Capítulo 55. Control farmacológico de la progresión miópica

CAPÍTULO 55 Sección X Farmacología en oftalmología pediátrica y estrabología

SINOPSIS

La miopía ha dejado de considerarse un simple defecto refractivo para reconocerse como un problema de salud pública de dimensión global, cuyo componente más preocupante es la miopía elevada y sus complicaciones vitreorretinianas, maculares y glaucomatosas. Frente a esta realidad ha emergido un cuerpo de evidencia sólido que sitúa a la atropina tópica a bajas concentraciones como el agente farmacológico más eficaz para frenar el alargamiento axial durante la infancia. Este capítulo revisa de forma crítica la evidencia procedente de los ensayos clínicos de referencia —ATOM1, ATOM2, la serie LAMP y el ensayo CHAMP—, analiza la controversia sobre la concentración óptima y su dependencia de la etnia, aborda el fenómeno del efecto rebote y las pautas racionales de retirada, y examina la combinación de la atropina con las estrategias ópticas de control miópico (lentes de desenfoque periférico, ortoqueratología, lentes de contacto multifocales) y con intervenciones emergentes como la luz roja de baja intensidad y el tiempo al aire libre. El objetivo es proporcionar al oftalmólogo un marco actualizado para la toma de decisiones en un terreno todavía en evolución y con importantes lagunas regulatorias.

OBJETIVOS DE APRENDIZAJE

Al finalizar el estudio de este capítulo, el lector deberá ser capaz de:

• Justificar la relevancia clínica y epidemiológica del control de la progresión miópica en función del riesgo de miopía patológica y sus complicaciones.
• Describir el mecanismo de acción propuesto de la atropina en el control miópico, independiente de su efecto cicloplégico.
• Interpretar la evidencia de los ensayos ATOM1, ATOM2, LAMP y CHAMP y seleccionar una concentración de atropina razonada según la eficacia, los efectos adversos y la población tratada.
• Reconocer el fenómeno del efecto rebote y aplicar pautas de retirada gradual y de duración del tratamiento.
• Integrar la atropina con las estrategias ópticas y ambientales de control miópico dentro de un plan terapéutico individualizado.

INTRODUCCIÓN

La prevalencia de la miopía ha experimentado un incremento acelerado en las últimas décadas, especialmente en Asia oriental, pero también de forma sostenida en las poblaciones occidentales. Las proyecciones más citadas estiman que hacia el año 2050 cerca de la mitad de la población mundial será miope y que en torno a mil millones de personas presentarán miopía elevada, lo que la convierte en una de las principales causas potenciales de discapacidad visual evitable del siglo XXI.[1] Esta relevancia no deriva únicamente del defecto refractivo en sí, corregible con medios ópticos convencionales, sino del hecho de que la magnitud de la miopía y, sobre todo, la longitud axial del globo se asocian de forma dosis-dependiente con complicaciones potencialmente cegadoras: maculopatía miópica, neovascularización coroidea, desprendimiento de retina regmatógeno, degeneración vítreo-retiniana periférica y una mayor predisposición al glaucoma de ángulo abierto y a la catarata precoz.[1] Cada dioptría adicional y cada milímetro suplementario de longitud axial incrementan el riesgo de miopía patológica, de manera que cualquier intervención capaz de reducir la progresión durante los años de crecimiento ocular tiene un impacto proporcional sobre el riesgo de morbilidad visual en la edad adulta.

En este contexto, el interés por el control farmacológico se ha centrado de manera casi monográfica en la atropina, un antagonista muscarínico no selectivo. Clásicamente se atribuyó su efecto antimiopizante a la cicloplejía, bajo la hipótesis de que la relajación acomodativa evitaría la fatiga ciliar y el desenfoque retiniano que estimulan el alargamiento axial. Sin embargo, esta explicación resulta insuficiente. Los estudios experimentales han demostrado que la atropina frena la miopía en especies como el pollo, cuyo músculo ciliar está inervado por receptores nicotínicos y no responde a los antagonistas muscarínicos, y que otros agentes muscarínicos ejercen su acción en localizaciones distantes del cuerpo ciliar.[2] La evidencia actual apunta a un mecanismo no acomodativo, mediado por receptores muscarínicos presentes en la retina, la coroides y la esclera, con participación de vías dopaminérgicas —la dopamina actúa como señal de freno («stop signal») del crecimiento ocular—, del óxido nítrico y de la modulación de la remodelación de la matriz extracelular escleral.[2] El resultado neto es una ralentización del alargamiento axial y un engrosamiento coroideo transitorio, efectos que se producen con independencia del grado de bloqueo acomodativo y que sustentan el empleo de concentraciones muy bajas, en las que la cicloplejía es mínima.

DESARROLLO

55.1 Atropina a bajas concentraciones: evidencia y dosis

La evidencia moderna sobre la atropina arranca del ensayo ATOM1 (Atropine for the Treatment of Myopia 1), un estudio aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo que incluyó a 400 niños de entre 6 y 12 años tratados con atropina al 1 % o placebo en un ojo durante dos años. La atropina al 1 % redujo la progresión miópica media a −0,28 D frente a −1,20 D en los ojos control y prácticamente abolió el alargamiento axial (−0,02 mm frente a 0,38 mm), demostrando por primera vez de forma incontrovertible la eficacia del fármaco.[3] No obstante, la concentración del 1 % conlleva una cicloplejía y una midriasis intensas, con fotofobia y visión próxima borrosa que obligan al uso simultáneo de lentes fotocromáticas y bifocales, limitando su aplicabilidad clínica.

Para identificar la mínima dosis eficaz se diseñó el ensayo ATOM2, que asignó a 400 niños a atropina al 0,5 %, 0,1 % o 0,01 % administrada cada noche durante dos años. La progresión miópica fue de −0,30, −0,38 y −0,49 D respectivamente, con diferencias entre concentraciones pequeñas y clínicamente poco relevantes; en cambio, la atropina al 0,01 % mostró un efecto casi despreciable sobre la acomodación y el tamaño pupilar y no afectó a la agudeza visual próxima.[4] La fase de seguimiento y la fase 3 del estudio, con reinstauración del tratamiento en los progresadores, condujeron a la conclusión —muy influyente durante casi una década— de que la atropina al 0,01 % ofrecía la mejor relación entre eficacia y efectos adversos, con el menor rebote tras la suspensión, y de que a los cinco años los ojos tratados con la concentración más baja presentaban la menor progresión acumulada y el menor alargamiento axial.[5] Debe subrayarse, sin embargo, que ATOM2 carecía de grupo placebo, lo que dificulta cuantificar la eficacia real del 0,01 % de forma aislada.

Esta limitación fue en parte resuelta por el estudio LAMP (Low-concentration Atropine for Myopia Progression), aleatorizado, doble ciego y con brazo placebo, que comparó atropina al 0,05 %, 0,025 % y 0,01 % frente a placebo en 438 niños asiáticos. Los resultados del primer año revelaron una clara relación dosis-respuesta: la atropina al 0,05 % fue la más eficaz, duplicando aproximadamente el efecto del 0,01 % sobre el equivalente esférico y la longitud axial, con un perfil de seguridad todavía muy favorable.[6] El informe a dos años (fase 2) confirmó que el 0,05 % mantenía su superioridad y que constituía la concentración óptima en esa población, consolidando un cambio de paradigma respecto a la preferencia previa por el 0,01 %.[7] La serie LAMP estableció así que, al menos en población de Asia oriental, el efecto de la atropina es dosis-dependiente incluso en el rango de concentraciones bajas y que el 0,05 % representa hoy la referencia práctica.

El panorama se complica al considerar el ensayo CHAMP (Childhood Atropine for Myopia Progression), que evaluó una formulación estable de atropina (NVK002) al 0,01 % y 0,02 % frente a placebo durante tres años en 573 niños de Norteamérica y Europa, es decir, en una población mayoritariamente no asiática. Aunque la concentración del 0,02 % alcanzó significación en algunas variables refractivas, la atropina al 0,01 % no demostró un beneficio consistente respecto al placebo en la variable principal, un resultado que contrasta abiertamente con la tradición derivada de ATOM2.[8] Estos hallazgos, junto con los de otros estudios en poblaciones occidentales que han sido menos concluyentes, han alimentado una controversia genuina sobre la concentración mínima eficaz y sobre la posible modulación de la respuesta por factores étnicos, de pigmentación iridiana y ambientales. Las revisiones sistemáticas y los metaanálisis en red confirman que la atropina, considerada en conjunto, es la intervención farmacológica con mayor efecto sobre la progresión miópica, si bien la magnitud del efecto de las concentraciones más bajas es más incierta de lo que se asumía y depende de la población estudiada.[9]

En cuanto a la posología y la seguridad, la atropina se administra habitualmente en una única instilación nocturna en ambos ojos, lo que aprovecha el sueño para minimizar la molestia de la midriasis y la fotofobia diurnas. Los efectos adversos —midriasis, fotofobia, visión próxima borrosa por reducción acomodativa y, ocasionalmente, dermatitis alérgica de contacto o conjuntivitis— son claramente dependientes de la concentración y resultan escasos o nulos con el 0,01 % y el 0,05 %. La seguridad sistémica a las dosis empleadas es elevada y, hasta la fecha, los datos a medio plazo no han revelado toxicidad relevante, aunque se carece de estudios de seguridad a muy largo plazo.

55.2 Efecto rebote y pautas de retirada

Uno de los aspectos más determinantes en el manejo práctico es el efecto rebote: la aceleración de la progresión miópica que puede producirse al suspender bruscamente el tratamiento. Este fenómeno se describió con nitidez en ATOM1, donde la interrupción de la atropina al 1 % se siguió de una progresión de rebote marcada durante el año posterior, de manera que parte de la ventaja acumulada durante el tratamiento se perdió.[3] En ATOM2 se observó que el rebote guardaba también relación dosis-dependiente: era mayor en los niños que habían recibido las concentraciones más altas (0,5 % y 0,1 %) y considerablemente menor con el 0,01 %.[4] Este comportamiento constituyó uno de los argumentos históricos a favor de las concentraciones bajas.

La cuestión de cómo y cuándo retirar la atropina fue abordada de forma prospectiva en la fase 3 del estudio LAMP, que comparó la continuación del tratamiento frente al lavado (washout) tras dos años de terapia. La continuación resultó superior al cese en todas las concentraciones, y el lavado se asoció a un cierto rebote, más acusado con la concentración del 0,05 % que con las inferiores, lo que refleja el compromiso característico entre mayor eficacia y mayor potencial de rebote.[10] De estos datos se desprenden varias recomendaciones prácticas. En primer lugar, el tratamiento debe mantenerse durante un periodo prolongado, habitualmente de dos a tres años como mínimo, y prolongarse hasta lograr la estabilización de la refracción y de la longitud axial. En segundo lugar, la retirada no debe ser abrupta sino gradual, mediante una reducción progresiva de la concentración o de la frecuencia de instilación (weaning), con objeto de atenuar el rebote. Por último, la decisión de suspender debe individualizarse en función de la edad y de la velocidad de progresión: conviene evitar la retirada en niños pequeños o en plena fase de crecimiento acelerado y posponerla, cuando sea posible, hasta la adolescencia tardía, momento en que el crecimiento axial tiende a detenerse de forma fisiológica. No existe todavía un protocolo de desescalada universalmente validado, por lo que la monitorización periódica de la longitud axial resulta esencial durante todo el proceso.

55.3 Combinación con estrategias ópticas

El control moderno de la miopía es cada vez más un abordaje multimodal en el que la atropina se integra con estrategias ópticas basadas en el principio del desenfoque miópico periférico. Las lentes oftálmicas de desenfoque incorporado en segmentos múltiples (DIMS) demostraron en un ensayo aleatorizado de dos años una reducción de la progresión refractiva y del alargamiento axial cercana al 50 % respecto a las lentes monofocales convencionales, con excelente tolerancia.[11] De forma análoga, las lentes con microlentículas altamente asféricas (HAL) han mostrado en ensayos controlados una eficacia comparable o superior, con un efecto dependiente del grado de desenfoque periférico generado.[12] En el terreno de las lentes de contacto, el ensayo BLINK confirmó que las lentes de contacto blandas multifocales de adición alta reducen significativamente la progresión miópica frente a las monofocales, situándolas como una alternativa válida en niños motivados.[13]

La ortoqueratología (orto-K), mediante lentes de geometría inversa de uso nocturno que remodelan la córnea y generan un desenfoque miópico periférico durante el día, es otra de las estrategias ópticas consolidadas. Su combinación con la atropina resulta particularmente atractiva porque ambos mecanismos son complementarios, y varios ensayos han documentado un efecto aditivo: la asociación de orto-K con atropina al 0,01 % consigue una menor elongación axial que la orto-K en monoterapia, lo que sugiere una sinergia clínicamente aprovechable en los progresadores rápidos.[14] Entre las intervenciones emergentes destaca la terapia con luz roja de baja intensidad (repeated low-level red-light, RLRL), que en ensayos aleatorizados ha mostrado una eficacia notable sobre la progresión refractiva y axial, si bien persisten interrogantes sobre su mecanismo, su seguridad retiniana a largo plazo y la reversibilidad de su efecto, por lo que debe considerarse todavía en fase de consolidación.[15] Finalmente, no debe olvidarse el papel de las intervenciones ambientales: el aumento del tiempo al aire libre ha demostrado en ensayos aleatorizados reducir la incidencia de miopía en escolares, y constituye una medida preventiva y coadyuvante de bajo coste que debe recomendarse de forma sistemática, aunque su efecto sobre la progresión una vez instaurada la miopía sea más limitado que sobre su aparición.[16]

APLICACIÓN CLÍNICA

En la práctica, la indicación de tratamiento debe reservarse a niños con miopía en progresión documentada, evaluada preferentemente mediante la medición seriada de la longitud axial además de la refracción bajo cicloplejía. Ante un progresador, resulta razonable iniciar atropina en monoterapia como primera línea farmacológica. A la luz de la evidencia actual, la concentración del 0,05 % constituye la referencia en población asiática por su mejor relación eficacia/seguridad, mientras que en población occidental la elección de la concentración es más incierta a la vista de los resultados de CHAMP, y algunos autores optan directamente por concentraciones intermedias ante la limitada eficacia demostrada del 0,01 % en estos grupos.[8-9] La administración es nocturna y unificada en ambos ojos, con revisión a los seis meses para valorar respuesta y tolerancia.

En los progresadores rápidos o en aquellos que no responden de forma suficiente a la monoterapia, la combinación de atropina con una estrategia óptica —muy en particular con ortoqueratología, dada la sinergia demostrada— ofrece una eficacia superior y debe considerarse de manera individualizada.[14] Es imprescindible informar a la familia de que se trata en muchos países de un uso no aprobado formalmente (off-label) o de una fórmula magistral preparada por farmacia, de la necesidad de un tratamiento prolongado de varios años, del riesgo de rebote ante la suspensión brusca y de la conveniencia de una retirada gradual guiada por la estabilización axial. La recomendación de aumentar el tiempo al aire libre y una higiene visual adecuada debe acompañar siempre a cualquier intervención específica.[16]

CONTROVERSIAS Y PERSPECTIVAS

La principal controversia gira en torno a la concentración óptima y su dependencia de la población. La secuencia histórica —del 0,01 % consagrado por ATOM2 al 0,05 % impuesto por LAMP— se ha visto sacudida por el resultado esencialmente negativo del ensayo CHAMP para el 0,01 % en población no asiática, que obliga a cuestionar la extrapolación directa de los datos asiáticos y a investigar el papel de la pigmentación iridiana, la genética y los factores ambientales en la respuesta farmacológica.[5-8] Un segundo foco de debate es la ausencia de una aprobación regulatoria formal en numerosos países, lo que mantiene a la atropina en el terreno de la formulación magistral o del uso off-label, con la consiguiente variabilidad en la estabilidad, el pH y la conservación de las preparaciones; el desarrollo de formulaciones comerciales estables y estandarizadas, como la evaluada en CHAMP, constituye una necesidad no cubierta. Persisten además interrogantes sobre la seguridad a muy largo plazo, sobre el protocolo ideal de retirada para minimizar el rebote y sobre el lugar exacto de las terapias combinadas y de las intervenciones emergentes como la luz roja, cuya eficacia llamativa contrasta con la incertidumbre sobre su seguridad.[15] El futuro previsible apunta hacia una medicina de precisión en el control miópico, con selección de la dosis y de la combinación terapéutica según el fenotipo, la etnia y la velocidad de progresión de cada niño.

PUNTOS CLAVE

• La miopía, y en especial la miopía elevada, es un problema de salud pública en expansión por su asociación dosis-dependiente con maculopatía, desprendimiento de retina y glaucoma.[1]
• El efecto antimiopizante de la atropina es fundamentalmente no acomodativo y se atribuye a receptores muscarínicos retinianos, coroideos y esclerales y a vías dopaminérgicas que frenan el alargamiento axial.[2]
• ATOM1 demostró la eficacia de la atropina al 1 %, limitada por sus efectos adversos y su rebote; ATOM2 estableció el 0,01 % como opción de bajo perfil de efectos, aunque sin grupo placebo.[3-5]
• El estudio LAMP demostró un efecto dosis-dependiente y situó la atropina al 0,05 % como la concentración óptima en población asiática.[6-7]
• El ensayo CHAMP fue en gran medida negativo para el 0,01 % en población occidental, abriendo la controversia sobre la dosis y la etnia.[8-9]
• El efecto rebote es mayor con concentraciones altas y menor con el 0,01 %; la retirada debe ser gradual y el tratamiento prolongarse hasta la estabilización axial.[3-4,10]
• La combinación de atropina con estrategias ópticas (DIMS, HAL, lentes multifocales, orto-K) potencia el control; la asociación con ortoqueratología muestra un efecto aditivo.[11-14]
• La luz roja de baja intensidad es una intervención emergente prometedora pero con seguridad a largo plazo aún por definir, y el tiempo al aire libre es una medida coadyuvante universal.[15-16]

CONCLUSIONES

El control farmacológico de la progresión miópica se ha consolidado como una realidad clínica gracias a la atropina a bajas concentraciones, cuyo mecanismo no acomodativo actúa frenando el alargamiento axial del globo. La evidencia acumulada por los ensayos ATOM1, ATOM2 y la serie LAMP ha desplazado la práctica desde las concentraciones altas, eficaces pero mal toleradas y con rebote pronunciado, hacia concentraciones bajas, situando actualmente a la atropina al 0,05 % como referencia en la población asiática. No obstante, el resultado negativo del ensayo CHAMP para el 0,01 % en población occidental recuerda que la respuesta puede depender de la etnia y de otros factores, y que la extrapolación de los datos debe hacerse con cautela. La gestión del efecto rebote mediante una retirada gradual y una duración de tratamiento suficiente, así como la integración racional de la atropina con las estrategias ópticas —en especial la ortoqueratología— y con las medidas ambientales, definen hoy un abordaje multimodal e individualizado. En un contexto todavía marcado por la ausencia de aprobación formal en muchos países y por la necesidad de formulaciones estables, el oftalmólogo debe conjugar la mejor evidencia disponible con una información transparente a las familias y una monitorización estrecha de la longitud axial.

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