Capítulo 22. Antihistamínicos, estabilizadores de mastocitos y antialérgicos

CAPÍTULO 22 Sección III Antiinflamatorios e inmunomoduladores

SINOPSIS

La alergia ocular, que afecta a una fracción muy amplia de la población, abarca desde la conjuntivitis alérgica estacional y perenne —las formas más frecuentes y de curso benigno— hasta la queratoconjuntivitis vernal y atópica, capaces de comprometer la córnea y la visión. Este capítulo expone la fisiopatología de la alergia ocular, dominada por la reacción de hipersensibilidad tipo I mediada por la inmunoglobulina E y el mastocito, y desarrolla las clases de fármacos disponibles: los antihistamínicos tópicos, los estabilizadores de la membrana del mastocito, las moléculas de acción dual —hoy el pilar del tratamiento—, los vasoconstrictores y los antihistamínicos sistémicos. Se subraya el desplazamiento de la práctica hacia los agentes de acción dual, que combinan el alivio inmediato del antihistamínico con la prevención del estabilizador en una sola molécula y una dosificación cómoda, y se aborda el papel de los inmunomoduladores tópicos en las formas graves. El mensaje central es que el tratamiento de la alergia ocular se escalona según la gravedad, desde las medidas generales y los agentes duales en las formas comunes hasta la ciclosporina, el tacrolimus y los corticoides en la enfermedad crónica que amenaza la superficie corneal.

OBJETIVOS DE APRENDIZAJE

Al finalizar este capítulo, el lector será capaz de:

Describir la reacción de hipersensibilidad tipo I y las formas clínicas de la alergia ocular.
Diferenciar los antihistamínicos, los estabilizadores de mastocitos y los agentes de acción dual por su mecanismo y su cinética.
Seleccionar el tratamiento según la forma clínica y su gravedad.
Reconocer los riesgos de los vasoconstrictores y la conjuntivitis medicamentosa.
Valorar el efecto de los antihistamínicos sistémicos sobre la superficie ocular.

INTRODUCCIÓN

La alergia ocular es un conjunto de reacciones inflamatorias inmunomediadas que afectan sobre todo a la conjuntiva y a los párpados, y cuya prevalencia ha ido en aumento. Sus formas clínicas van de la conjuntivitis alérgica estacional y perenne —que representan la gran mayoría de los casos y son de curso benigno— a la queratoconjuntivitis vernal y atópica, de mecanismo más complejo y capaces de dañar la córnea, y a la conjuntivitis papilar gigante ligada a los cuerpos extraños. El síntoma cardinal común es el prurito, que orienta el diagnóstico y distingue la alergia de otras causas de ojo rojo.

El tratamiento farmacológico se dirige a los distintos eslabones de la reacción alérgica: el bloqueo de la histamina en su receptor, la estabilización del mastocito para impedir su degranulación, o ambos a la vez. Este capítulo desarrolla estas clases de fármacos y su aplicación clínica escalonada, con atención a la evidencia y a las novedades terapéuticas. Los corticoides se han expuesto en el capítulo 20, los inmunomoduladores tópicos se desarrollan en el capítulo 23, y el ojo seco —con el que la alergia se solapa clínicamente— en el capítulo 34.

DESARROLLO

22.1. Fisiopatología de la alergia ocular

La mayoría de las formas de alergia ocular obedecen a una reacción de hipersensibilidad de tipo I mediada por la inmunoglobulina E.[1] En una primera fase de sensibilización, las células presentadoras de antígeno procesan el alérgeno y estimulan una respuesta de linfocitos T colaboradores de tipo 2, que induce la producción de inmunoglobulina E; esta se fija a los receptores de alta afinidad de la superficie de los mastocitos y los basófilos. En la reexposición, el alérgeno entrecruza las moléculas de inmunoglobulina E de la superficie del mastocito, lo que eleva el calcio intracelular y desencadena la degranulación, con liberación de histamina —el mediador principal—, triptasa, prostaglandina D₂, leucotrienos y factor activador de plaquetas.

De esta liberación resultan dos fases. La reacción de fase temprana, en segundos a minutos, produce el prurito, el lagrimeo, la hiperemia y la quemosis por la acción directa de la histamina sobre las terminaciones nerviosas y la permeabilidad vascular. La reacción de fase tardía, en minutos a horas, se caracteriza por la expresión de moléculas de adhesión y quimiocinas que reclutan eosinófilos, protagonistas de las formas crónicas. En efecto, la queratoconjuntivitis vernal y la atópica no son reacciones tipo I puras, sino procesos de mecanismo mixto, con un componente mediado por inmunoglobulina E y una inflamación crónica dirigida por linfocitos T de tipo 2; la infiltración eosinofílica de la córnea genera la úlcera en escudo de la forma vernal y los puntos de Trantas del limbo.

Esta distinción entre las dos fases tiene una traducción terapéutica directa. Los fármacos que bloquean el receptor de la histamina actúan sobre la fase temprana y alivian con rapidez el prurito y la hiperemia, pero no modifican la inflamación tardía; los que estabilizan el mastocito impiden la degranulación y, con ella, tanto la liberación inmediata de histamina como el desencadenamiento de la fase tardía, pero necesitan tiempo para alcanzar su efecto. Comprender que la alergia ocular no es un fenómeno instantáneo, sino un proceso bifásico que en las formas crónicas se perpetúa por el reclutamiento celular, es la clave para entender por qué el tratamiento combina el alivio sintomático inmediato con la prevención sostenida, y por qué las formas graves exigen fármacos que actúen sobre la inflamación celular crónica, como los inmunomoduladores.

Las formas clínicas se distribuyen en un espectro de gravedad creciente. Las conjuntivitis alérgicas estacional y perenne, las más frecuentes con gran diferencia, son procesos benignos y autolimitados que no comprometen la visión. La conjuntivitis papilar gigante se asocia al roce mecánico de las lentes de contacto o de las prótesis y se resuelve al retirar el estímulo. En el extremo grave se sitúan la queratoconjuntivitis vernal —propia de niños y adolescentes varones, de curso estacional y con riesgo de úlcera corneal— y la queratoconjuntivitis atópica —del adulto con dermatitis atópica, capaz de producir cicatrización conjuntival, queratopatía y catarata—, ambas de mecanismo mixto y potencial amenaza para la visión.

La histamina actúa a través de varios receptores. El receptor H1 media el prurito y es la diana principal de los antihistamínicos; el H2 se asocia sobre todo a los vasos y contribuye más a la hiperemia que al prurito; el H4, presente en las células inmunitarias, participa en el prurito y la quimiotaxis y constituye una diana emergente.[2] Los objetivos del tratamiento son el alivio sintomático, el control de la causa mediante la evitación del alérgeno y, en las formas graves, el tratamiento de las complicaciones; como medidas generales, la evitación del alérgeno, las compresas frías y las lágrimas artificiales —que diluyen y arrastran los mediadores— son un complemento útil. Estas medidas no farmacológicas, sencillas y sin efectos adversos, constituyen el primer escalón del tratamiento y a menudo bastan en los cuadros leves; su valor se subestima con frecuencia frente a la prescripción de un colirio. La refrigeración del propio colirio antes de instilarlo añade un efecto sintomático agradable que mejora el cumplimiento.

22.2. Antihistamínicos tópicos

Los antihistamínicos H1 tópicos actúan hoy como agonistas inversos del receptor, al que bloquean con un inicio rápido pero una acción de corta duración. La emedastina al 0,05 % es el antihistamínico tópico de mayor selectividad por el receptor H1, con una eficacia demostrada frente al placebo y comparable o superior a la de la levocabastina en los modelos de provocación conjuntival.[3] La levocabastina al 0,05 % es otro antihistamínico H1 de segunda generación, sin efectos centrales relevantes. Estos agentes controlan con rapidez el prurito y la hiperemia de las formas leves y moderadas, pero su acción breve obligaba clásicamente a una administración frecuente, lo que ha favorecido su sustitución por las moléculas de acción dual.

22.3. Estabilizadores de la membrana del mastocito

Los estabilizadores de mastocitos impiden la liberación de la histamina y de los demás mediadores al bloquear la entrada del calcio necesario para la degranulación. Su rasgo definitorio es un inicio de acción lento, que requiere varios días de tratamiento y una dosis de carga, por lo que su uso es esencialmente profiláctico y de mantenimiento. El cromoglicato sódico al 4 % fue el primero de la clase; la lodoxamida al 0,1 % es considerablemente más potente y se ha mostrado superior al cromoglicato en varios signos y síntomas de la queratoconjuntivitis vernal.[4-5] El nedocromilo sódico al 2 % y el pemirolast al 0,1 % completan el grupo. Su lugar principal está en la profilaxis de las conjuntivitis estacional y perenne y como ahorradores en las formas crónicas.

22.4. Moléculas de acción dual

Los agentes de acción dual combinan el bloqueo del receptor H1 con la estabilización del mastocito, de modo que alivian el episodio agudo y previenen las recurrencias en una sola molécula; constituyen hoy el pilar del tratamiento de la conjuntivitis alérgica estacional y perenne. La olopatadina fue el prototipo de este concepto y ha evolucionado desde la formulación al 0,1 % de dos administraciones diarias hasta las presentaciones al 0,2 % y al 0,7 % de una sola administración al día, esta última con una duración de veinticuatro horas.[6] El ketotifeno al 0,025 % ofrece un inicio rápido y está disponible en monodosis sin conservante, lo que lo hace idóneo para los portadores de lentes de contacto.[7] La azelastina al 0,05 % añade al bloqueo H1 una acción sobre las moléculas de adhesión;[8] la epinastina al 0,05 % bloquea también el receptor H2, con lo que reduce el edema palpebral; la alcaftadina al 0,25 % permite una administración diaria única;[9] y la bepotastina al 1,5 % inhibe además la migración de los eosinófilos, con un inicio muy rápido.[10] A ellas se ha sumado la cetirizina oftálmica al 0,24 %.

La ventaja de estos agentes duales sobre la asociación de un antihistamínico con un estabilizador por separado es evidente en términos de comodidad y de cumplimiento: una sola instilación, con frecuencia diaria, proporciona a la vez el alivio inmediato y la protección sostenida, lo que ha simplificado enormemente el tratamiento de las formas comunes de alergia ocular y ha relegado a un segundo plano tanto a los antihistamínicos puros como a los estabilizadores aislados. La disponibilidad de presentaciones sin conservante amplía además su utilidad a los portadores de lentes de contacto y a los pacientes con superficie ocular sensible, en quienes el cloruro de benzalconio de los colirios convencionales agravaría la irritación.

Las formas graves —la queratoconjuntivitis vernal y la atópica— requieren un abordaje distinto por su componente inflamatorio crónico. La ciclosporina tópica, en especial la emulsión catiónica al 0,1 %, previene las recurrencias estacionales de la queratoconjuntivitis vernal y está aprobada en la población pediátrica,[11] y el tacrolimus tópico es una alternativa en las formas graves resistentes.[12] Los corticoides tópicos se reservan para los brotes intensos, bajo vigilancia por su riesgo de hipertensión ocular y catarata (capítulo 20), y los inmunomoduladores se desarrollan en el capítulo 23.

22.5. Vasoconstrictores y descongestivos

Los vasoconstrictores tópicos —derivados imidazólicos como la nafazolina, la tetrahidrozolina y la oximetazolina— son agonistas α-adrenérgicos que contraen los vasos conjuntivales superficiales y reducen la rojez, pero no el prurito ni la causa de la alergia. Su empleo debe ser limitado y de corta duración, pues el uso prolongado provoca una conjuntivitis medicamentosa con hiperemia de rebote, taquifilaxia y, a veces, blefaroconjuntivitis, cuya resolución tras la suspensión puede tardar semanas.[13] Una alternativa reciente es el tartrato de brimonidina al 0,025 %, un agonista α₂ selectivo de venta libre que reduce el enrojecimiento con una duración de varias horas y sin el rebote característico de los descongestivos clásicos.[14]

22.6. Antihistamínicos sistémicos y sus efectos sobre la superficie ocular

Los antihistamínicos orales son útiles cuando la alergia ocular se acompaña de rinitis, pues alivian mejor los síntomas nasales; se prefieren los de segunda generación —cetirizina, loratadina, fexofenadina— por su menor sedación y menor efecto antimuscarínico. Sin embargo, ese mismo efecto anticolinérgico reduce la secreción lagrimal y de mucina, disminuye la estabilidad de la película lagrimal y puede empeorar o desenmascarar un ojo seco, un efecto documentado incluso con los agentes de segunda generación.[15] La implicación clínica es prudente: cuando el problema es exclusivamente ocular, conviene preferir la vía tópica, y en el paciente con enfermedad de la superficie ocular hay que sopesar el efecto de los antihistamínicos orales, según se detalla en el capítulo 34.

APLICACIÓN CLÍNICA

En la práctica, el tratamiento de la alergia ocular se escalona según la gravedad. En las conjuntivitis alérgicas estacional y perenne, un agente de acción dual —olopatadina, ketotifeno, epinastina, bepotastina o alcaftadina— constituye la primera línea, por combinar el alivio inmediato con la prevención en una posología cómoda; los estabilizadores de mastocitos puros mantienen su utilidad como profilaxis. Las lágrimas artificiales y las compresas frías son un complemento sencillo y eficaz, y la evitación del alérgeno, cuando es posible, la medida de fondo. Los vasoconstrictores deben limitarse a un uso puntual por su riesgo de rebote, con la brimonidina como opción más segura para la rojez. Ante una queratoconjuntivitis vernal o atópica, con afectación corneal, el tratamiento asciende a la ciclosporina o el tacrolimus tópicos y, en los brotes, a los corticoides bajo vigilancia. Finalmente, en el paciente que recibe antihistamínicos orales conviene recordar su efecto desecante sobre la superficie ocular.

CONTROVERSIAS Y PERSPECTIVAS

La primera cuestión de interés es la revisión del modelo patogénico de las formas crónicas: la queratoconjuntivitis vernal y la atópica, antes clasificadas de manera simplificada, se entienden hoy como procesos de mecanismo mixto con una fuerte participación de los linfocitos T de tipo 2, lo que abre la puerta a las terapias dirigidas contra las interleucinas de esa vía. Una segunda perspectiva es el desarrollo de moléculas de acción dual de administración única diaria y de formulaciones sin conservante, que mejoran el cumplimiento y la tolerancia, especialmente en los portadores de lentes de contacto. Una tercera discusión atañe a los vasoconstrictores: la aparición de un agonista α₂ sin rebote replantea el papel de los descongestivos clásicos, cuyo uso prolongado sigue siendo una causa evitable de conjuntivitis medicamentosa. El horizonte es un tratamiento cada vez más selectivo, que controle tanto el brote agudo como la inflamación crónica sin los efectos adversos de los corticoides.

PUNTOS CLAVE

La mayoría de las alergias oculares son reacciones de hipersensibilidad tipo I mediadas por inmunoglobulina E y el mastocito; el prurito es el síntoma cardinal.
Las formas crónicas —vernal y atópica— tienen un mecanismo mixto con participación de eosinófilos y linfocitos T de tipo 2, y pueden dañar la córnea.
Los antihistamínicos H1 tópicos alivian con rapidez pero de forma breve; los estabilizadores de mastocitos actúan con lentitud y son profilácticos.
Los agentes de acción dual combinan ambos mecanismos y son la primera línea de las conjuntivitis estacional y perenne, con formulaciones de administración única diaria.
Las formas graves requieren ciclosporina o tacrolimus tópicos y, en los brotes, corticoides bajo vigilancia.
Los vasoconstrictores reducen la rojez pero no el prurito y provocan conjuntivitis medicamentosa por rebote; la brimonidina al 0,025 % es una alternativa sin rebote relevante.
Los antihistamínicos orales, por su efecto anticolinérgico, reducen la secreción lagrimal y pueden empeorar el ojo seco.

CONCLUSIONES

El tratamiento de la alergia ocular ha evolucionado hacia una estrategia escalonada y cada vez más selectiva. En las formas comunes, los agentes de acción dual han simplificado la terapéutica al reunir en una sola molécula el alivio inmediato y la prevención, con una comodidad de administración que favorece el cumplimiento. En las formas graves, la incorporación de los inmunomoduladores tópicos ha permitido controlar la inflamación crónica reduciendo la dependencia de los corticoides y su toxicidad. La comprensión del mecanismo mixto de la queratoconjuntivitis vernal y atópica anticipa, además, la llegada de terapias dirigidas contra las vías inmunitarias implicadas.

El clínico dispone hoy de un arsenal amplio que debe ajustar a la forma y la gravedad de la enfermedad, sin olvidar los riesgos de los vasoconstrictores ni el efecto de los antihistamínicos sistémicos sobre la superficie ocular. El capítulo siguiente aborda con detalle los inmunosupresores e inmunomoduladores, cuyo papel en la alergia ocular grave se ha esbozado aquí y que constituyen el tratamiento de fondo de la inflamación ocular crónica.

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