Capítulo 9. Interacciones farmacológicas

CAPÍTULO 09 Sección I Farmacología general

SINOPSIS

La creencia de que un colirio, por administrarse localmente, está exento de interacciones sistémicas es uno de los errores más extendidos en la práctica oftalmológica. Una fracción sustancial del fármaco instilado alcanza la circulación general a través de la mucosa nasal, sin sufrir el primer paso hepático, de modo que un colirio se comporta como un fármaco sistémico a dosis baja, susceptible de interactuar con la medicación general del paciente. Este capítulo aborda las interacciones farmacológicas relevantes en oftalmología: las farmacocinéticas y farmacodinámicas, las que se producen entre colirios sucesivos, las de los fármacos oftálmicos con la medicación sistémica, y las derivadas de los alimentos, la fitoterapia y los suplementos. Los mecanismos generales de la interacción farmacocinética —el citocromo P450, la inducción y la inhibición enzimáticas, los transportadores— se han desarrollado en el capítulo 2, al que se remite; aquí se enuncian y se aplican a los escenarios propios de la especialidad, con especial atención a las interacciones de los betabloqueantes, los inhibidores de la anhidrasa carbónica y los agentes adrenérgicos y anticolinérgicos.

OBJETIVOS DE APRENDIZAJE

Al finalizar este capítulo, el lector será capaz de:

Explicar por qué un colirio puede producir interacciones sistémicas y distinguir las interacciones farmacocinéticas de las farmacodinámicas.
Reconocer las interacciones clínicamente relevantes de los betabloqueantes tópicos con la medicación cardiovascular.
Identificar la interacción de los inhibidores de la anhidrasa carbónica con los salicilatos y de los adrenérgicos con los inhibidores de la monoaminooxidasa.
Aplicar las medidas que reducen las interacciones entre colirios sucesivos.
Interrogar de forma dirigida sobre el consumo de fitoterapia y suplementos con repercusión oftalmológica.

INTRODUCCIÓN

La terapéutica oftálmica se ejerce con frecuencia sobre pacientes de edad avanzada y polimedicados, en los que la probabilidad de interacción es máxima. A ello se suma una peculiaridad de la vía tópica que suele subestimarse: aunque se administre sobre la superficie ocular, buena parte del fármaco no absorbido por el ojo se drena por la vía nasolagrimal y se absorbe en la mucosa nasal, alcanzando la circulación sistémica sin el filtro del metabolismo hepático de primer paso. En consecuencia, el colirio no es un compartimento estanco, sino una fuente de exposición sistémica capaz de interactuar con la medicación general.

Este capítulo se centra en las interacciones con relevancia clínica en oftalmología. Los fundamentos mecanísticos de la interacción farmacocinética —el papel del citocromo P450, los fenómenos de inducción e inhibición, los transportadores de membrana— se han expuesto en el capítulo 2 y no se repiten aquí. El objetivo es traducir esos principios a los escenarios que el oftalmólogo encuentra en su práctica, y proporcionar las pautas para prevenir las interacciones más frecuentes y más graves.

DESARROLLO

9.1. Interacciones farmacocinéticas

Las interacciones farmacocinéticas modifican la absorción, la distribución, el metabolismo o la eliminación de un fármaco por acción de otro. En oftalmología, su relevancia deriva de la absorción sistémica del colirio: solo entre el 1 y el 7 % de la dosis instilada alcanza el humor acuoso, y buena parte del resto se absorbe por la mucosa nasal tras el drenaje nasolagrimal.

El ejemplo más consolidado es el del timolol. Este betabloqueante se metaboliza principalmente por la isoenzima CYP2D6, de modo que los inhibidores potentes de esta enzima —la paroxetina, la fluoxetina, la quinidina— elevan las concentraciones plasmáticas del timolol procedente del colirio y aumentan el riesgo de betabloqueo sistémico. Se ha documentado que la paroxetina incrementa notablemente la exposición sistémica al timolol, en particular con la formulación al 0,5 %, con un descenso adicional de la frecuencia cardíaca.[1-2] Los pacientes metabolizadores lentos de CYP2D6, por polimorfismo genético, están asimismo más expuestos, cuestión que enlaza con el capítulo 10. Otros mecanismos farmacocinéticos relevantes —el desplazamiento de la unión a proteínas y la competencia por la secreción tubular renal entre la acetazolamida y los salicilatos, o la inducción enzimática por la hierba de San Juan— se tratan en los apartados 9.4 y 9.5.

9.2. Interacciones farmacodinámicas

Las interacciones farmacodinámicas resultan de la suma, la potenciación o el antagonismo de efectos sobre un mismo sistema efector, sin que se modifique la concentración plasmática del fármaco. Son las más frecuentes y previsibles en oftalmología, porque numerosos colirios comparten diana con fármacos de uso sistémico.

El paradigma es la aditividad betabloqueante. El timolol tópico, sumado a un betabloqueante oral, a un antagonista del calcio no dihidropiridínico —verapamilo, diltiazem— o a un antiarrítmico, deprime de forma aditiva el automatismo y la conducción cardíacos, y puede producir bradicardia sintomática, bloqueo auriculoventricular e incluso asistolia. Se ha descrito bradicardia grave por la asociación de timolol tópico con verapamilo y flecainida,[3] y estudios poblacionales han vinculado el inicio del timolol oftálmico con la hospitalización por bradicardia y síncope.[4-5] De manera análoga se producen la aditividad simpaticomimética de los adrenérgicos y la aditividad anticolinérgica de los ciclopléjicos, que se desarrollan en el apartado 9.4.

9.3. Interacciones entre colirios

Cuando se instilan varios colirios de forma sucesiva, el segundo puede diluir y arrastrar al primero, un fenómeno conocido como efecto de lavado. Su causa es geométrica: el volumen del fondo de saco conjuntival, de unos 30 microlitros, es muy inferior al de una gota, y la renovación lagrimal es rápida. De ello se derivan varias recomendaciones prácticas.

La primera es respetar un intervalo mínimo de cinco minutos —idealmente de cinco a diez— entre colirios distintos, conforme a las directrices de la Academia Americana de Oftalmología para el glaucoma, con el fin de evitar el lavado y la pérdida de eficacia.[6-7] La segunda es atender al orden de instilación: las soluciones acuosas deben preceder a las suspensiones, los geles y las pomadas, pues un vehículo viscoso instilado en primer lugar impide la penetración del siguiente. Una estrategia complementaria es el empleo de combinaciones fijas —dorzolamida con timolol, brimonidina con timolol, brinzolamida con brimonidina—, que eliminan el lavado, mejoran la adherencia y reducen la exposición a los conservantes. La técnica de instilación y la oclusión nasolagrimal, que reducen tanto el lavado como la absorción sistémica, se detallan en el capítulo 5.

9.4. Interacciones de los fármacos oftálmicos con la medicación sistémica

Este apartado constituye el núcleo del capítulo y se organiza por familias farmacológicas.

Los betabloqueantes tópicos presentan las interacciones más graves, ya expuestas en su vertiente farmacodinámica: con la medicación cardiovascular depresora del nodo sinusal y de la conducción producen bradicardia y bloqueo, y con los inhibidores de CYP2D6, un betabloqueo aumentado. Deben emplearse con precaución en el paciente asmático o con enfermedad pulmonar obstructiva crónica, por el riesgo de broncoespasmo, y en el diabético, en quien pueden enmascarar los síntomas de la hipoglucemia. El betaxolol, betabloqueante selectivo beta-1, conlleva un menor riesgo broncopulmonar. Estas interacciones se amplían en el capítulo 27.

Los inhibidores de la anhidrasa carbónica, en su forma oral —acetazolamida, metazolamida— o tópica, protagonizan una interacción clásica con los salicilatos a dosis altas. El mecanismo es doble: el salicilato desplaza a la acetazolamida de su unión a las proteínas e inhibe su secreción tubular renal, elevando su concentración, mientras que la acetazolamida, al acidificar el medio, favorece el paso del salicilato al sistema nervioso central. El resultado es una acidosis metabólica y una toxicidad por salicilatos que se manifiesta con letargia y confusión, especialmente en el anciano y en el paciente con insuficiencia renal.[8-9] Con otros diuréticos o con los corticosteroides, estos fármacos suman su efecto hipopotasemiante, lo que reviste importancia en el paciente tratado con digoxina, cuya toxicidad se potencia con la hipopotasemia.

Los agentes adrenérgicos interactúan con los fármacos que potencian el tono simpático. La fenilefrina, en particular a la concentración del 10 %, asociada a los inhibidores de la monoaminooxidasa o a los antidepresivos tricíclicos, puede desencadenar una crisis hipertensiva y arritmias.[10] Los agonistas alfa-2 —apraclonidina, brimonidina— están contraindicados con los inhibidores de la monoaminooxidasa y suman su efecto depresor con el alcohol, los opioides y los sedantes; la brimonidina merece especial cautela en el niño pequeño, en quien puede producir apnea y somnolencia, y está contraindicada por debajo de los dos años.[11] Conviene señalar que la apraclonidina ha visto limitada o retirada su comercialización en varios países, y que la brimonidina es hoy el agonista alfa-2 de referencia.

Los anticolinérgicos tópicos —atropina, ciclopentolato, tropicamida, homatropina— se absorben por la vía nasolagrimal y suman su efecto a la carga anticolinérgica de otros fármacos, como los antihistamínicos y los antidepresivos tricíclicos. Su toxicidad incluye taquicardia, sequedad y retención, pero también cuadros neuropsiquiátricos —agitación, alucinaciones, psicosis— especialmente en el niño, con el ciclopentolato al 2 %, y en el anciano polimedicado.[12-13] Las medidas preventivas son el uso de la menor concentración eficaz, una sola gota y la oclusión nasolagrimal.

Los corticosteroides tópicos y perioculares pueden inducir hiperglucemia, con repercusión en el control del paciente diabético, además de elevar la presión intraocular. Finalmente, el manejo de los anticoagulantes y antiagregantes en la cirugía ocular se desarrolla en el capítulo 49, y las interacciones con los psicofármacos —inhibidores de la monoaminooxidasa, tricíclicos, inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina con actividad sobre CYP2D6— en el capítulo 62.

9.5. Interacciones con alimentos, fitoterapia y suplementos

El consumo de productos de fitoterapia y de suplementos es frecuente, a menudo silente y no exento de interacciones, por lo que conviene interrogar sobre él de forma dirigida.[14] La hierba de San Juan es el ejemplo más relevante: actúa como inductor del CYP3A4 y de la glicoproteína P, y como inhibidor de la recaptación de monoaminas, de modo que puede reducir las concentraciones de los fármacos metabolizados por el CYP3A4 —como la ciclosporina y los corticosteroides sistémicos— y sumar un riesgo serotoninérgico y presor con los simpaticomiméticos.[15] El ginkgo biloba, por su efecto antiagregante, puede aumentar el riesgo hemorrágico en el contexto perioperatorio, lo que aconseja precaución pese a que la evidencia global no es concluyente.[15-16] Los cannabinoides reducen la presión intraocular en torno a un 25-30 %, pero solo durante tres o cuatro horas, con efectos sistémicos —hipotensión, taquicardia, efectos psicotrópicos— y fenómeno de rebote, por lo que no se recomiendan como tratamiento del glaucoma.[17-18] Otros productos de herboristería tienen efectos oculares adversos descritos y deben emplearse con cautela.[14] Entre las interacciones con alimentos, la del zumo de pomelo como inhibidor del CYP3A4 intestinal responde al mecanismo general expuesto en el capítulo 2.

APLICACIÓN CLÍNICA

La prevención de las interacciones parte de una anamnesis farmacológica completa que incluya, de forma expresa, la fitoterapia y los suplementos. Ante un paciente cardiópata, la prescripción de un betabloqueante tópico exige valorar su medicación cronotrópica y considerar alternativas o el betaxolol; ante un paciente en tratamiento antidepresivo, conviene recordar la interacción de los adrenérgicos con los inhibidores de la monoaminooxidasa y los tricíclicos, y la de la fluoxetina y la paroxetina con el metabolismo del timolol. La instrucción del paciente en la técnica de instilación —una gota, intervalo de cinco minutos entre colirios, oclusión nasolagrimal— reduce tanto las interacciones entre colirios como la absorción sistémica. En el niño, la cautela con los anticolinérgicos y con la brimonidina es imperativa.

PUNTOS CLAVE

Una fracción relevante de todo colirio se absorbe por la mucosa nasal sin primer paso hepático, por lo que puede interactuar con la medicación sistémica.
El timolol tópico produce bradicardia y bloqueo aditivos con los betabloqueantes, el verapamilo, el diltiazem y los antiarrítmicos, y su exposición aumenta con los inhibidores de CYP2D6 como la paroxetina y la fluoxetina.
Los inhibidores de la anhidrasa carbónica interaccionan con los salicilatos a dosis altas, con riesgo de acidosis metabólica y toxicidad por salicilatos, y suman su efecto hipopotasemiante con otros diuréticos.
La fenilefrina al 10 % puede desencadenar una crisis hipertensiva con los inhibidores de la monoaminooxidasa y los antidepresivos tricíclicos.
La brimonidina está contraindicada en el niño menor de dos años por el riesgo de apnea, y suma su efecto depresor con los sedantes.
Los anticolinérgicos tópicos producen cuadros neuropsiquiátricos por carga anticolinérgica aditiva, sobre todo en el niño y en el anciano.
Deben espaciarse al menos cinco minutos los colirios sucesivos, e instilar las soluciones acuosas antes que las viscosas.
La hierba de San Juan es un inductor enzimático que reduce las concentraciones de los fármacos metabolizados por el CYP3A4; conviene interrogar sobre el consumo de fitoterapia.

CONCLUSIONES

Las interacciones farmacológicas en oftalmología son más frecuentes y más relevantes de lo que la administración tópica hace suponer, precisamente porque el colirio alcanza la circulación sistémica evitando el primer paso hepático. Las más graves son las cardiovasculares de los betabloqueantes tópicos, y las más previsibles, las farmacodinámicas derivadas de compartir diana con la medicación sistémica. Su prevención descansa en una anamnesis farmacológica completa —que incluya la fitoterapia—, en el conocimiento de las interacciones características de cada familia y en la instrucción del paciente en una técnica de instilación correcta.

Este capítulo aplica al terreno oftalmológico los mecanismos generales expuestos en el capítulo 2, y enlaza con los capítulos que desarrollan las familias implicadas —los betabloqueantes en el 27, los anticoagulantes en el 49, los psicofármacos en el 62— y con el capítulo 10, que aborda la variabilidad genética de la respuesta y de la susceptibilidad a estas interacciones. La conciencia de que ningún fármaco ocular es sistémicamente inerte constituye la principal salvaguarda del paciente.

Bibliografía

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