Capítulo 7. Sistemas avanzados de liberación de fármacos

CAPÍTULO 07 Sección I Farmacología general

SINOPSIS

Los sistemas avanzados de liberación de fármacos no son un refinamiento tecnológico accesorio, sino la respuesta a tres problemas clínicos concretos y persistentes: la escasa biodisponibilidad de la administración tópica, la mala adherencia de los tratamientos crónicos y la carga que suponen las inyecciones intravítreas repetidas. Este capítulo recorre las plataformas desarrolladas para afrontarlos, desde la nanotecnología —nanopartículas, liposomas, dendrímeros, micelas y nanoemulsiones— y los hidrogeles que gelifican in situ, hasta los implantes intravítreos de liberación sostenida, los sistemas de recarga por puerto, los insertos punctales y la terapia génica concebida como plataforma de producción prolongada de fármaco. Se distingue con cuidado lo que ya es una realidad comercial de lo que permanece en investigación, y se señalan los reveses del camino, como la retirada temporal del primer sistema de puerto por un fallo mecánico. El capítulo cierra la Sección I de farmacología general y enlaza con las secciones terapéuticas, en las que estos sistemas reaparecen aplicados a la enfermedad concreta. Es, en cierto modo, la expresión más sofisticada de la formulación abordada en el capítulo 6.

---

OBJETIVOS DE APRENDIZAJE

Al finalizar este capítulo, el lector será capaz de:

• Justificar la necesidad de los sistemas avanzados de liberación a partir de los problemas de biodisponibilidad y adherencia.
• Distinguir las principales plataformas de nanotecnología ocular y reconocer las que ya se comercializan.
• Explicar el fundamento de los sistemas que gelifican in situ.
• Describir los implantes intravítreos de liberación sostenida y sus indicaciones, y diferenciar los biodegradables de los no biodegradables.
• Interpretar el estado actual del sistema de recarga por puerto, de los insertos punctales y de la terapia génica como plataforma de liberación.

---

INTRODUCCIÓN

La historia de la terapéutica ocular, trazada en el capítulo 1, es en buena medida la historia de un esfuerzo por vencer las barreras del ojo. Los sistemas avanzados de liberación representan la fase más reciente de ese esfuerzo: en lugar de buscar únicamente una molécula más eficaz, se rediseña el modo en que el fármaco se presenta y se libera, de manera que alcance su diana en concentración suficiente y durante el tiempo necesario, con la menor intervención posible por parte del paciente.

Este capítulo se organiza en torno a esa lógica. Parte de los problemas que motivan el campo, recorre después las plataformas ordenadas de menor a mayor complejidad e invasividad, y concluye con las perspectivas de futuro. Conviene una advertencia de lectura: muchos de estos sistemas se encuentran todavía en investigación, y el capítulo se esfuerza por distinguir en cada caso lo demostrado y aprobado de lo prometedor pero no consolidado. Los sistemas aplicados a enfermedades concretas —los implantes de corticosteroides en la uveítis, los antiangiogénicos de liberación prolongada, la terapia génica de las distrofias retinianas— se desarrollan en las secciones terapéuticas correspondientes.

---

DESARROLLO

7.1. Fundamento: el problema de la adherencia y la biodisponibilidad

Tres cuellos de botella clínicos justifican la existencia de este campo.

El primero es la baja biodisponibilidad de la administración tópica. Como se ha analizado en el capítulo 4, el tiempo de contacto de un colirio con la superficie ocular es muy breve, y la fracción del fármaco que alcanza el interior del ojo es inferior al 5 %, y con frecuencia menor del 1 %.[1-2] Esta ineficiencia obliga a instilaciones frecuentes y concentradas y limita el rendimiento de la vía. Los potenciadores de la penetración mejoran el acceso a costa de irritar la superficie, un compromiso insatisfactorio.

El segundo es la mala adherencia en la enfermedad crónica, cuyo paradigma es el glaucoma. Una encuesta sobre pacientes glaucomatosos halló que más de una cuarta parte reconocía una adherencia deficiente, cuyos determinantes principales eran la baja autoeficacia, la dificultad para instilar la gota, el olvido y la complejidad del régimen.[3] Por muy eficaz que sea un fármaco, la biodisponibilidad real disminuye con cada dosis omitida o mal administrada. Los sistemas de liberación sostenida aspiran, en cierto sentido, a retirar al paciente de la ecuación.

El tercero es la carga de las inyecciones intravítreas repetidas. Para el segmento posterior, la inyección intravítrea sortea la barrera hematorretiniana y constituye el pilar del tratamiento, pero su repetición mensual o bimestral durante años impone una carga asistencial y personal considerable, que se traduce en la práctica real en infratratamiento y abandono. Los depósitos intravítreos, los sistemas de puerto y las formulaciones de liberación prolongada buscan aliviarla.

Los tres problemas convergen en un mismo objetivo de diseño: aumentar el tiempo de residencia y la penetración del fármaco, y prolongar su liberación.

7.2. Nanotecnología: nanopartículas, liposomas, niosomas y dendrímeros

Los nanosistemas, de dimensiones comprendidas entre las decenas y el millar de nanómetros, encapsulan, adsorben o conjugan el fármaco para aumentar la solubilidad de las moléculas lipófilas, prolongar la residencia precorneal, mejorar la penetración y sostener la liberación.[4] Una estrategia transversal a muchas de estas plataformas es dotarlas de carga superficial positiva, que las hace interaccionar electrostáticamente con la mucina y el epitelio, de carga negativa, prolongando el contacto.

Las plataformas son diversas. Las nanopartículas poliméricas, de materiales como el ácido poliláctico-co-glicólico o el quitosano, ofrecen mucoadhesión y liberación sostenida. Las nanopartículas lipídicas sólidas y sus variantes de segunda generación son biocompatibles y escalables sin disolventes orgánicos, con la naturaleza del tensioactivo como principal determinante de su tolerabilidad.[5] Los liposomas, vesículas de bicapa fosfolipídica, encapsulan tanto fármacos hidrófilos como lipófilos. Los niosomas son análogos más estables y económicos basados en tensioactivos no iónicos. Los dendrímeros son polímeros ramificados de superficie multivalente. Y las nanomicelas solubilizan fármacos muy lipófilos y pueden alcanzar el segmento posterior por la vía no corneal.

El aspecto que conviene subrayar es que, pese a la abundancia de la investigación, la traslación clínica sigue siendo limitada, con el escalado de la producción, la esterilización y la toxicidad como obstáculos recurrentes.[6] Existen, no obstante, ejemplos consolidados. La nanoemulsión catiónica de ciclosporina, cuyo tiempo de residencia supera al de las emulsiones aniónicas por su atracción a la mucina, se comercializa para la queratitis grave del ojo seco, con eficacia y seguridad demostradas en ensayo,[7-8] y la misma plataforma sostiene un lubricante comercializado sin principio activo.[9] Una formulación de nanomicelas de ciclosporina constituye otro ejemplo de nanotecnología aprobada.[10] Estos casos demuestran que la nanotecnología ocular ha superado la prueba de concepto, aunque la mayoría de sus plataformas permanezcan en fase experimental.

7.3. Hidrogeles y sistemas in situ gelificantes

Un hidrogel es una red polimérica tridimensional, muy hidrófila y elástica, cuyas propiedades se modulan ajustando la densidad de entrecruzamiento.[11] Los sistemas que gelifican in situ aprovechan este comportamiento de forma ingeniosa: se instilan como un líquido —lo que permite una dosificación precisa y cómoda— y experimentan una transición a gel al contacto con la superficie ocular, combinando así la exactitud del colirio con el tiempo de residencia del ungüento.[11-12]

La transición se desencadena por distintos estímulos. Los sistemas termosensibles, basados en poloxámeros, gelifican al alcanzar la temperatura corneal. Los sensibles al pH, como los de quitosano, gelifican al pH de la lágrima. Y los sensibles a los iones, como la goma gellan, gelifican por acción de los cationes lagrimales. El quitosano merece mención aparte por su versatilidad: es un polisacárido catiónico, biocompatible y biodegradable, a la vez mucoadhesivo, antibacteriano y favorecedor de la cicatrización corneal. Existen ya formulaciones gelificantes comercializadas de fármacos hipotensores.

Los hidrogeles constituyen además un puente con las demás plataformas, pues pueden embeber nanosistemas o micropartículas para fijarlos en el sitio de administración y evitar su aclaramiento; se han descrito hidrogeles con micropartículas capaces de liberar antiangiogénicos durante meses, un desarrollo que enlaza directamente con los implantes del apartado siguiente.

7.4. Implantes intravítreos biodegradables y no biodegradables

Los implantes intravítreos de liberación sostenida representan la solución más consolidada al problema de la administración repetida en el segmento posterior, y varios de ellos son ya de uso clínico habitual. Se dividen en biodegradables, que se reabsorben tras liberar su contenido, y no biodegradables, que persisten y ofrecen liberaciones más prolongadas.

Entre los biodegradables, el implante de dexametasona libera el corticosteroide durante tres a seis meses y está aprobado para el edema macular secundario a oclusión venosa retiniana, la uveítis posterior no infecciosa y el edema macular diabético.[13-14] En el ámbito del glaucoma, el implante intracamerular de bimatoprost, biodegradable y de administración única según su ficha técnica, introdujo el concepto de terapia hipotensora de liberación sostenida.[15] Entre los no biodegradables, los implantes de acetónido de fluocinolona liberan el fármaco durante aproximadamente tres años; existen presentaciones para el edema macular diabético y para la uveítis posterior crónica.[16-17] La farmacología de los corticosteroides intravítreos se desarrolla en el capítulo 20, y su aplicación al segmento posterior, en las secciones correspondientes.

7.5. Sistemas de recarga y dispositivos de puerto

El sistema de puerto con ranibizumab lleva el concepto de liberación sostenida un paso más allá: un implante quirúrgico recargable, colocado en la pars plana, que libera el antiangiogénico de forma continua y se rellena periódicamente, con lo que sustituye las inyecciones frecuentes por un procedimiento de recambio semestral. Su desarrollo, respaldado por los ensayos LADDER y ARCHWAY, demostró una eficacia equivalente a la de la inyección mensual con una carga de tratamiento muy inferior.[18-19]

Su trayectoria ilustra, sin embargo, las dificultades de estos dispositivos. Tras su aprobación en 2021, el sistema fue objeto de una retirada voluntaria en 2022 al detectarse casos de desprendimiento del septo de recarga, con un riesgo asociado de complicaciones.[20] Un implante y una aguja de recarga rediseñados permitieron su reintroducción en 2024, y las indicaciones se ampliaron posteriormente al edema macular diabético y a la retinopatía diabética. El dispositivo conlleva además un riesgo de endoftalmitis superior al de la inyección intravítrea convencional, que debe sopesarse frente a la reducción de la carga de tratamiento. Su historia es un recordatorio de que la innovación en los sistemas de liberación no está exenta de reveses, y de la importancia de una farmacovigilancia rigurosa.

7.6. Insertos punctales y anillos

Los insertos punctales aprovechan la vía lagrimal para liberar fármaco sobre la superficie ocular de forma sostenida. El inserto intracanalicular de dexametasona, un hidrogel reabsorbible que libera el corticosteroide durante unos treinta días sin necesidad de retirada, está aprobado para el dolor y la inflamación tras la cirugía ocular y para el prurito de la conjuntivitis alérgica.[21] Otros sistemas, como los insertos y anillos liberadores de análogos de prostaglandinas para el glaucoma, han mostrado en ensayos una reducción de la presión intraocular comparable a la del tratamiento tópico, pero no han alcanzado la comercialización.[22] Conviene recordar los precedentes históricos de esta estrategia —el inserto de pilocarpina de liberación controlada y el inserto de hidroxipropilcelulosa para el ojo seco, este último aún disponible—, que demostraron su viabilidad décadas antes de la generación actual.

7.7. Terapia génica como vehículo de liberación sostenida

Una de las aplicaciones conceptualmente más innovadoras de la terapia génica no es la corrección de un gen defectuoso, sino su empleo como plataforma de producción sostenida de un fármaco. La idea consiste en transducir las células del propio ojo con el gen que codifica una proteína terapéutica —por ejemplo, un inhibidor del factor de crecimiento del endotelio vascular—, de modo que el ojo se convierta en una «biofábrica» que produzca el fármaco de forma continua y prolongada, evitando las inyecciones repetidas.[23]

Varios programas de este tipo se encuentran en investigación clínica avanzada. Un vector adenoasociado que expresa un fragmento de anticuerpo antiangiogénico, administrado por vía subretiniana o supracoroidea, ha completado el reclutamiento de sus ensayos en fase 3 para la degeneración macular neovascular.[24] Otro programa, de administración intravítrea, mostró eficacia en la degeneración macular pero reveló una señal de seguridad relevante: en su ensayo para el edema macular diabético se observó una inflamación intraocular marcada y una hipotonía grave en una proporción sustancial de los pacientes tratados con la dosis alta, lo que obligó a detener ese ensayo.[25] Estos desarrollos deben distinguirse con claridad de la terapia génica de sustitución ya aprobada para una distrofia retiniana hereditaria, que constituye el precedente que probó la viabilidad de los vectores adenoasociados en el ojo, pero que responde a una lógica distinta —corregir un gen— y no a la de producción sostenida de un fármaco.[26] La terapia génica se desarrolla con detalle en el capítulo 41.

7.8. Perspectivas de futuro

El campo evoluciona hacia una convergencia de plataformas y funciones. La teranóstica integra en un mismo nanosistema la capacidad terapéutica y la de diagnóstico o imagen, lo que permitiría monitorizar la liberación y la respuesta. La impresión tridimensional y las técnicas de fabricación avanzada abren la posibilidad de producir insertos, lentes e implantes a medida, con geometrías complejas y cinéticas de liberación individualizadas.[27] Y la medicina de precisión apunta a dosis y perfiles de liberación ajustados al fenotipo y a la farmacogenética de cada paciente. Todos estos desarrollos son, por ahora, prospectivos. El rumbo de fondo, sin embargo, es reconocible: el campo se desplaza de la formulación al sistema, y su reto traslacional persistente es llevar estas plataformas desde la prueba de concepto hasta productos escalables, estériles y sostenibles.

---

APLICACIÓN CLÍNICA

Para el clínico, la principal consecuencia de este capítulo es la ampliación del abanico de opciones ante la enfermedad crónica. En el edema macular y la uveítis posterior, los implantes de corticosteroides permiten prescindir de la administración repetida durante meses o años, a costa de vigilar la presión intraocular y la catarata. En la degeneración macular neovascular, el sistema de puerto ofrece una alternativa a las inyecciones frecuentes en pacientes seleccionados, con un balance de riesgo propio. Y en el glaucoma, el implante intracamerular de bimatoprost proporciona una opción de liberación sostenida para el paciente con dificultades de adherencia. La elección entre estas opciones y el tratamiento convencional debe individualizarse, ponderando la carga del tratamiento, el perfil de seguridad de cada sistema y las preferencias del paciente.

---

PUNTOS CLAVE

• Los sistemas avanzados de liberación responden a tres problemas: la baja biodisponibilidad tópica, la mala adherencia crónica y la carga de las inyecciones intravítreas repetidas.
• La nanotecnología ocular ha superado la prueba de concepto —con ejemplos comercializados como la nanoemulsión y las nanomicelas de ciclosporina—, pero la mayoría de sus plataformas siguen siendo experimentales por dificultades de escalado, esterilización y toxicidad.
• Los sistemas que gelifican in situ se instilan como líquido y se transforman en gel sobre la superficie ocular, combinando la comodidad del colirio con la retención del ungüento.
• Los implantes intravítreos de liberación sostenida son la solución más consolidada para el segmento posterior; los biodegradables de dexametasona y bimatoprost, y los no biodegradables de fluocinolona, son de uso clínico habitual.
• El sistema de puerto con ranibizumab sustituye las inyecciones frecuentes por un recambio semestral; su retirada temporal en 2022 por un fallo mecánico ilustra los riesgos de la innovación en dispositivos.
• El inserto intracanalicular de dexametasona libera el fármaco durante unos treinta días sin necesidad de retirada.
• La terapia génica puede emplearse como plataforma de producción sostenida de fármaco —el ojo como «biofábrica»—, un enfoque distinto de la sustitución génica y todavía en investigación, no exento de señales de seguridad.

---

CONCLUSIONES

Los sistemas avanzados de liberación de fármacos constituyen la frontera actual de la terapéutica ocular y la expresión más sofisticada de la formulación. Su desarrollo responde a problemas clínicos reales y persistentes, y ha producido ya soluciones consolidadas —los implantes intravítreos de liberación sostenida, ciertas plataformas de nanotecnología— junto a un abundante conjunto de tecnologías todavía en investigación. La distinción rigurosa entre unas y otras, así como el reconocimiento de sus reveses, es imprescindible para una valoración honesta del campo.

La tendencia de fondo es inequívoca: del fármaco a la formulación, y de la formulación al sistema. El objetivo último —depositar el fármaco adecuado en la diana adecuada, durante el tiempo adecuado y con la mínima intervención del paciente— orienta un esfuerzo que probablemente definirá la terapéutica ocular de las próximas décadas. Con este capítulo se cierra la Sección I de farmacología general; las secciones siguientes abordan la aplicación de estos principios a cada grupo terapéutico y a cada territorio del ojo.

Bibliografía

1. Gaudana R, Ananthula HK, Parenky A, Mitra AK. Ocular drug delivery. AAPS J. 2010;12(3):348-60. PMID: 20437123 · DOI: 10.1208/s12248-010-9183-3

2. Urtti A. Challenges and obstacles of ocular pharmacokinetics and drug delivery. Adv Drug Deliv Rev. 2006;58(11):1131-5. PMID: 17097758 · DOI: 10.1016/j.addr.2006.07.027

3. Newman-Casey PA, Robin AL, Blachley T, Farris K, Heisler M, Resnicow K, et al. The most common barriers to glaucoma medication adherence: a cross-sectional survey. Ophthalmology. 2015;122(7):1308-16. PMID: 25912144 · DOI: 10.1016/j.ophtha.2015.03.026

4. Bairagi RD, Reon RR, Hasan MM, Islam Z, Rahman MS, Roy A, et al. Ocular drug delivery systems based on nanotechnology: a comprehensive review for the treatment of eye diseases. Discov Nano. 2025;20(1):75. PMID: 40317427 · DOI: 10.1186/s11671-025-04234-6

5. Baig MS, Karade SK, Ahmad A, Khan MA, Haque A, Webster TJ, et al. Lipid-based nanoparticles: innovations in ocular drug delivery. Front Mol Biosci. 2024;11:1421959. PMID: 39355534 · DOI: 10.3389/fmolb.2024.1421959

6. Lallemand F, Schmitt M, Bourges JL, Gurny R, Benita S, Garrigue JS. Cyclosporine A delivery to the eye: a comprehensive review of academic and industrial efforts. Eur J Pharm Biopharm. 2017;117:14-28. PMID: 28315447 · DOI: 10.1016/j.ejpb.2017.03.006

7. Lallemand F, Daull P, Benita S, Buggage R, Garrigue JS. Successfully improving ocular drug delivery using the cationic nanoemulsion, Novasorb. J Drug Deliv. 2012;2012:604204. PMID: 22506123 · DOI: 10.1155/2012/604204

8. Leonardi A, Van Setten G, Amrane M, Ismail D, Garrigue JS, Figueiredo FC, et al. Efficacy and safety of 0.1% cyclosporine A cationic emulsion in the treatment of severe dry eye disease: a multicenter randomized trial (SANSIKA). Eur J Ophthalmol. 2016;26(4):287-96. PMID: 27055414 · DOI: 10.5301/ejo.5000779

9. Lyseng-Williamson KA. Cationorm (cationic emulsion eye drops) in dry eye disease: a guide to its use. Drugs Ther Perspect. 2016;32(8):317-22. DOI: 10.1007/s40267-016-0319-0

10. Cholkar K, Patel A, Vadlapudi AD, Mitra AK. Novel nanomicellar formulation approaches for anterior and posterior segment ocular drug delivery. Recent Pat Nanomed. 2012;2(2):82-95. PMID: 25400717 · DOI: 10.2174/1877912311202020082

11. Irimia T, Dinu-Pîrvu CE, Ghica MV, Lupuleasa D, Muntean DL, Udeanu DI, et al. Chitosan-based in situ gels for ocular delivery of therapeutics: a state-of-the-art review. Mar Drugs. 2018;16(10):373. PMID: 30304825 · DOI: 10.3390/md16100373

12. Wu Y, Liu Y, Li X, Kebebe D, Zhang B, Ren J, et al. Research progress of in-situ gelling ophthalmic drug delivery system. Asian J Pharm Sci. 2019;14(1):1-15. PMID: 32104434 · DOI: 10.1016/j.ajps.2018.04.008

13. Haller JA, Bandello F, Belfort R Jr, Blumenkranz MS, Gillies M, Heier J, et al; OZURDEX GENEVA Study Group. Randomized, sham-controlled trial of dexamethasone intravitreal implant in patients with macular edema due to retinal vein occlusion. Ophthalmology. 2010;117(6):1134-1146.e3. PMID: 20417567 · DOI: 10.1016/j.ophtha.2010.03.032

14. Boyer DS, Yoon YH, Belfort R Jr, Bandello F, Maturi RK, Augustin AJ, et al; Ozurdex MEAD Study Group. Three-year, randomized, sham-controlled trial of dexamethasone intravitreal implant in patients with diabetic macular edema. Ophthalmology. 2014;121(10):1904-14. PMID: 24907062 · DOI: 10.1016/j.ophtha.2014.04.024

15. Medeiros FA, Walters TR, Kolko M, Coote M, Bejanian M, Goodkin ML, et al; ARTEMIS 1 Study Group. Phase 3, randomized, 20-month study of bimatoprost implant in open-angle glaucoma and ocular hypertension (ARTEMIS 1). Ophthalmology. 2020;127(12):1627-41. PMID: 32544560 · DOI: 10.1016/j.ophtha.2020.06.018

16. Campochiaro PA, Brown DM, Pearson A, Ciulla T, Boyer D, Holz FG, et al; FAME Study Group. Long-term benefit of sustained-delivery fluocinolone acetonide vitreous inserts for diabetic macular edema. Ophthalmology. 2011;118(4):626-635.e2. PMID: 21459216 · DOI: 10.1016/j.ophtha.2010.12.028

17. Jaffe GJ, Foster CS, Pavesio CE, Paggiarino DA, Riedel GE. Effect of an injectable fluocinolone acetonide insert on recurrence rates in chronic noninfectious uveitis affecting the posterior segment: twelve-month results. Ophthalmology. 2019;126(4):601-10. PMID: 30367884 · DOI: 10.1016/j.ophtha.2018.10.033

18. Campochiaro PA, Marcus DM, Awh CC, Regillo C, Adamis AP, Bantseev V, et al. The port delivery system with ranibizumab for neovascular age-related macular degeneration: results from the randomized phase 2 Ladder clinical trial. Ophthalmology. 2019;126(8):1141-54. PMID: 30946888 · DOI: 10.1016/j.ophtha.2019.03.036

19. Holekamp NM, Campochiaro PA, Chang MA, Miller D, Pieramici D, Adamis AP, et al; Archway Investigators. Archway randomized phase 3 trial of the port delivery system with ranibizumab for neovascular age-related macular degeneration. Ophthalmology. 2022;129(3):295-307. PMID: 34597713 · DOI: 10.1016/j.ophtha.2021.09.016

20. Khanani AM, Aziz AA, Weng CY, Danzig CJ, Yiu G, Kiss S, et al. Port delivery system: a novel drug delivery platform to treat retinal diseases. Expert Opin Drug Deliv. 2021;18(11):1571-6. PMID: 34388956 · DOI: 10.1080/17425247.2021.1968826 — desarrollo del sistema; la retirada de 2022 por desprendimiento del septo está documentada en la comunicación del fabricante y en la literatura de revisión (PMCID: PMC9887765).

21. Tyson SL, Bafna S, Gira JP, Goldberg DF, Jones JJ, Jones MP, et al. Multicenter randomized phase 3 study of a sustained-release intracanalicular dexamethasone insert for treatment of ocular inflammation and pain after cataract surgery. J Cataract Refract Surg. 2019;45(2):204-12. PMID: 30367938 · DOI: 10.1016/j.jcrs.2018.09.023

22. Brandt JD, Sall K, DuBiner H, Benza R, Alster Y, Walker G, et al; Bimatoprost Ocular Insert Study Group. Six-month intraocular pressure reduction with a topical bimatoprost ocular insert: results of a phase II randomized controlled study. Ophthalmology. 2016;123(8):1685-94. PMID: 27157843 · DOI: 10.1016/j.ophtha.2016.04.026

23. Rowe LW, Ciulla TA. Gene therapy for non-hereditary retinal disease: age-related macular degeneration, diabetic retinopathy, and beyond. Genes (Basel). 2024;15(6):720. PMID: 38927656 · DOI: 10.3390/genes15060720 · PMCID: PMC11203163

24. Campochiaro PA, Avery R, Brown DM, Heier JS, Ho AC, Huddleston SM, et al. Gene therapy for neovascular age-related macular degeneration by subretinal delivery of RGX-314: a phase 1/2a dose-escalation study. Lancet. 2024;403(10436):1563-73. PMID: 38554726 · DOI: 10.1016/S0140-6736(24)00310-6

25. Khanani AM, Boyer DS, Wykoff CC, Regillo CD, Busbee BG, Pieramici D, et al. Safety and efficacy of ixoberogene soroparvovec in neovascular age-related macular degeneration in the United States (OPTIC): a prospective, two-year, multicentre phase 1 study. EClinicalMedicine. 2023;67:102394. PMID: 38152412 · DOI: 10.1016/j.eclinm.2023.102394 · PMCID: PMC10751837

26. Russell S, Bennett J, Wellman JA, Chung DC, Yu ZF, Tillman A, et al. Efficacy and safety of voretigene neparvovec (AAV2-hRPE65v2) in patients with RPE65-mediated inherited retinal dystrophy: a randomised, controlled, open-label, phase 3 trial. Lancet. 2017;390(10097):849-60. PMID: 28712537 · DOI: 10.1016/S0140-6736(17)31868-8

27. Tan G, Ioannou N, Mathew E, Tagalakis AD, Lamprou DA, Yu-Wai-Man C. 3D printing in ophthalmology: from medical implants to personalised medicine. Int J Pharm. 2022;625:122094. PMID: 35952803 · DOI: 10.1016/j.ijpharm.2022.122094