundos, con irrigación abundante y protección del limbo, reduce el haze y permite acortar la corticoterapia posterior.[5-6,8]

En el trasplante, la selección del corticoide debe individualizarse: prednisolona al 1 % como norma, difluprednato en el alto riesgo, y loteprednol o fluorometolona en el respondedor al esteroide o el ojo fáquico.[10,15] El paciente de alto riesgo —neovascularización, regrafts— se beneficia de escalar hacia inmunosupresión tópica (tacrólimus) o sistémica (ciclosporina, tacrólimus, micofenolato) con seguimiento estrecho.[12-13] Ante síntomas de alarma (dolor, enrojecimiento, fotofobia, disminución de visión), el paciente debe ser evaluado con urgencia y, confirmado el rechazo, tratado de forma intensiva y precoz.[16]

CONTROVERSIAS Y PERSPECTIVAS

La dosis y el tiempo de MMC en la profilaxis del haze siguen sin estar plenamente estandarizados: aunque la tendencia hacia exposiciones breves (12 segundos) al 0,02 % está bien respaldada, persiste el debate sobre el ajuste según la profundidad de ablación y el grado de miopía.[6-8] En el terreno de la cicatrización, se investigan agentes como la rebamipida y esquemas de corticoides orientados a modular el haze, sin que exista aún consenso.

La córnea es un candidato atractivo para la terapia génica por su accesibilidad y su relativo inmunoprivilegio, con líneas dirigidas a modular la fibrosis y la respuesta inmune, todavía en fase experimental. La irrupción más transformadora procede de la biología endotelial: los inhibidores de la Rho-cinasa (ROCK), como el ripasudil, favorecen la migración y proliferación de las células endoteliales y se han empleado como coadyuvante tras la descemetorrexis sin injerto en la distrofia de Fuchs, con recuperaciones de la transparencia corneal que hace una década parecían impensables.[17] En paralelo, la terapia celular endotelial desarrollada por Kinoshita y colaboradores —inyección intracameral de células endoteliales corneales cultivadas junto con un inhibidor de la ROCK— ha demostrado restaurar la función endotelial en la queratopatía bullosa, abriendo la puerta a multiplicar el rendimiento de cada córnea donante y a reducir la dependencia del tejido de banco.[18]

Por último, la elección del corticoide tras la DMEK condensa una controversia práctica de primer orden. El difluprednato ofrece gran potencia antiinflamatoria pero conlleva un riesgo elevado de HTO; la prednisolona al 1 % es el estándar; y la loteprednol, de eficacia antirrechazo equivalente en el ensayo disponible, presenta un perfil tensional más benigno.[15] La decisión, por tanto, no puede desligarse del fenotipo del paciente (respondedor al esteroide, glaucoma preexistente, estado del cristalino), y ejemplifica el desplazamiento de la farmacología corneal hacia una medicina cada vez más individualizada.

PUNTOS CLAVE

• El dolor post-PRK requiere un abordaje multimodal: lente de vendaje, corticoide tópico, AINE en pauta corta y vigilada, lágrimas sin conservantes, con gabapentinoides y opioides como rescate.[1-2]
• Los AINE tópicos alivian el dolor pero pueden retrasar la reepitelización y precipitar melting corneal; deben suspenderse ante cualquier signo de mala cicatrización.[1]
• La MMC al 0,02 % aplicada 12 segundos previene eficazmente el haze en PRK; exige proteger el limbo e irrigar profusamente por su toxicidad.[5-6,8]
• El acetato de prednisolona al 1 % es el corticoide de referencia para la profilaxis del rechazo; loteprednol y fluorometolona reducen el riesgo hipertensivo.[10,15]
• En el trasplante de alto riesgo se escala a inmunosupresión tópica (tacrólimus) o sistémica (ciclosporina, tacrólimus, micofenolato).[12-13]
• La DMEK presenta un riesgo de rechazo muy inferior al de la QPP.[14]
• El rechazo endotelial (línea de Khodadoust) es el más grave; se trata con corticoides tópicos horarios ± subconjuntival/oral/pulso IV, con tacrólimus tópico como coadyuvante.[16]
• Los inhibidores de la ROCK y la terapia celular endotelial son las perspectivas más prometedoras para la disfunción endotelial.[17-18]

CONCLUSIONES

La farmacología de la cirugía refractiva y del trasplante corneal comparte un mismo principio rector: modular la reparación y la respuesta inmune sin abolirlas. En la ablación de superficie, un control juicioso del dolor y una profilaxis racional del haze con corticoides y mitomicina C determinan la calidad del resultado, siempre con conciencia de la estrecha frontera entre eficacia y toxicidad. En la queratoplastia, los corticoides tópicos siguen siendo el pilar de la prevención del rechazo, complementados por inmunosupresores tópicos y sistémicos en el alto riesgo, y respaldados por un tratamiento intensivo y precoz del rechazo establecido. Las técnicas endoteliales selectivas, los inhibidores de la Rho-cinasa y la terapia celular anuncian un cambio de paradigma que, sin desplazar aún a la farmacología clásica, la orienta hacia una intervención más selectiva, más segura y más individualizada.

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