Capítulo 1. Introducción y perspectiva histórica

CAPÍTULO 01 Sección I Farmacología general

SINOPSIS

La farmacología ocular es la disciplina que estudia los fármacos empleados en el tratamiento y el diagnóstico de las enfermedades del ojo y sus anejos, así como los efectos oculares de la medicación sistémica. Su singularidad procede de un órgano dotado de vías de administración propias y de barreras que lo aíslan del resto del organismo, lo que confiere a su terapéutica un carácter diferenciado dentro de la farmacología general. Este capítulo introductorio delimita el concepto y el ámbito de la disciplina, recorre su desarrollo histórico —desde la terapéutica botánica empírica hasta la terapia dirigida molecular y génica—, y establece las convenciones de nomenclatura que se emplearán a lo largo de la obra. El recorrido histórico no es un mero ornamento erudito: muestra cómo la terapéutica ocular ha ganado progresivamente en selectividad y racionalidad, un hilo conductor que ilumina la lógica de los capítulos siguientes. El capítulo se cierra con una guía de la estructura y el uso de la monografía.

OBJETIVOS DE APRENDIZAJE

Al finalizar este capítulo, el lector será capaz de:

Definir la farmacología ocular y delimitar su ámbito respecto de la farmacología general.
Reconocer los hitos históricos que jalonan el desarrollo de la terapéutica oftálmica.
Explicar la evolución desde el fármaco de origen botánico hasta la terapia dirigida molecular y génica.
Distinguir los tres niveles de denominación de un fármaco y emplear correctamente la denominación común internacional.
Interpretar las raíces de la nomenclatura farmacológica de interés oftalmológico.

INTRODUCCIÓN

La farmacología, entendida como el estudio de las sustancias que interactúan con los sistemas vivos a través de procesos químicos, es una ciencia joven en su formulación experimental. Aunque la humanidad ha empleado remedios de origen vegetal desde la Antigüedad, la transformación de esa práctica empírica en una disciplina científica no se produjo hasta el siglo XIX, con la creación de los primeros laboratorios dedicados al estudio sistemático de la acción de los fármacos. La figura de Oswald Schmiedeberg (1838-1921), considerado el padre de la farmacología experimental, resulta emblemática: formó a un centenar largo de discípulos que difundieron la nueva disciplina por las universidades europeas y americanas.[1] Poco después, Paul Ehrlich (1854-1915) aportaría los conceptos que fundamentan la farmacología moderna —la idea de receptor, la noción de que las sustancias no actúan si no se fijan, y la aspiración a una «bala mágica» capaz de alcanzar selectivamente su diana—, que anticiparon la quimioterapia dirigida y la terapéutica basada en dianas moleculares.[2]

Dentro de este marco general, la farmacología ocular ocupa un lugar propio. El ojo es a la vez el órgano más accesible desde el exterior, pues admite la aplicación directa de un fármaco sobre su superficie, y uno de los más protegidos desde el interior, merced a un sistema de barreras comparable al de la barrera hematoencefálica. Esta condición determina una terapéutica singular, con formas farmacéuticas y vías de administración específicas, y justifica que la farmacología ocular se aborde como una subdisciplina con entidad propia. Este capítulo traza sus contornos y su historia; los fundamentos de farmacocinética y farmacodinamia se desarrollan en los capítulos 2 y 3, y su aplicación al ojo, en el capítulo 4.

DESARROLLO

1.1. Concepto y ámbito de la farmacología ocular

La farmacología es la ciencia biomédica que estudia las propiedades de los fármacos y sus interacciones con el organismo. Comprende dos grandes vertientes complementarias: la farmacocinética, que estudia el curso del fármaco a través del organismo —su absorción, distribución, metabolismo y eliminación—, y la farmacodinamia, que estudia los efectos del fármaco y sus mecanismos de acción. Dicho de forma sintética, la primera describe lo que el organismo hace al fármaco y la segunda, lo que el fármaco hace al organismo.

Conviene precisar la terminología de uso corriente, no siempre empleada con rigor. Un fármaco es toda sustancia química que, al interactuar con un sistema vivo, produce una respuesta. Un medicamento es el fármaco elaborado con finalidad diagnóstica, preventiva o terapéutica, dispuesto en una forma farmacéutica y destinado a su administración. El principio activo o sustancia activa es el componente responsable de la acción, mientras que los excipientes son los componentes que lo acompañan en la formulación. La máxima de Paracelso —«la dosis hace el veneno»— recuerda que la distinción entre fármaco y tóxico es cuantitativa antes que cualitativa.

La farmacología ocular se ocupa de los fármacos empleados en la prevención, el diagnóstico y el tratamiento de las enfermedades del ojo y de sus estructuras anejas, así como de las repercusiones oculares de la medicación sistémica. Tres rasgos la singularizan. En primer lugar, dispone de vías de administración propias: además de la sistémica, la tópica sobre la superficie ocular y las vías perioculares e intraoculares —subconjuntival, intracameral, intravítrea y subretiniana—, que se examinan en el capítulo 5. En segundo lugar, cuenta con barreras anatómicas y fisiológicas singulares —la película lagrimal y el drenaje nasolagrimal, la córnea con su estructura trilaminar, la barrera hematoacuosa y la barrera hematorretiniana— que limitan de forma drástica el acceso del fármaco al interior del ojo: la biodisponibilidad de un colirio, la forma farmacéutica más empleada, es característicamente inferior al 5 % de la dosis instilada.[3] En tercer lugar, el ojo constituye un compartimento relativamente aislado, lo que permite una terapia local con exposición sistémica reducida, aunque no nula, como recuerdan los efectos generales de algunos fármacos tópicos.

La relevancia clínica de estos fundamentos es directa. El oftalmólogo prescribe fármacos cuyos efectos adversos pueden ser sistémicos pese a su administración local, atiende a pacientes cuya medicación general produce manifestaciones oculares, y debe prever las interacciones entre unos y otros. La farmacología ocular no es, por tanto, un apéndice de la farmacología general, sino un cuerpo de conocimiento con lógica propia (Figura 1.2).

Figura 1.2. Barreras y vías de administración que definen la farmacología ocular como subdisciplina. Esquema del globo ocular con la superficie ocular, la barrera hematoacuosa y la barrera hematorretiniana señaladas como obstáculos al paso del fármaco, y las vías de administración —tópica, subconjuntival, intracameral, intravítrea y subretiniana— representadas mediante flechas de entrada.

1.2. Desarrollo histórico de la terapéutica oftálmica

La historia de la terapéutica ocular puede leerse como una sucesión de tres grandes etapas: la de los remedios botánicos empíricos, la del aislamiento de los alcaloides en el siglo XIX y la de la farmacología científica del siglo XX, prolongada hoy en la terapia molecular y génica.

La etapa empírica. Durante siglos, la terapéutica ocular formó parte de una farmacia de origen vegetal y de fundamento empírico, común a toda la medicina preexperimental. Un vestigio de aquella época sobrevive en el nombre de una planta: la Atropa belladonna, cuyo extracto empleaban las damas del Renacimiento para dilatar la pupila y realzar la mirada, de donde procede el término italiano bella donna, «mujer hermosa».[4] Aquel uso cosmético anticipaba, sin saberlo, la midriasis farmacológica.

El aislamiento de los alcaloides. El siglo XIX trajo la capacidad de aislar de las plantas sus principios activos puros, y con ello el nacimiento de la terapéutica moderna. La atropina fue aislada de la belladona por el farmacéutico alemán Heinrich Mein hacia 1832, si bien no publicó su hallazgo; la primera publicación del aislamiento correspondió a Geiger y Hesse en 1833.[5] El alcaloide se incorporó pronto al arsenal del oftalmólogo como midriático y ciclopléjico.

De mayor trascendencia terapéutica fue la introducción de los agentes colinérgicos en el tratamiento del glaucoma. La fisostigmina —también llamada eserina—, alcaloide del haba del Calabar aislado en 1862, se considera el primer fármaco antiglaucomatoso: fue introducida en el tratamiento de la enfermedad hacia 1876 por Ludwig Laqueur, quien, según los textos clásicos, padecía él mismo glaucoma.[6] Poco después, la pilocarpina, alcaloide del jaborandi aislado en 1875, cuyos efectos pupilares describió el oftalmólogo Adolf Weber, se sumó al tratamiento y se mantendría como pilar de la terapéutica del glaucoma durante más de un siglo. Estos agentes mióticos constituyen el punto de partida de la farmacología moderna del glaucoma que desarrolla la Sección IV.[6]

La cocaína y la anestesia tópica. Un hito de repercusión universal partió también de la oftalmología. En 1884, el joven oftalmólogo vienés Carl Koller demostró que la aplicación de una solución de cocaína sobre la córnea producía su anestesia, inaugurando la anestesia local y regional de la medicina moderna.[7] La anestesia tópica, tratada en el capítulo 43, nació así en el ojo.

1.3. Del colirio empírico a la terapia dirigida molecular

El siglo XX y los inicios del XXI han estado marcados por una tendencia sostenida hacia la selectividad y la racionalidad crecientes en el diseño de los fármacos, que la terapéutica ocular ilustra de forma particularmente clara.

La racionalización del tratamiento del glaucoma. El timolol, primer betabloqueante de administración tópica, aprobado en 1978, supuso el paso del agente colinérgico empírico a un fármaco seleccionado por su mecanismo: la reducción de la producción de humor acuoso.[8] Sería el estándar de referencia durante décadas. Los inhibidores tópicos de la anhidrasa carbónica, como la dorzolamida, ejemplifican el fármaco diseñado sobre una diana enzimática conocida. Y el latanoprost, primer análogo de las prostaglandinas, aprobado en 1996, introdujo un mecanismo nuevo —el aumento del flujo uveoescleral—, la comodidad de una única aplicación diaria y una eficacia que desplazó a la pilocarpina de la primera línea de tratamiento.[9] La farmacología de todos estos grupos se desarrolla en la Sección IV.

La era de los agentes biológicos. El tratamiento de las enfermedades del segmento posterior experimentó una transformación con la llegada de los fármacos dirigidos contra el factor de crecimiento del endotelio vascular (VEGF). Se pasó así de la molécula pequeña al agente biológico dirigido contra una diana molecular precisa. La secuencia de introducción es ilustrativa: el pegaptanib, un aptámero, en 2004; el ranibizumab, un fragmento de anticuerpo, en 2006; el aflibercept, una proteína de fusión, en 2011; y, más recientemente, el brolucizumab y el faricimab, este último el primer anticuerpo biespecífico, dirigido simultáneamente contra el VEGF-A y la angiopoyetina-2.[10] La farmacología antiangiogénica se trata en la Sección VI.

La terapia dirigida al gen. La culminación de esta trayectoria hacia la selectividad la representa la terapia génica. El voretigén neparvovec, aprobado en 2017, emplea un vector vírico adenoasociado para introducir una copia funcional del gen RPE65 en las células del epitelio pigmentario de la retina de los pacientes con una forma de distrofia retiniana hereditaria; fue la primera terapia génica dirigida a una enfermedad hereditaria aprobada para su administración directa en el organismo.[11-12] Las terapias avanzadas de las distrofias retinianas se abordan en la Sección VI.

El hilo conductor de esta historia es inequívoco: de la planta entera al alcaloide puro, de este al fármaco diseñado sobre una diana molecular conocida, de él al agente biológico dirigido y, finalmente, a la corrección del defecto genético que causa la enfermedad. Cada paso ha aportado mayor selectividad y, con ella, la posibilidad de una acción más precisa y de una mejor relación entre beneficio y riesgo (Tabla 1.1).

Tabla 1.1. Hitos en el desarrollo de la farmacología general y de la terapéutica ocular

Año	Hito	Protagonista
1832-1833	Aislamiento de la atropina de la belladona	Mein; Geiger y Hesse
1862	Aislamiento de la fisostigmina del haba del Calabar	—
~1869	Consolidación de la farmacología experimental	Schmiedeberg
~1876	Fisostigmina en el tratamiento del glaucoma; primer antiglaucomatoso	Laqueur
1875-1877	Pilocarpina: aislamiento y uso miótico	Weber
1884	Cocaína como primer anestésico tópico ocular	Koller
~1900	Concepto de receptor y de «bala mágica»	Ehrlich
1953	Primera lista de denominaciones comunes internacionales	OMS
1978	Timolol, primer betabloqueante tópico	—
1996	Latanoprost, primer análogo de prostaglandina	—
2004-2006	Primeros antiangiogénicos: pegaptanib, ranibizumab	—
2017	Voretigén neparvovec, primera terapia génica in vivo	—
2022	Faricimab, primer anticuerpo biespecífico ocular	—

Figura 1.1. Línea de tiempo «Del colirio empírico a la terapia génica». Representación del eje temporal con las tres grandes oleadas de la terapéutica ocular —botánica empírica, alcaloides del siglo XIX, y era molecular y génica—, con un gradiente que ilustra la selectividad molecular creciente.

1.4. Nomenclatura: principio activo, denominación común internacional y nombre comercial

Un mismo fármaco puede designarse de tres maneras distintas, cuya diferenciación es imprescindible para la prescripción segura y para el rigor de un texto científico. El nombre químico describe la estructura molecular según las reglas de la nomenclatura química y resulta poco práctico en el uso clínico. La denominación común internacional (DCI), o international nonproprietary name (INN), es el nombre del principio activo: único, universal y no sujeto a propiedad, permite identificar la sustancia con independencia del fabricante y del país. El nombre comercial o de marca, en cambio, es propiedad del laboratorio y puede ser múltiple para un mismo principio activo.

El sistema de denominaciones comunes internacionales fue establecido por la Organización Mundial de la Salud mediante una resolución de la Asamblea Mundial de la Salud de 1950, y comenzó a operar en 1953 con la publicación de la primera lista. Su finalidad es proporcionar a cada sustancia farmacéutica un nombre único y globalmente disponible que garantice una prescripción y una dispensación seguras.[13]

Una característica de gran utilidad práctica del sistema es el empleo de raíces comunes —denominadas stems—, habitualmente sufijos, que agrupan a las sustancias emparentadas por su estructura o su mecanismo y permiten reconocer la clase farmacológica a partir del propio nombre.[14] Numerosas raíces tienen interés oftalmológico directo, y se recogen en la Tabla 1.2.

Tabla 1.2. Raíces (stems) de la nomenclatura común internacional de interés oftalmológico

Raíz	Clase farmacológica	Ejemplos oftálmicos
-prost	Análogos de prostaglandinas	latanoprost, travoprost, bimatoprost, tafluprost
-olol	Betabloqueantes	timolol, levobunolol, carteolol
-zolamida	Inhibidores de la anhidrasa carbónica	dorzolamida, brinzolamida, acetazolamida
-onidina	Agonistas α₂-adrenérgicos	brimonidina, apraclonidina
-mab	Anticuerpos monoclonales	ranibizumab, bevacizumab
-cept	Proteínas de fusión con dominio receptor	aflibercept
-gene · -vec	Terapias génicas con vector	voretigén neparvovec
-floxacino	Fluoroquinolonas	ciprofloxacino, moxifloxacino
-onida · -solona	Corticosteroides	fluorometolona, prednisolona

La raíz -mab fue retirada por la Organización Mundial de la Salud en 2021 para los anticuerpos monoclonales de nueva denominación; las denominaciones ya asignadas se conservan.

Conviene advertir de una modificación reciente: la Organización Mundial de la Salud revisó en 2021 la nomenclatura de los anticuerpos monoclonales y retiró la raíz -mab para las sustancias nuevas, sustituyéndola por un conjunto de nuevos sufijos; las denominaciones ya asignadas, como ranibizumab o bevacizumab, se conservan. Presentar la raíz -mab como el sistema vigente para los anticuerpos futuros constituye, por tanto, un error.[14]

Coexisten con la denominación común internacional algunas denominaciones nacionales, como la estadounidense o la española. En esta obra se emplea de forma sistemática la denominación común internacional, en minúscula, reservando el nombre comercial para las ocasiones en que resulte imprescindible.

1.5. Estructura y uso de la presente monografía

La obra se organiza en una primera sección de farmacología general, que sienta los fundamentos conceptuales, y en un conjunto de secciones específicas ordenadas por grupo terapéutico y por territorio anatómico. La Sección I desarrolla las bases de la farmacocinética y la farmacodinamia, la anatomía y la fisiología aplicadas a la disposición ocular de los fármacos, las vías de administración y las formas farmacéuticas, la toxicología, las interacciones y las particularidades de las poblaciones especiales. Las secciones II a XII abordan sucesivamente los antiinfecciosos, los antiinflamatorios e inmunomoduladores, la farmacología del glaucoma, la de la superficie ocular, la del segmento posterior, los fármacos diagnósticos, la farmacología perioperatoria, la de la oculoplastia y la neurooftalmología, la oftalmología pediátrica, los efectos oculares de la medicación sistémica y las perspectivas terapéuticas.

Cada capítulo sigue una estructura homogénea que comienza con una sinopsis y unos objetivos de aprendizaje y concluye con unos puntos clave y unas conclusiones, y en el que las referencias se numeran de forma independiente. Las remisiones cruzadas entre capítulos permiten seguir un mismo tema a través de sus distintas facetas. La obra se cierra con una serie de apéndices de consulta rápida.

CONTROVERSIAS Y PRECISIONES HISTÓRICAS

La historiografía de la terapéutica ocular arrastra algunas imprecisiones que conviene señalar. La fecha del aislamiento de la atropina se cita con frecuencia como 1831 y se atribuye en exclusiva a Mein; la reconstrucción más rigurosa indica que Mein la aisló hacia 1832 sin publicar su resultado, y que la primera publicación correspondió a Geiger y Hesse en 1833.[5] El nombre del oftalmólogo que describió los efectos pupilares de la pilocarpina se transcribe a veces erróneamente; se trata de Adolf Weber. Y la introducción de la fisostigmina en el tratamiento del glaucoma, atribuida a Laqueur hacia 1876, está sólidamente respaldada por la literatura secundaria, aunque su datación precisa varía ligeramente según las fuentes.[6] Estas precisiones, menores en apariencia, ilustran una exigencia metodológica que recorre toda la obra: la de no dar por buena ninguna afirmación sin verificarla contra su fuente.

PUNTOS CLAVE

La farmacología ocular estudia los fármacos empleados en las enfermedades del ojo y sus anejos, así como los efectos oculares de la medicación sistémica; su singularidad procede de las vías de administración y las barreras propias del órgano.
La biodisponibilidad de un colirio es característicamente inferior al 5 % de la dosis instilada, consecuencia de las barreras oculares y del aclaramiento precorneal.
La terapéutica ocular ha evolucionado de los remedios botánicos empíricos al aislamiento de alcaloides en el siglo XIX, y de ahí a la terapia dirigida molecular y génica.
La fisostigmina fue el primer fármaco antiglaucomatoso, y la pilocarpina, un pilar del tratamiento durante más de un siglo; la anestesia local nació en el ojo con la cocaína tópica de Koller en 1884.
La historia reciente muestra una selectividad creciente: del betabloqueante y el análogo de prostaglandina al agente antiangiogénico biológico y a la terapia génica.
Todo fármaco tiene tres denominaciones —química, común internacional y comercial—; la denominación común internacional, establecida por la Organización Mundial de la Salud, es la que emplea esta obra.
Las raíces de la nomenclatura permiten reconocer la clase de un fármaco por su nombre; la raíz -mab de los anticuerpos monoclonales fue retirada para las sustancias nuevas en 2021.

CONCLUSIONES

La farmacología ocular constituye una subdisciplina con entidad propia, definida por las vías de administración y las barreras singulares del órgano de la visión. Su historia, lejos de ser un simple catálogo de fechas, revela una lógica: la progresiva conquista de la selectividad, desde el extracto vegetal aplicado empíricamente hasta la corrección del gen responsable de la enfermedad. Comprender esa trayectoria ayuda a situar cada fármaco en su contexto y a valorar el sentido de las innovaciones terapéuticas actuales.

El rigor terminológico y la verificación de las fuentes, ilustrados en este capítulo con las precisiones sobre la datación de los hitos históricos, constituyen exigencias que recorren la totalidad de la obra. Sobre estos cimientos —conceptuales, históricos y terminológicos— se construyen los capítulos siguientes, que abordan primero los fundamentos de la disposición y la acción de los fármacos y, después, su aplicación a cada ámbito de la terapéutica ocular.

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