Capítulo 8. Principios de toxicología ocular

CAPÍTULO 08 Sección I Farmacología general

SINOPSIS

Todo fármaco capaz de producir un efecto terapéutico es capaz de producir un efecto tóxico; la distinción, como recordaba Paracelso, es cuantitativa. En oftalmología, la toxicidad adopta formas propias, derivadas de la exposición directa de estructuras delicadas y de la absorción sistémica de los fármacos tópicos. Este capítulo expone los principios generales de la toxicología ocular: la doble vertiente local y sistémica de la toxicidad, el daño de la superficie ocular inducido por los conservantes, los anestésicos y los antiinflamatorios no esteroideos, la toxicidad irreversible del endotelio corneal, los principios de la toxicidad retiniana y del nervio óptico, las reacciones de hipersensibilidad —desde la dermatoconjuntivitis de contacto hasta el síndrome de Stevens-Johnson—, la evaluación preclínica de la seguridad y el manejo del paciente con toxicidad farmacológica. El capítulo se limita a los principios: la toxicidad retiniana por fármacos sistémicos concretos se desarrolla en la Sección XI, y la alergia ocular como enfermedad, en el capítulo 22. Su hilo conductor es que muchos cuadros tóxicos imitan a la enfermedad infecciosa, y que reconocerlos a tiempo evita tratamientos perjudiciales.

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OBJETIVOS DE APRENDIZAJE

Al finalizar este capítulo, el lector será capaz de:

• Distinguir la toxicidad ocular local de la sistémica y reconocer la absorción sistémica de los fármacos tópicos como fuente de toxicidad.
• Identificar las principales toxicidades de la superficie ocular inducidas por fármacos y sus mecanismos.
• Explicar por qué la toxicidad del endotelio corneal es irreversible y qué factores la determinan.
• Clasificar las reacciones de hipersensibilidad según Gell y Coombs y reconocer el síndrome de Stevens-Johnson asociado a las sulfamidas.
• Diferenciar el síndrome tóxico del segmento anterior de la endoftalmitis infecciosa y aplicar los principios de manejo de la toxicidad ocular.

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INTRODUCCIÓN

La seguridad es una dimensión inseparable de la terapéutica. En oftalmología adquiere rasgos singulares por dos motivos. El primero es la exposición directa de estructuras de escasa o nula capacidad regenerativa —el endotelio corneal, la retina, el nervio óptico— a fármacos y coadyuvantes cuya concentración local puede ser muy elevada. El segundo es que la vía tópica, lejos de garantizar la inocuidad sistémica, permite la absorción del fármaco a la circulación general, con toxicidad a distancia.

Este capítulo desarrolla los principios generales de la toxicología ocular, que se aplican transversalmente a los distintos grupos farmacológicos tratados en la obra. Se ha delimitado su alcance con precisión: la toxicidad retiniana y del nervio óptico causada por fármacos sistémicos concretos —los antipalúdicos, el etambutol, la amiodarona— se aborda en la Sección XI, y aquí solo se enuncian sus principios; la alergia ocular como entidad clínica y su tratamiento corresponden al capítulo 22, y aquí solo se examina la hipersensibilidad como mecanismo de toxicidad. Un principio recorre todo el capítulo y merece anticiparse: numerosos cuadros de toxicidad ocular imitan a la enfermedad infecciosa, de modo que su reconocimiento es la primera condición para un manejo correcto.

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DESARROLLO

8.1. Toxicidad local frente a sistémica

La toxicidad de un fármaco oftálmico puede manifestarse localmente, en las estructuras oculares expuestas, o sistémicamente, tras su absorción a la circulación general. Ambas direcciones son relevantes: los fármacos tópicos pueden causar efectos sistémicos, y los fármacos sistémicos, toxicidad ocular.

La toxicidad sistémica de origen tópico obedece al mecanismo descrito en los capítulos 4 y 9: la fracción del fármaco no absorbida por el ojo drena por la vía nasolagrimal y se absorbe en la mucosa nasal, evitando el primer paso hepático y alcanzando concentraciones plasmáticas capaces de producir efectos adversos con los fármacos potentes de estrecho margen terapéutico. Los ejemplos paradigmáticos son los betabloqueantes tópicos, que pueden causar broncoespasmo y bradiarritmias; los agonistas alfa-2, con riesgo de somnolencia, hipotensión y, en el lactante, apnea; los anticolinérgicos, que producen un síndrome anticolinérgico en el niño y el anciano; y la pilocarpina, capaz de desencadenar una crisis colinérgica. La medida de mitigación fundamental es la técnica de instilación con oclusión nasolagrimal, que reduce sustancialmente la absorción sistémica.

La toxicidad ocular de origen sistémico está limitada por las barreras hematoocular y hematorretiniana, pero en estado estacionario los fármacos pueden alcanzar concentraciones intraoculares capaces de alterar la función. Aquí se enuncia únicamente el principio de acumulación selectiva y de vulnerabilidad tisular; los fármacos concretos se tratan en la Sección XI.

8.2. Toxicidad de superficie ocular inducida por fármacos

La superficie ocular es la estructura más expuesta y, por ello, la diana más frecuente de la toxicidad farmacológica.

El agente más relevante por su ubicuidad es el cloruro de benzalconio, conservante presente en cerca del 70 % de las formulaciones, cuya toxicidad de superficie se ha desarrollado en el capítulo 6. Conviene recordar aquí su expresión clínica: un cuadro de daño epitelial dependiente de la dosis y del tiempo —con inestabilidad de la película lagrimal, pérdida de células caliciformes, disfunción mitocondrial y apoptosis— indistinguible de una enfermedad de la superficie ocular, especialmente en el tratamiento crónico del glaucoma.[1] La sustitución por formulaciones sin conservante es la estrategia preventiva de referencia.[2]

Los anestésicos tópicos, cuando se emplean de forma repetida y no supervisada, producen una queratopatía característica. El abuso de proparacaína o tetracaína inhibe la mitosis y la migración del epitelio y desencadena una queratitis neurotrófica autoinducida, con defectos epiteliales persistentes e infiltrados estromales anulares estériles que, en los casos avanzados, evolucionan a la fusión del estroma o la perforación. Su rasgo más peligroso es que el infiltrado en anillo simula una queratitis infecciosa, lo que puede conducir a un tratamiento antimicrobiano erróneo mientras persiste la causa. El manejo pasa por la retirada supervisada del anestésico.[3]

Los antiinflamatorios no esteroideos tópicos —diclofenaco, ketorolaco, nepafenaco— pueden causar queratitis, defectos epiteliales persistentes y, en su forma más grave, una queratólisis ulcerativa con fusión del estroma y perforación. El mecanismo es el aumento de la actividad de las metaloproteinasas de la matriz, que degradan el colágeno estromal. El riesgo se concentra en la cirugía del segmento anterior, el ojo seco, la artritis reumatoide y el uso concomitante de corticosteroides.[4]

8.3. Toxicidad corneal endotelial

El endotelio corneal humano posee una particularidad que gobierna toda su toxicología: sus células están terminalmente diferenciadas y no proliferan tras el nacimiento. Cualquier pérdida celular significativa es, por tanto, permanente, y puede conducir a un edema corneal irreversible con pérdida de transparencia. Este principio de irreversibilidad confiere a la toxicidad endotelial una gravedad especial.

La vía de exposición es fundamentalmente quirúrgica: los fármacos y coadyuvantes administrados por vía intracamerular durante la cirugía —anestésicos, antibióticos, midriáticos, colorantes— y las soluciones de irrigación con un pH o una osmolaridad inadecuados. Se ha documentado toxicidad endotelial de la lidocaína y del moxifloxacino intracamerulares, este último por un mecanismo de apoptosis dependiente de la dosis, así como de la adrenalina y de ciertos colorantes.[5] Los determinantes de la seguridad endotelial son la concentración, el pH, la osmolaridad, la presencia de conservantes —potencialmente tóxicos todos ellos para el endotelio— y el tiempo de contacto. El principio de práctica que de ello se deriva es emplear la mínima concentración eficaz de los agentes intracamerulares, siempre sin conservante. La expresión clínica aguda de la toxicidad del segmento anterior es el síndrome tóxico que se trata en el apartado 8.7.

8.4. Toxicidad retiniana y del nervio óptico

Este apartado enuncia los principios; los fármacos sistémicos concretos se desarrollan en la Sección XI.

La retina y el nervio óptico son tejidos de alto consumo metabólico y escasa capacidad regenerativa, lo que determina que su toxicidad tienda a ser tardía, acumulativa —dependiente de la dosis total y de la duración del tratamiento— y potencialmente irreversible. Pueden distinguirse varios patrones mecanísticos. El primero es la maculopatía por toxicidad del epitelio pigmentario, cuyo prototipo es el patrón «en ojo de buey» derivado de la acumulación lisosomal. El segundo es la neuropatía óptica tóxica, por disfunción mitocondrial de la célula ganglionar y del nervio, que se manifiesta con un escotoma central o cecocentral y discromatopsia. El tercero comprende las retinopatías por depósito cristalino y el edema macular.

Este principio de toxicidad es también aplicable a los fármacos de administración intraocular, que pueden ser directamente retinotóxicos si exceden los umbrales de concentración, lo que justifica la evaluación preclínica de la vía intravítrea abordada en el apartado 8.6. Dado que la lesión suele preceder a los síntomas, la prevención descansa en protocolos de monitorización estructurada, funcional y estructural, cuyo detalle por fármaco se expone en la Sección XI.

8.5. Reacciones de hipersensibilidad y alergia

Se examina aquí la hipersensibilidad como mecanismo de toxicidad; la alergia ocular como enfermedad y su tratamiento corresponden al capítulo 22.

La clasificación de Gell y Coombs distingue cuatro tipos de reacción de hipersensibilidad, todos con expresión ocular posible. La tipo I, inmediata, mediada por la inmunoglobulina E y el mastocito, produce la conjuntivitis alérgica aguda en segundos o minutos tras la instilación. La tipo II, citotóxica, es rara en el contexto farmacológico ocular. La tipo III, por inmunocomplejos, se manifiesta en horas. La tipo IV, retardada y mediada por linfocitos T, aparece a las 48-72 horas y constituye la base de la dermatoconjuntivitis de contacto.[6-7]

8.5.1. Dermatoconjuntivitis de contacto

La dermatoconjuntivitis de contacto es una reacción de hipersensibilidad de tipo IV frente a haptenos, con un pico sintomático a las 48-72 horas. Se manifiesta con eccema periocular y palpebral, hiperemia y conjuntivitis papilar, y es con frecuencia iatrogénica, provocada por los propios fármacos tópicos. Los sensibilizantes oftálmicos más frecuentes son los aminoglucósidos —la neomicina es el contactante clásico—, los antivíricos tópicos, con reactividad cruzada entre análogos de pirimidina, los conservantes, la brimonidina y la atropina. El diagnóstico se establece mediante pruebas epicutáneas, siendo la dermatitis palpebral el patrón cutáneo más frecuentemente asociado a los alérgenos oftálmicos,[8] y el manejo se desarrolla en el capítulo 22.

8.5.2. Reacciones sistémicas graves: síndrome de Stevens-Johnson y necrólisis epidérmica tóxica

El síndrome de Stevens-Johnson y la necrólisis epidérmica tóxica son reacciones adversas cutáneas graves inducidas por fármacos, situadas en un espectro definido por la superficie de despegamiento epidérmico —inferior al 10 % en el síndrome de Stevens-Johnson, superior al 30 % en la necrólisis epidérmica tóxica— y con una mortalidad significativa.[9]

Su relevancia oftalmológica deriva de una circunstancia con frecuencia ignorada: los inhibidores de la anhidrasa carbónica son derivados sulfonamídicos, de modo que la acetazolamida, la metazolamida y también las presentaciones tópicas —dorzolamida, brinzolamida— pueden desencadenar estas reacciones.[10-11] Existe una predisposición genética bien caracterizada: el alelo HLA-B*59:01 se asocia fuertemente al síndrome de Stevens-Johnson por metazolamida en poblaciones del este asiático,[10] y se han descrito otros alelos vinculados a las complicaciones oculares graves.[12] Aproximadamente la mitad de los pacientes presentan afectación ocular aguda grave, y las secuelas cicatriciales crónicas —simbléfaron, insuficiencia de células madre limbares, ojo seco cicatricial, ceguera— pueden ser devastadoras.[13] El principio de seguridad que de ello se deriva es doble: ante una reacción cutánea grave por un inhibidor de la anhidrasa carbónica, debe evitarse toda la clase sulfonamídica por reactividad cruzada, y conviene considerar el cribado del alelo de riesgo en las poblaciones predispuestas.

8.6. Evaluación preclínica de la seguridad ocular

El desarrollo de un fármaco oftálmico exige una evaluación preclínica de seguridad. Para una entidad nueva administrada por vía ocular, las agencias reguladoras requieren una evaluación toxicológica sistémica y ocular completa en dos especies, una roedora y otra no roedora; para un fármaco ya aprobado por otras vías, puede bastar una especie. Los estudios que habilitan el inicio de la investigación clínica se rigen por las buenas prácticas de laboratorio y por las guías de la Conferencia Internacional de Armonización, que escalonan los estudios de farmacología y de toxicidad según la dosis y la duración previstas. Los productos biológicos de administración intraocular plantean consideraciones específicas de inmunogenicidad y pureza.

La evaluación de la irritación de superficie ha experimentado una transformación notable. El histórico test de Draize, realizado in vivo en el ojo del conejo, adolece de una limitación esencial —el ojo del conejo es más sensible que el humano, lo que genera falsos positivos— y plantea objeciones de bienestar animal. En su lugar se ha desarrollado un conjunto de métodos alternativos validados por la Organización para la Cooperación y el Desarrollo Económicos,[14] que se combinan en una estrategia por niveles: la opacidad y permeabilidad corneal bovina y el ojo de pollo aislado para identificar los irritantes graves, el ensayo de fuga de fluoresceína, y los modelos de epitelio corneal humano reconstruido para identificar los compuestos no irritantes.[15-16] Ningún método aislado cubre todo el espectro de irritación, por lo que se integran en una estrategia escalonada que reserva el ensayo in vivo para los casos imprescindibles.

8.7. Manejo del paciente con toxicidad farmacológica ocular

El manejo de la toxicidad ocular se articula en torno a varios principios. El primero es la sospecha y el reconocimiento, pues muchos cuadros tóxicos imitan a la enfermedad infecciosa: el síndrome tóxico del segmento anterior se confunde con la endoftalmitis infecciosa, y la queratopatía por abuso de anestésicos, con la queratitis infecciosa. El error diagnóstico conduce a un tratamiento perjudicial. El segundo, y piedra angular del tratamiento, es la retirada del agente causal. El tercero es la diferenciación entre el síndrome tóxico del segmento anterior y la endoftalmitis infecciosa: el primero es estéril, de inicio precoz —entre las 12 y las 48 horas—, limitado al segmento anterior, con tinción de Gram y cultivos negativos y buena respuesta a los corticosteroides, mientras que la segunda es más tardía, dolorosa, con afectación vítrea y cultivo positivo.[17-19] El cuarto es el tratamiento de soporte y dirigido: corticosteroides en la inflamación estéril, medidas de superficie —lubricación sin conservante, membrana amniótica, suero autólogo— en las queratopatías tóxicas, y protección frente a la degradación estromal en la queratólisis. El quinto es la farmacovigilancia y la identificación de los factores de riesgo del paciente. Y el sexto, la prevención, mediante la técnica de instilación correcta, la preferencia por las formulaciones sin conservante en el tratamiento crónico y los protocolos de esterilización que previenen el síndrome tóxico.

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APLICACIÓN CLÍNICA

La aplicación de estos principios es cotidiana. Ante un paciente en tratamiento crónico del glaucoma con signos de enfermedad de superficie, debe sospecharse la toxicidad por conservantes y considerarse el cambio a una formulación sin conservante. Ante un defecto epitelial persistente con infiltrado en anillo en un paciente con dolor ocular, debe investigarse el abuso de anestésicos antes de intensificar el tratamiento antimicrobiano. Ante un ojo inflamado en las horas siguientes a una cirugía de catarata, la distinción entre el síndrome tóxico del segmento anterior y la endoftalmitis infecciosa determina un tratamiento radicalmente distinto. Y ante la prescripción de un inhibidor de la anhidrasa carbónica en un paciente del este asiático, conviene tener presente el riesgo de reacción cutánea grave. En todos los casos, la retirada del agente sospechoso es la primera medida.

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PUNTOS CLAVE

• La toxicidad de un fármaco oftálmico es local o sistémica; los fármacos tópicos alcanzan la circulación general por la vía nasolagrimal, y los sistémicos pueden dañar el ojo pese a las barreras.
• El cloruro de benzalconio produce un daño de superficie indistinguible del ojo seco, especialmente en el tratamiento crónico.
• El abuso de anestésicos tópicos causa una queratopatía neurotrófica que simula una queratitis infecciosa; los antiinflamatorios no esteroideos pueden producir queratólisis por aumento de las metaloproteinasas.
• El endotelio corneal no se regenera tras el nacimiento, por lo que su toxicidad es irreversible; los agentes intracamerulares deben emplearse a la mínima concentración eficaz y sin conservante.
• La toxicidad retiniana y del nervio óptico es tardía, acumulativa y potencialmente irreversible, y exige monitorización estructurada antes de que aparezcan los síntomas.
• La dermatoconjuntivitis de contacto es una hipersensibilidad de tipo IV frente a fármacos tópicos como la neomicina y los conservantes.
• Los inhibidores de la anhidrasa carbónica son sulfamidas y pueden desencadenar un síndrome de Stevens-Johnson, con predisposición genética asociada al alelo HLA-B*59:01 en poblaciones asiáticas.
• El síndrome tóxico del segmento anterior es estéril y precoz, y se distingue de la endoftalmitis infecciosa por la ausencia de dolor y de afectación vítrea, el cultivo negativo y la respuesta a los corticosteroides.

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CONCLUSIONES

La toxicología ocular se rige por unos principios que trascienden a los fármacos concretos: la doble vertiente local y sistémica de la toxicidad, la irreversibilidad del daño en los tejidos que no se regeneran, la naturaleza tardía y acumulativa de la toxicidad retiniana, y la capacidad de numerosos cuadros tóxicos de imitar a la enfermedad infecciosa. El reconocimiento de este último hecho es, quizá, la enseñanza más práctica del capítulo, pues de él depende que la respuesta terapéutica sea la retirada del agente causal y no su perpetuación bajo un diagnóstico erróneo.

La prevención ocupa un lugar central: la técnica de instilación con oclusión nasolagrimal, la preferencia por las formulaciones sin conservante en el tratamiento crónico, la contención de las concentraciones intracamerulares y los protocolos de esterilización constituyen las principales salvaguardas. Estos principios se aplican de forma transversal en el resto de la obra, y encuentran su desarrollo específico en el capítulo 22, para la alergia, y en la Sección XI, para la toxicidad ocular de la medicación sistémica.

Bibliografía

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