Capítulo 3. Bases de la farmacodinamia general

CAPÍTULO 03 Sección I Farmacología general

SINOPSIS

Si la farmacocinética estudia lo que el organismo hace al fármaco, la farmacodinamia estudia lo contrario: lo que el fármaco hace al organismo. Su núcleo es la interacción entre el fármaco y su receptor, y los principios que rigen esa interacción explican cuánto fármaco se necesita, qué efecto máximo cabe esperar y por qué unos fármacos bloquean la acción de otros. Este capítulo desarrolla la relación fármaco-receptor, los grandes tipos de receptores y sus mecanismos de transducción, las curvas dosis-respuesta y los conceptos de potencia y eficacia, la distinción entre agonistas y antagonistas en sus diversas formas, el índice terapéutico y los fenómenos de tolerancia, taquifilaxia y efecto rebote. Aunque se trata de farmacodinamia general, los conceptos se ilustran siempre que es posible con ejemplos oculares —los receptores del cuerpo ciliar y del iris que son diana de los hipotensores oculares, la anhidrasa carbónica como diana enzimática, la taquifilaxia de los agonistas adrenérgicos—, que preparan el terreno para la Sección IV, dedicada a la farmacología del glaucoma.

OBJETIVOS DE APRENDIZAJE

Al finalizar este capítulo, el lector será capaz de:

Explicar la interacción fármaco-receptor en términos de afinidad, ocupación y respuesta, y definir la constante de disociación.
Distinguir los cuatro grandes tipos de receptores por su mecanismo de transducción e identificar ejemplos oculares de cada uno.
Diferenciar los conceptos de potencia y eficacia y relacionarlos con la curva dosis-respuesta.
Clasificar los fármacos en agonistas completos, parciales, inversos y antagonistas competitivos o no competitivos.
Interpretar el índice terapéutico y la ventana terapéutica, y reconocer los fenómenos de tolerancia, taquifilaxia y efecto rebote en terapéutica ocular.

INTRODUCCIÓN

La acción de la mayoría de los fármacos comienza con su unión a una macromolécula celular, el receptor, que traduce esa unión en una cadena de acontecimientos que culmina en el efecto observable. El concepto de receptor, hoy central en toda la farmacología, es relativamente reciente: se fraguó a comienzos del siglo XX con los trabajos de Langley y de Ehrlich, quien lo condensó en la máxima de que las sustancias no actúan si no se fijan (corpora non agunt nisi fixata). De aquella intuición nació la teoría de la ocupación, que vincula la intensidad del efecto a la fracción de receptores ocupados por el fármaco, y sobre ella se ha construido el edificio cuantitativo de la farmacodinamia.

Para el oftalmólogo, estos principios no son una abstracción. La práctica totalidad de los fármacos hipotensores oculares actúa sobre receptores o enzimas identificados: los betabloqueantes sobre los adrenorreceptores β del cuerpo ciliar, los agonistas α₂ sobre sus receptores específicos, los mióticos sobre los receptores muscarínicos, los análogos de prostaglandinas sobre los receptores FP y los inhibidores de la anhidrasa carbónica sobre esa enzima. Comprender cómo se unen, qué respuesta producen y por qué su eficacia puede atenuarse con el tiempo es comprender la base de la terapéutica del glaucoma, que desarrolla la Sección IV.

DESARROLLO

3.1. Interacción fármaco-receptor

El receptor determina tres aspectos fundamentales de la acción farmacológica. Su afinidad por el fármaco fija la concentración necesaria para producir el efecto; el número total de receptores limita el efecto máximo alcanzable; y las características moleculares del reconocimiento —tamaño, forma y carga— confieren la selectividad, es decir, la capacidad del fármaco de actuar sobre una diana y no sobre otras.

La unión reversible del fármaco (ligando, L) a su receptor (R) se rige por la ley de acción de masas y se caracteriza por la constante de disociación en el equilibrio (K_d):

La K_d es la concentración de fármaco libre que, en el equilibrio, ocupa la mitad de los receptores, y cuantifica la afinidad: cuanto menor es la K_d, mayor es la afinidad. La fracción de receptores ocupados aumenta con la concentración según una hipérbola de saturación, que en representación semilogarítmica adopta la forma de una sigmoide simétrica.

Un matiz de gran importancia conceptual es que la ocupación de los receptores y la respuesta del tejido no siempre coinciden. En muchos sistemas existen receptores de reserva, de modo que la respuesta máxima se alcanza sin necesidad de ocupar la totalidad de los receptores. La consecuencia es que la concentración que produce el 50 % del efecto puede ser inferior a la K_d, y que la sensibilidad de un tejido depende no solo de la afinidad, sino también de la relación entre los receptores disponibles y los necesarios para la respuesta máxima. Este fenómeno explica, por ejemplo, que un antagonista irreversible a dosis bajas pueda reducir el número de receptores sin abolir la capacidad de respuesta al agonista.

3.2. Tipos de receptores y transducción de señal

Los receptores se agrupan en cuatro grandes superfamilias según su mecanismo de transducción, que determina además la velocidad de la respuesta, desde los milisegundos de los canales iónicos hasta las horas de los receptores nucleares.

3.2.1. Receptores acoplados a proteína G

Constituyen la familia más numerosa y la de mayor relevancia terapéutica. Se caracterizan por una estructura de siete dominios transmembrana y transmiten la señal a través de proteínas G heterotriméricas.[1] La unión del agonista activa el receptor, que cataliza el intercambio de GDP por GTP en la subunidad α de la proteína G; la subunidad activada modula entonces un efector —la adenilil ciclasa, la fosfolipasa C o un canal iónico— hasta que la hidrólisis del GTP termina la señal. El sistema amplifica el estímulo, pues la subunidad activada persiste más que el complejo agonista-receptor.

Los distintos tipos de proteína G generan segundos mensajeros diferentes: Gs estimula la adenilil ciclasa y eleva el AMP cíclico; Gi la inhibe; Gq activa la fosfolipasa C y moviliza calcio; y la transducina media la fototransducción en la retina. Los receptores acoplados a proteína G se desensibilizan con rapidez mediante fosforilación por cinasas específicas y reclutamiento de β-arrestina, mecanismo que constituye la base molecular de la taquifilaxia examinada más adelante.

Estos receptores son la diana de la mayor parte de la terapéutica del glaucoma, lo que los convierte en el ejemplo ocular por excelencia. Los adrenorreceptores β del epitelio ciliar, acoplados a Gs, son el objetivo de los betabloqueantes como el timolol, que al reducir la producción de AMP cíclico disminuyen la secreción de humor acuoso. Los receptores α₂-adrenérgicos, acoplados a Gi, median la acción de la apraclonidina y la brimonidina. Los receptores muscarínicos M₃ del músculo ciliar y el iris, acoplados a Gq, explican el efecto de la pilocarpina.[2] Y los receptores FP de prostaglandinas son la diana del latanoprost y sus análogos.[3] Todos ellos se desarrollan en la Sección IV.

3.2.2. Receptores con actividad enzimática intrínseca

Este segundo grupo lo forman enzimas transmembrana de un solo paso, con un dominio extracelular de unión al ligando y un dominio citoplasmático catalítico. El prototipo es el receptor tirosina cinasa, diana de factores de crecimiento y de la insulina, en el que la unión del ligando induce la dimerización del receptor, la autofosforilación de residuos de tirosina y el reclutamiento de proteínas de señalización. Existen variantes con actividad guanilil ciclasa o asociadas a cinasas independientes, como la vía JAK/STAT de los receptores de citocinas.

Conviene distinguir en este punto el receptor de señalización de la enzima como diana farmacológica. La anhidrasa carbónica del epitelio ciliar ilustra este segundo caso: no es un receptor que transduzca una señal, sino una enzima cuya inhibición por la dorzolamida o la brinzolamida reduce la formación de bicarbonato y, con ella, la secreción de humor acuoso. La distinción es útil para el clínico, pues no todos los fármacos actúan sobre receptores en sentido estricto.

3.2.3. Canales iónicos y receptores nucleares

Los canales iónicos regulados por ligando son receptores que constituyen ellos mismos el canal, de modo que la unión del agonista abre el poro y produce una respuesta en milisegundos. El receptor nicotínico de la acetilcolina y el receptor GABA_A, permeable al cloruro, son los ejemplos clásicos. Estos receptores admiten modulación alostérica: las benzodiazepinas, por ejemplo, potencian la acción del GABA uniéndose a un sitio distinto del que ocupa el neurotransmisor.

Los receptores nucleares, en el extremo opuesto de la escala temporal, son proteínas intracelulares que se unen a ligandos liposolubles —corticosteroides, hormonas tiroideas, esteroides sexuales— y actúan como factores de transcripción, con una respuesta lenta, de horas, pero prolongada. Constituyen la base de acción de los corticosteroides tópicos y de su característico perfil de efectos adversos, incluida la hipertensión ocular corticoidea que se trata en la Sección IV.

3.3. Curvas dosis-respuesta: potencia, eficacia y CE50

La relación entre la dosis y el efecto se representa mediante la curva dosis-respuesta. En su forma graduada, que mide una respuesta continua en un mismo sistema, adopta el perfil sigmoide característico en representación semilogarítmica. De ella se extraen dos parámetros que conviene no confundir.

La potencia se refiere a la posición de la curva sobre el eje de dosis y se cuantifica mediante la concentración eficaz 50 (CE50), la que produce la mitad del efecto máximo: cuanto menor es la CE50, mayor es la potencia. Depende de la afinidad del fármaco y de la eficiencia con que su unión se traduce en respuesta. La eficacia máxima se refiere, en cambio, a la altura de la meseta de la curva, es decir, al efecto máximo que el fármaco es capaz de producir. Potencia y eficacia son propiedades independientes: un fármaco puede ser más potente que otro —actuar a menor concentración— y sin embargo alcanzar un efecto máximo menor. En la práctica clínica, la eficacia suele importar más que la potencia, pues determina el techo terapéutico.

La formalización cuantitativa de la unión con posible cooperatividad recurre a la ecuación de Hill, cuyo coeficiente indica si los sitios de unión actúan de forma independiente —valor unitario— o con cooperatividad positiva o negativa. Junto a la curva graduada, la curva dosis-respuesta cuantal describe respuestas de tipo «todo o nada» —presencia o ausencia de un acontecimiento— en una población, representando la frecuencia acumulada de individuos que manifiestan el efecto frente al logaritmo de la dosis. De ella derivan la dosis eficaz 50 poblacional, la dosis tóxica 50 y la dosis letal 50, parámetros que fundamentan la evaluación de la seguridad.

3.4. Agonismo, antagonismo, agonismo parcial y agonismo inverso

Un agonista completo se une al receptor y lo activa produciendo la respuesta máxima del sistema. Un agonista parcial produce, aun ocupando la totalidad de los receptores, una respuesta submáxima; ello no se debe a una menor afinidad, sino a una menor eficacia intrínseca. Un agonista parcial se comporta simultáneamente como agonista y como antagonista, pues en presencia del agonista completo compite con él y limita su efecto.

Un antagonista se une al receptor sin activarlo y reduce el efecto del agonista. El antagonismo adopta dos formas de distinto significado clínico. El antagonista competitivo reversible compite con el agonista por el mismo sitio de unión y desplaza la curva dosis-respuesta hacia la derecha sin reducir el efecto máximo, de modo que su bloqueo puede superarse aumentando la concentración de agonista. El antagonista no competitivo o irreversible se une de forma insuperable, a menudo covalente, o actúa sobre un sitio alostérico, y reduce el efecto máximo alcanzable.

Un concepto más sutil, y de considerable trascendencia, es el de agonismo inverso. El modelo de los dos estados postula que el receptor oscila entre una conformación inactiva y una activa, y que muchos receptores presentan cierta actividad constitutiva basal en ausencia de ligando. En este marco, un agonista estabiliza el estado activo; un antagonista neutro no altera el equilibrio y se limita a impedir el acceso de otros ligandos; y un agonista inverso estabiliza el estado inactivo, reduciendo la actividad basal por debajo de su nivel espontáneo. La demostración experimental del fenómeno[4] obligó a reclasificar como agonistas inversos numerosos fármacos considerados antagonistas neutros, entre ellos varios betabloqueantes.[5-6] La distinción, aparentemente teórica, tiene implicaciones en la selección de fármacos y en la comprensión de sus efectos.

3.5. Índice terapéutico y margen de seguridad

La seguridad relativa de un fármaco se expresa mediante el índice terapéutico, cociente entre la dosis que produce toxicidad y la que produce el efecto deseado, habitualmente estimado en estudios preclínicos como el cociente entre la dosis letal 50 y la dosis eficaz 50. Un índice elevado indica una separación amplia entre las dosis terapéutica y tóxica.

Más útil en la práctica clínica es el concepto de ventana terapéutica, el intervalo de concentraciones comprendido entre el umbral de eficacia y el umbral de toxicidad, que tiene en cuenta la variabilidad interindividual y la superposición real de las curvas de efecto y de toxicidad en la población. El riesgo aceptable depende de la gravedad de la enfermedad tratada: es mayor en un proceso potencialmente letal que en una afección banal. En terapéutica ocular, la vía tópica modifica favorablemente esta relación al proporcionar concentraciones locales elevadas con una exposición sistémica menor, aunque no nula, como recuerdan los efectos cardiovasculares y respiratorios de los betabloqueantes oftálmicos.

3.6. Tolerancia, taquifilaxia, dependencia y efecto rebote

La administración continuada de un fármaco puede modificar la respuesta del organismo. La tolerancia es la disminución progresiva del efecto con el uso repetido, que obliga a aumentar la dosis para mantener la respuesta. Cuando esa pérdida de eficacia se instaura con rapidez, en el curso de minutos, horas o pocos días, se denomina taquifilaxia, y su mecanismo más frecuente es la desensibilización del receptor por fosforilación, internalización y reducción de su número.

La interrupción del tratamiento puede producir a su vez fenómenos de rebote. La retirada brusca de un agonista tras una regulación descendente de los receptores puede dejar al ligando endógeno sin receptores suficientes; y la retirada de un antagonista que había inducido una regulación ascendente puede desencadenar una respuesta exagerada, como la crisis hipertensiva por suspensión brusca de la clonidina.

La terapéutica del glaucoma ofrece dos ejemplos ilustrativos. La apraclonidina desarrolla taquifilaxia con notable rapidez, perdiendo su eficacia hipotensora en pocas semanas, lo que restringe su empleo al corto plazo o como adyuvante.[7] El timolol, por su parte, presenta dos fenómenos distintos: un «escape» a corto plazo, con atenuación de la respuesta en los primeros días, y una «deriva» a largo plazo, con un ascenso progresivo de la presión intraocular a lo largo de meses o años, en cuya génesis se ha implicado la regulación de los adrenorreceptores β.[8-9] Ambos se retoman en la Sección IV.

3.7. Relación farmacocinética-farmacodinamia

La respuesta clínica no depende directamente de la dosis, sino de la concentración que el fármaco alcanza en el entorno del receptor, la denominada biofase. La integración farmacocinética-farmacodinamia enlaza ambos dominios: la farmacocinética describe el curso temporal de la concentración, y la farmacodinamia, la relación entre esa concentración y el efecto. De su combinación resultan la intensidad y la duración de la acción.

Esta relación no siempre es simultánea. Con frecuencia existe un desfase entre la concentración plasmática y el efecto, que se modela introduciendo un compartimento de efecto y que se manifiesta como histéresis en la representación concentración-efecto. Además, la eficacia de algunos fármacos se relaciona con la concentración máxima alcanzada, la de otros con la exposición total y la de otros con el tiempo durante el cual la concentración supera un umbral. El desarrollo cuantitativo de la farmacocinética —compartimentos, semivida, aclaramiento y biodisponibilidad— corresponde al capítulo 2; este epígrafe se limita a integrar ambos dominios.

APLICACIÓN CLÍNICA

Los conceptos farmacodinámicos orientan decisiones cotidianas en oftalmología. La distinción entre potencia y eficacia ayuda a interpretar las comparaciones entre fármacos hipotensores: un mayor descenso máximo de presión importa más que actuar a menor concentración. El reconocimiento de la taquifilaxia condiciona el papel de la apraclonidina, reservada a situaciones puntuales, y explica la conveniencia de reevaluar la respuesta al timolol a lo largo del seguimiento. La comprensión del efecto rebote aconseja evitar retiradas bruscas de ciertos tratamientos. Y la noción de ventana terapéutica fundamenta la elección de concentraciones y pautas en la formulación de los colirios. Estas aplicaciones se desarrollan en los capítulos correspondientes de la Sección IV.

PUNTOS CLAVE

El receptor determina la concentración de fármaco necesaria, a través de su afinidad, y el efecto máximo posible, a través de su número; la constante de disociación cuantifica la afinidad.
La existencia de receptores de reserva explica que la concentración eficaz 50 pueda ser menor que la constante de disociación y que la respuesta máxima se alcance sin ocupación total de los receptores.
Los cuatro grandes tipos de receptores difieren en su mecanismo de transducción y en la velocidad de su respuesta; los receptores acoplados a proteína G son la diana de la mayor parte de la terapéutica del glaucoma.
La potencia y la eficacia son propiedades independientes: un fármaco más potente no es necesariamente más eficaz, y en clínica suele importar más la eficacia.
El antagonista competitivo desplaza la curva dosis-respuesta a la derecha sin reducir el efecto máximo y su bloqueo es superable; el no competitivo reduce el efecto máximo.
El agonista inverso reduce la actividad constitutiva del receptor por debajo de su nivel basal, a diferencia del antagonista neutro; varios fármacos considerados antagonistas se han reclasificado como tales.
La taquifilaxia es una pérdida rápida de eficacia por desensibilización del receptor; la apraclonidina y el escape del timolol son ejemplos oculares.
La ventana terapéutica, más que el índice terapéutico, orienta la práctica clínica; la vía tópica ocular mejora la relación beneficio-riesgo sin eliminar el riesgo sistémico.

CONCLUSIONES

La farmacodinamia proporciona el marco para entender por qué un fármaco actúa a una determinada concentración, qué efecto máximo cabe esperar de él y cómo se comporta frente a otros que compiten por la misma diana. Los conceptos de afinidad y eficacia, la distinción entre potencia y eficacia máxima, y la clasificación de los fármacos según activen, bloqueen o inviertan la actividad del receptor constituyen las herramientas con las que se interpreta y se compara la acción de los medicamentos.

En oftalmología, estos principios no son teóricos: la práctica totalidad de la terapéutica del glaucoma se comprende como la modulación de receptores y enzimas concretos, y fenómenos como la taquifilaxia de los agonistas adrenérgicos o el escape del timolol solo se explican desde la farmacodinamia. Los capítulos de la Sección IV desarrollan esta traducción clínica, apoyados en los fundamentos aquí establecidos y en la farmacocinética del capítulo 2, con la que la farmacodinamia se integra a través de la relación concentración-efecto.

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