Capítulo 27. Betabloqueantes

CAPÍTULO 27 Sección IV Farmacología del glaucoma

SINOPSIS

Los betabloqueantes tópicos fueron, durante casi dos décadas, el tratamiento de primera línea del glaucoma, y aunque los análogos de prostaglandinas los han desplazado, siguen ocupando un lugar destacado como segunda línea y como componente de las combinaciones fijas. Reducen la presión intraocular al disminuir la producción de humor acuoso, por antagonismo de los receptores β-adrenérgicos del epitelio ciliar. Este capítulo expone el timolol y los demás betabloqueantes no selectivos, el betaxolol y su selectividad β₁, las contraindicaciones cardiorrespiratorias que condicionan su seguridad sistémica, y los fenómenos de taquifilaxia que limitan su eficacia a largo plazo. Se subrayan dos aspectos clínicos de primer orden: la ausencia de efecto sobre la presión intraocular nocturna, derivada del descenso fisiológico de la producción de acuoso durante el sueño, y el riesgo de broncoespasmo grave en los pacientes con asma o enfermedad pulmonar obstructiva, que puede ser mortal. El mensaje central es que el betabloqueante es un fármaco eficaz y de larga trayectoria cuyo uso exige interrogar siempre por la enfermedad respiratoria y cardíaca y adoptar medidas que reduzcan su absorción sistémica.

OBJETIVOS DE APRENDIZAJE

Al finalizar este capítulo, el lector será capaz de:

Explicar el mecanismo de los betabloqueantes sobre la producción de humor acuoso y su falta de efecto nocturno.
Diferenciar los betabloqueantes no selectivos del betaxolol β₁-selectivo.
Reconocer las contraindicaciones cardiorrespiratorias y las medidas para reducir la absorción sistémica.
Describir los fenómenos de escape a corto plazo y deriva a largo plazo.

INTRODUCCIÓN

La introducción del timolol a finales de los años setenta supuso un avance decisivo en el tratamiento del glaucoma, al ofrecer un fármaco eficaz, cómodo y mejor tolerado que los mióticos y los adrenérgicos de la época. Durante casi veinte años, los betabloqueantes tópicos fueron la primera línea del tratamiento, hasta que los análogos de prostaglandinas los superaron en potencia, comodidad y perfil sistémico, y los relegaron a un papel de segunda línea y de componente de las combinaciones fijas.[1]

Este capítulo desarrolla la farmacología de los betabloqueantes, sus moléculas, sus contraindicaciones y sus limitaciones. Su interés reside tanto en su vigencia terapéutica como en un perfil de seguridad sistémica que exige un conocimiento preciso. La producción del humor acuoso y su ritmo circadiano se han expuesto en el capítulo 25, la estrategia terapéutica y las combinaciones en el capítulo 33, y la absorción sistémica de los colirios en el capítulo 4, a los que se remite.

DESARROLLO

27.1. Timolol y betabloqueantes no selectivos

El mecanismo de los betabloqueantes se comprende mejor a la luz de la regulación autonómica de la producción del humor acuoso. El epitelio ciliar no pigmentado expresa receptores β-adrenérgicos, con predominio del subtipo β₂, cuya estimulación catecolaminérgica activa la vía de la adenilato-ciclasa y aumenta la secreción activa del humor acuoso. Los betabloqueantes antagonizan estos receptores, reducen el AMPc intracelular y disminuyen la producción de acuoso en torno a un 20-25 %, con una reducción de la presión intraocular del orden del 20-35 %.[2-3] No modifican las vías de salida; de hecho, se ha descrito una ligera reducción compensatoria de la facilidad de salida que atenúa en parte el efecto sobre la presión. Un dato clínico de gran importancia es que apenas reducen la presión intraocular nocturna, porque la producción de acuoso ya disminuye alrededor de un 50 % durante el sueño, de modo que el betabloqueante resulta poco eficaz de noche; ello justifica su administración matutina.[4] Esta limitación, poco reconocida en los textos clásicos que atribuían a la clase una eficacia uniforme de 24 horas, fue uno de los argumentos que favorecieron el desplazamiento de los betabloqueantes por los análogos de prostaglandinas, capaces de reducir también la presión durante el sueño.

El timolol, en maleato al 0,25 % y al 0,5 %, es un betabloqueante no selectivo —bloquea los receptores β₁ y β₂— sin actividad simpaticomimética intrínseca, y constituye la referencia histórica de la clase y el comparador de todos los fármacos posteriores. Se administra dos veces al día, y existe además una solución gelificante de una sola aplicación diaria, de eficacia equivalente y menor exposición sistémica.[5] Entre los demás no selectivos, el levobunolol tiene una duración prolongada que permite la dosis única diaria y una eficacia equivalente a la del timolol;[6] el carteolol posee actividad simpaticomimética intrínseca y un mejor perfil lipídico, con un menor descenso del colesterol HDL,[7] aunque la protección cardiopulmonar que teóricamente cabría esperar no se ha confirmado; y el metipranolol al 0,3 % se ha asociado de forma característica a una uveítis anterior granulomatosa, sobre todo con la concentración más alta.[8]

27.2. Betaxolol y selectividad β₁

El betaxolol es el único betabloqueante tópico β₁-selectivo, disponible en suspensión al 0,25 % y en solución al 0,5 %. Su selectividad tiene una doble consecuencia. Por un lado, es menos eficaz como hipotensor que el timolol, con reducciones del 18 al 26 %, precisamente porque el epitelio ciliar posee mayoritariamente receptores β₂ que el betaxolol bloquea poco. Por otro, es más seguro en el aparato respiratorio: al respetar los receptores β₂ bronquiales, causa una caída mucho menor de la función pulmonar que el timolol, lo que lo convierte en la opción preferible —con cautela— en el paciente con asma o enfermedad pulmonar obstructiva.[9]

Se ha atribuido al betaxolol un posible beneficio adicional sobre el flujo sanguíneo del nervio óptico y un efecto neuroprotector, independiente del bloqueo β y atribuido al bloqueo de los canales de calcio y de sodio dependientes de voltaje, que reduce la entrada de estos iones en las células ganglionares.[10-11] Se trata, no obstante, de una hipótesis mecanicista respaldada por estudios experimentales, sin que se haya demostrado un beneficio clínico sobre el campo visual, por lo que debe presentarse como tal.

27.3. Contraindicaciones cardiorrespiratorias y seguridad sistémica

Los betabloqueantes tópicos tienen una absorción sistémica considerable, debida al drenaje nasolagrimal y a la ausencia de primer paso hepático, de modo que las concentraciones plasmáticas pueden aproximarse a las de la administración sistémica. De ahí que sus contraindicaciones sean las de los betabloqueantes en general.

La contraindicación de mayor gravedad es la respiratoria: el bloqueo de los receptores β₂ bronquiales provoca broncoespasmo, que puede ser grave y potencialmente mortal en el paciente con asma o enfermedad pulmonar obstructiva, con caídas apreciables de la función pulmonar y un aumento del riesgo de exacerbación; se han comunicado muertes por esta causa.[12-13] Es imprescindible, por tanto, interrogar por el asma antes de prescribir. Las contraindicaciones cardíacas incluyen la bradicardia, el bloqueo auriculoventricular, la insuficiencia cardíaca, el síncope y la hipotensión. En el terreno metabólico, los betabloqueantes pueden enmascarar los síntomas de la hipoglucemia en el paciente diabético y alterar el perfil lipídico. Entre los efectos sobre el sistema nervioso central figuran la fatiga, la depresión y la disfunción sexual, y pueden desenmascarar una miastenia gravis.

Un aspecto que refuerza la importancia de esta anamnesis es que la toxicidad sistémica de un betabloqueante tópico puede aparecer con una sola gota y afectar incluso al comportamiento del ojo contralateral no tratado, lo que ilustra la magnitud de la absorción a través de la mucosa nasal tras el drenaje del colirio. Por ello, la prescripción debe considerar siempre el conjunto de la medicación del paciente y evitar la duplicación con betabloqueantes sistémicos.

Para reducir la absorción sistémica se recomienda la oclusión del punto lagrimal o el cierre palpebral durante unos minutos tras la instilación, que disminuye el paso sistémico de forma notable,[14] además del empleo de la mínima concentración eficaz, del vehículo en gel y de la elección del betaxolol en el paciente con enfermedad respiratoria. Debe evitarse, asimismo, la duplicación con un betabloqueante por vía sistémica, que reduce la eficacia tópica y suma la toxicidad.

27.4. Taquifilaxia, escape y deriva a largo plazo

La eficacia de los betabloqueantes se ve limitada por dos fenómenos de taquifilaxia. El escape a corto plazo es una pérdida de eficacia que aparece en los primeros días o semanas de tratamiento, atribuida a la regulación al alza del número de receptores β en el epitelio ciliar en respuesta al bloqueo mantenido. La deriva a largo plazo es un ascenso lento y progresivo de la presión intraocular a lo largo de los meses y los años, del orden de unos pocos milímetros de mercurio, debido a la taquifilaxia y a los cambios de la enfermedad de base.[15-16] La consecuencia práctica es que una proporción de pacientes no responde desde el inicio y que, con el tiempo, muchos requieren un cambio o la adición de otros fármacos. Ante esta situación, las estrategias incluyen la reevaluación periódica, el cambio o la adición terapéutica y, en casos seleccionados, los periodos de descanso del fármaco.

APLICACIÓN CLÍNICA

En la práctica, el betabloqueante es hoy una segunda línea o un complemento del análogo de prostaglandinas, y forma parte de numerosas combinaciones fijas. Antes de prescribirlo, es obligado interrogar por el asma, la enfermedad pulmonar obstructiva, la bradicardia y la insuficiencia cardíaca, y en el paciente con enfermedad respiratoria debe preferirse el betaxolol, más seguro aunque menos potente. La administración matutina es coherente con su falta de efecto nocturno, y la oclusión del punto lagrimal reduce la absorción sistémica y sus riesgos. El clínico debe tener presente que la eficacia puede decaer con el tiempo, por el escape y la deriva, y reevaluar periódicamente la presión intraocular para decidir un cambio o una adición. La ventaja de esta clase es que no eleva la presión ni favorece la catarata y que no produce los efectos locales de los análogos de prostaglandinas, lo que la hace útil en asociación.

CONTROVERSIAS Y PERSPECTIVAS

La primera cuestión es la de la cobertura nocturna: la falta de efecto del betabloqueante durante el sueño, cuando muchos pacientes presentan el pico de presión, ha sido uno de los argumentos que han favorecido a los análogos de prostaglandinas, y reorienta el uso del betabloqueante hacia la reducción de la presión diurna. Una segunda discusión es la del betaxolol y la neuroprotección: la hipótesis del beneficio sobre el nervio óptico, atractiva desde el punto de vista mecanicista, no ha encontrado confirmación clínica, y la elección del betaxolol se justifica hoy por su seguridad respiratoria, no por una supuesta protección neuronal. Una tercera perspectiva es la de la seguridad sistémica: el reconocimiento de que un colirio puede alcanzar concentraciones plasmáticas relevantes ha reforzado la importancia de la anamnesis cardiorrespiratoria y de las medidas para reducir la absorción, un aspecto a veces descuidado en una terapia de aplicación tópica.

PUNTOS CLAVE

Los betabloqueantes reducen la producción de humor acuoso por antagonismo de los receptores β del epitelio ciliar, con una reducción de la presión del 20-35 %.
No reducen la presión intraocular nocturna, porque la producción de acuoso ya cae durante el sueño; se administran por la mañana.
El timolol es el no selectivo de referencia; el betaxolol es β₁-selectivo, menos potente pero más seguro en el asma y la enfermedad pulmonar obstructiva.
La contraindicación de mayor gravedad es el broncoespasmo en el asma y la enfermedad pulmonar obstructiva, potencialmente mortal; obliga a interrogar por el asma.
Otras contraindicaciones son la bradicardia, el bloqueo auriculoventricular y la insuficiencia cardíaca; enmascaran la hipoglucemia del diabético.
La oclusión del punto lagrimal reduce la absorción sistémica; debe emplearse la mínima concentración eficaz.
El escape a corto plazo y la deriva a largo plazo limitan la eficacia con el tiempo y obligan a la reevaluación.

CONCLUSIONES

Los betabloqueantes fueron durante décadas el pilar del tratamiento del glaucoma y, aunque los análogos de prostaglandinas los han desplazado de la primera línea, conservan un papel importante como segunda opción y en las combinaciones fijas. Su eficacia hipotensora, basada en la reducción de la producción de acuoso, es sólida durante el día, pero su falta de efecto nocturno y su tendencia a la taquifilaxia matizan su utilidad a largo plazo. Su perfil de seguridad sistémica, con el riesgo de broncoespasmo grave a la cabeza, exige una anamnesis cuidadosa y medidas que reduzcan la absorción.

El betaxolol ofrece una alternativa más segura en el paciente respiratorio, a costa de una menor potencia, y su supuesta neuroprotección permanece como una hipótesis sin confirmación clínica. Con el conocimiento de sus indicaciones y sus límites, el betabloqueante sigue siendo una herramienta valiosa del arsenal antiglaucomatoso, cuyo uso racional se integra en la estrategia terapéutica del capítulo 33. El capítulo siguiente aborda los agonistas adrenérgicos, otra clase que reduce la producción de humor acuoso.

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