Capítulo 11. Farmacología en poblaciones especiales

CAPÍTULO 11 Sección I Farmacología general

SINOPSIS

La respuesta a un fármaco no es uniforme: varía con la edad, el estado fisiológico y la comorbilidad del paciente. Este capítulo aborda los principios del ajuste terapéutico en las poblaciones que se apartan del adulto sano: el niño y el neonato, el anciano, la mujer embarazada o lactante, el paciente con insuficiencia renal o hepática, el inmunodeprimido y el paciente con comorbilidad cardiovascular o respiratoria. En cada caso, la particularidad no es anecdótica sino determinante de la seguridad. El niño recibe, por gota, una dosis por peso corporal muy superior a la del adulto; el anciano acumula fármacos y dificultades de manejo; el embarazo obliga a ponderar el riesgo fetal; y determinadas comorbilidades convierten un colirio de uso común en un fármaco contraindicado. El capítulo se limita a los principios farmacológicos; la oftalmología pediátrica de subespecialidad —el control de la miopía, el estrabismo, el retinoblastoma— corresponde a la Sección X. Un hilo conductor recorre todo el capítulo: la absorción sistémica del fármaco tópico, que en estas poblaciones puede ser la diferencia entre la eficacia y el daño, y la oclusión nasolagrimal como su principal medida de contención.

OBJETIVOS DE APRENDIZAJE

Al finalizar este capítulo, el lector será capaz de:

Explicar por qué la exposición sistémica relativa a un colirio es mayor en el niño y ajustar la concentración en consecuencia.
Reconocer las contraindicaciones pediátricas de la fenilefrina al 10 % y de la brimonidina.
Aplicar el marco actual de etiquetado del embarazo y la lactancia y seleccionar los fármacos de menor riesgo.
Ajustar la acetazolamida según la función renal y reconocer sus contraindicaciones.
Identificar las contraindicaciones de los betabloqueantes tópicos en la comorbilidad cardiorrespiratoria.

INTRODUCCIÓN

La prescripción segura exige adaptar el tratamiento a las características del paciente. En oftalmología, esta adaptación es especialmente delicada por una razón que recorre toda la obra: el colirio, pese a su administración local, alcanza la circulación sistémica a través de la mucosa nasal, y esa exposición sistémica cobra una relevancia crítica en las poblaciones vulnerables. Un mismo fármaco, a una misma concentración, puede ser inocuo en el adulto sano y peligroso en el neonato, la embarazada o el paciente con insuficiencia renal.

Este capítulo desarrolla los principios del ajuste terapéutico en cada una de estas poblaciones. No pretende ser un vademécum exhaustivo —las dosis pediátricas y las tablas de seguridad en el embarazo se recogen en los apéndices C y D—, sino exponer las particularidades farmacológicas que fundamentan las decisiones. Su alcance se ciñe a los principios; la terapéutica pediátrica específica se aborda en la Sección X, y las contraindicaciones de cada grupo farmacológico, en las secciones correspondientes.

DESARROLLO

11.1. Edad pediátrica y neonatología

11.1.1. Particularidades farmacocinéticas

El principio que gobierna la farmacología ocular pediátrica es de una lógica desconcertante: el colirio se dosifica por gota, no por peso. El volumen de una gota es fijo, de modo que el niño recibe sobre su superficie ocular una dosis semejante a la del adulto, pero sobre un volumen de distribución corporal mucho menor. La consecuencia es que la exposición sistémica relativa, expresada por kilogramo de peso, es muy superior a la del adulto. A ello se suman una menor unión a las proteínas plasmáticas, la inmadurez de los sistemas enzimáticos hepáticos, la mayor permeabilidad de la barrera hematoencefálica y una absorción relativamente mayor a través de la mucosa nasolagrimal.

Esta combinación explica fenómenos que en el adulto serían improbables, como la depresión del sistema nervioso central que produce la brimonidina en el lactante, favorecida por la inmadurez de la barrera hematoencefálica y por la lipofilia del fármaco.[1-2] La medida de contención es la misma que en el adulto, pero aquí es imperativa: la oclusión nasolagrimal y el cierre palpebral tras la instilación reducen la absorción sistémica sin comprometer la eficacia ocular.[3] Los mecanismos generales de absorción y distribución se desarrollan en el capítulo 4, y la técnica, en el capítulo 5.

11.1.2. Cálculo de dosis y seguridad

De estos principios se derivan recomendaciones concretas para los fármacos de uso pediátrico más frecuente. La fenilefrina al 10 % está contraindicada en el menor de un año por el riesgo de toxicidad sistémica —se ha asociado a crisis hipertensivas y arritmias—, y debe emplearse la concentración al 2,5 %, que consigue una midriasis comparable con menor absorción.[4] El ciclopentolato puede producir un cuadro anticolinérgico central y cardiopulmonar, más grave en el lactante y el prematuro, en quien se ha descrito intolerancia alimentaria y riesgo de enterocolitis; se prefiere la concentración al 0,5 %, limitando el número de gotas.[5] La atropina produce toxicidad anticolinérgica sistémica a la que los menores de tres años son especialmente susceptibles, si bien las concentraciones bajas empleadas en el control de la miopía presentan un perfil de seguridad muy favorable.[6]

El caso más terminante es el de la brimonidina, contraindicada en el menor de dos años por el riesgo de apnea, bradicardia, hipotensión, letargo y depresión respiratoria y del sistema nervioso central, con casos descritos tras una sola gota, y que debe emplearse con precaución hasta los doce años.[1-2,7] Como recomendaciones transversales de seguridad pediátrica, procede emplear concentraciones reducidas, una sola gota, la oclusión nasolagrimal y la vigilancia de las constantes tras la administración de midriáticos en el prematuro. Las dosis y concentraciones pediátricas se recogen en el apéndice C, y el uso terapéutico de la atropina en la miopía, en la Sección X.

11.2. Paciente geriátrico

El paciente anciano presenta una reducción del aclaramiento renal y hepático y una mayor sensibilidad a los efectos sistémicos de los fármacos oftálmicos, en particular la bradicardia y las caídas asociadas a los betabloqueantes y la acidosis y el letargo asociados a los inhibidores de la anhidrasa carbónica. A ello se añade una elevada prevalencia de enfermedad de la superficie ocular —presente en cerca de la mitad de los pacientes con glaucoma tratado—, que la toxicidad por conservantes agrava, reduciendo la tolerabilidad y la adherencia; en estos pacientes debe considerarse el empleo de formulaciones sin conservante.

11.2.1. Polifarmacia y adherencia

La adherencia en el anciano se ve comprometida por la baja autoeficacia, el olvido y, muy especialmente, la dificultad para instilar la gota y para manejar los envases monodosis.[8] Los dispositivos de ayuda a la instilación aumentan la tasa de éxito. Las estrategias de mejora incluyen la simplificación de la pauta mediante combinaciones fijas, la revisión de la técnica y la conciliación de la medicación sistémica, imprescindible cuando el paciente recibe además un betabloqueante por vía general, cuyo efecto se suma al del tópico. Estas cuestiones se desarrollan en el capítulo 12, sobre adherencia, y las interacciones, en el capítulo 9.

11.3. Embarazo y lactancia

11.3.1. Clasificación de riesgo y criterios de selección

El marco de referencia para valorar el riesgo de los fármacos en el embarazo ha cambiado y conviene manejar el vigente. El sistema clásico de categorías por letras —A, B, C, D y X— fue sustituido en Estados Unidos, con entrada en vigor en 2015, por la regla de etiquetado del embarazo y la lactancia, que reemplaza las letras por un etiquetado narrativo estructurado en tres apartados: embarazo, lactancia, y varones y mujeres con capacidad reproductiva.[9-10] El motivo del cambio fue que las letras se interpretaban erróneamente como una escala de gravedad. Buena parte de la literatura previa mantiene aún las categorías por letras, lo que exige cautela al consultarla.

Los principios generales son diferir el tratamiento no urgente, evitar los fármacos durante el primer trimestre —el de la organogénesis—, emplear la mínima concentración y frecuencia eficaces, y recurrir a la oclusión nasolagrimal para minimizar la exposición sistémica y fetal.[11-13] En cuanto a los antiglaucomatosos, la brimonidina figura entre los de menor riesgo en la gestación temprana, pero debe suspenderse cerca del término y evitarse durante la lactancia por el riesgo de apnea y depresión neonatal. Los betabloqueantes son utilizables tras la organogénesis, con vigilancia de la bradicardia neonatal. Los inhibidores de la anhidrasa carbónica tópicos constituyen una buena opción, incluso en la fase tardía y la lactancia, mientras que los orales conviene evitarlos. Los análogos de prostaglandinas deben evitarse por su riesgo teórico de contracción uterina.[11] Entre los fármacos diagnósticos, la fluoresceína y los anestésicos tópicos se consideran de bajo riesgo, y entre los antibióticos tópicos, la eritromicina y la polimixina B son los de perfil más seguro.[13] La tabla ampliada figura en el apéndice D.

11.4. Insuficiencia renal y hepática

El fármaco oftálmico más relevante en este contexto es la acetazolamida, inhibidor de la anhidrasa carbónica de administración oral cuya eliminación es casi exclusivamente renal. En la insuficiencia renal existe riesgo de acumulación tóxica, con acidosis metabólica y encefalopatía, por lo que debe ajustarse según el aclaramiento de creatinina: a dosis plena si es superior a 50 mL/min, reducida a la mitad y sin superar la administración cada doce horas si se sitúa entre 10 y 50, y contraindicada por debajo de 10.[14] Está asimismo contraindicada en la cirrosis hepática, por el riesgo de precipitar una encefalopatía a través de la alteración del metabolismo del amonio. Como principio general, los fármacos de eliminación renal —los inhibidores de la anhidrasa carbónica sistémicos y algunos antimicrobianos empleados en oftalmología— requieren ajuste según la función renal, y los de metabolismo hepático, prudencia y monitorización en la hepatopatía. Los mecanismos se desarrollan en el capítulo 4 y la toxicidad, en el capítulo 8.

11.5. Paciente inmunodeprimido

En el paciente inmunodeprimido, el uso de corticosteroides tópicos aumenta la susceptibilidad a la infección: pueden reactivar o agravar una queratitis herpética —por lo que están contraindicados en la forma epitelial activa— y favorecer la queratitis fúngica, que debe sospecharse ante toda úlcera persistente bajo tratamiento corticoideo.[15] En el paciente con antecedente de enfermedad herpética ocular, la cobertura antivírica durante el uso de corticosteroides —por ejemplo, en el contexto perioperatorio— constituye una medida prudente.[16] En el inmunodeprimido sistémico procede además la vigilancia de las infecciones oportunistas, con un umbral bajo para el cultivo y el tratamiento dirigido.

11.6. Paciente con comorbilidad cardiovascular y respiratoria

Los betabloqueantes tópicos, y el timolol en particular, están contraindicados en el asma bronquial o su antecedente, en la enfermedad pulmonar obstructiva crónica grave, en la bradicardia sinusal, en el bloqueo auriculoventricular de segundo o tercer grado y en la insuficiencia cardíaca manifiesta. Su absorción sistémica es notable —una gota al 0,5 % en cada ojo equivale a una dosis oral considerable— y se han descrito bradicardia, bloqueo, síncope, broncoespasmo e incluso muertes.[17] Las medidas de seguridad incluyen la oclusión nasolagrimal, la preferencia por el betaxolol —betabloqueante selectivo beta-1— cuando el uso sea imprescindible, o el recurso a alternativas sin efecto cardiorrespiratorio, como los análogos de prostaglandinas, los inhibidores de la anhidrasa carbónica tópicos o los agonistas alfa-2, con las cautelas de edad ya expuestas. La fenilefrina al 10 % está contraindicada en la hipertensión arterial y la tirotoxicosis, situaciones en las que debe emplearse la concentración al 2,5 %.[4] Las contraindicaciones de los betabloqueantes se amplían en el capítulo 27, y las de los agonistas alfa-2, en el capítulo 28.

APLICACIÓN CLÍNICA

La aplicación práctica de este capítulo es constante en la consulta. Ante un lactante que requiere una exploración bajo midriasis, la elección de la fenilefrina al 2,5 % y la oclusión nasolagrimal previenen la toxicidad sistémica. Ante una embarazada con glaucoma, la selección del fármaco se guía por el trimestre y por el marco de etiquetado vigente, evitando los análogos de prostaglandinas y suspendiendo la brimonidina cerca del término. Ante un paciente con insuficiencia renal que precisa acetazolamida, el ajuste por el aclaramiento de creatinina es imprescindible. Y ante un paciente asmático o cardiópata, la contraindicación de los betabloqueantes tópicos orienta hacia los análogos de prostaglandinas como primera línea. En todas estas situaciones, la oclusión nasolagrimal es una medida de seguridad transversal y de bajo coste.

PUNTOS CLAVE

El colirio se dosifica por gota, no por peso, de modo que la exposición sistémica relativa es mucho mayor en el niño; la oclusión nasolagrimal es imperativa.
La fenilefrina al 10 % está contraindicada en el menor de un año; debe emplearse la concentración al 2,5 %.
La brimonidina está contraindicada en el menor de dos años por el riesgo de apnea y depresión del sistema nervioso central, y debe usarse con precaución hasta los doce.
El sistema de categorías por letras del embarazo ha sido sustituido por un etiquetado narrativo; la literatura previa que emplea las letras debe consultarse con cautela.
En el embarazo se evitan los análogos de prostaglandinas y se suspende la brimonidina cerca del término; los inhibidores de la anhidrasa carbónica tópicos son una opción razonable.
La acetazolamida se ajusta según el aclaramiento de creatinina y está contraindicada en la insuficiencia renal avanzada y en la cirrosis.
Los corticosteroides tópicos aumentan el riesgo de queratitis herpética y fúngica en el inmunodeprimido.
Los betabloqueantes tópicos están contraindicados en el asma, la enfermedad pulmonar obstructiva grave, la bradicardia, el bloqueo auriculoventricular y la insuficiencia cardíaca.

CONCLUSIONES

La farmacología en poblaciones especiales no es una excepción a las reglas generales, sino su aplicación matizada a pacientes cuya fisiología modifica la disposición y la respuesta a los fármacos. El denominador común en oftalmología es la absorción sistémica del fármaco tópico, que adquiere una relevancia crítica cuando el paciente es un neonato, una embarazada o un individuo con la función renal comprometida o con una comorbilidad cardiorrespiratoria. Ajustar la concentración, elegir el fármaco de menor riesgo y aplicar la oclusión nasolagrimal son las tres herramientas fundamentales de la prescripción segura en estas poblaciones.

Con este capítulo, junto con los de adherencia y marco regulatorio, se completa la Sección I de farmacología general. Los principios aquí expuestos —el ajuste por edad, por estado fisiológico y por comorbilidad— se aplican de forma transversal en las secciones terapéuticas, y encuentran su expresión tabulada en los apéndices C, sobre dosificación pediátrica, y D, sobre seguridad en el embarazo y la lactancia.

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