Capítulo 36. Farmacología del pterigión, tumores de superficie y neoplasias

CAPÍTULO 36 Sección V Superficie ocular y anejos

SINOPSIS

La farmacología de los tumores y las lesiones proliferativas de la superficie ocular emplea agentes citotóxicos e inmunomoduladores por vía tópica, lo que permite tratar toda la superficie con una toxicidad sistémica mínima. Este capítulo, que cierra la sección de la superficie ocular, expone la mitomicina C —agente alquilante empleado como adyuvante en la cirugía del pterigión y como quimioterapia tópica en la neoplasia escamosa—, el 5-fluorouracilo y el interferón alfa-2b como alternativas mejor toleradas, y el concepto de quimioterapia tópica en la neoplasia escamosa de superficie ocular, que puede ser primaria o adyuvante. El mensaje central es que la quimioterapia tópica ha transformado el tratamiento de la neoplasia escamosa de superficie, al ofrecer una alternativa a la escisión que trata la enfermedad difusa o multifocal y evita el déficit de células madre limbares de las escisiones amplias, con una elección entre agentes que hoy se guía más por la tolerancia y el coste que por una jerarquía fija de eficacia.

OBJETIVOS DE APRENDIZAJE

Al finalizar este capítulo, el lector será capaz de:

Explicar el mecanismo de la mitomicina C y su uso en el pterigión y la neoplasia escamosa.
Diferenciar el 5-fluorouracilo y el interferón alfa-2b por su mecanismo, tolerancia y nicho.
Fundamentar el concepto de quimioterapia tópica primaria o adyuvante en la neoplasia escamosa de superficie ocular.
Reconocer los riesgos de toxicidad de superficie de estos agentes.

INTRODUCCIÓN

La superficie ocular es asiento de lesiones proliferativas que van desde el pterigión —una degeneración fibrovascular benigna pero recidivante— hasta la neoplasia escamosa de superficie ocular, la neoplasia más frecuente de este territorio. En ambos casos, la farmacología aporta agentes citotóxicos e inmunomoduladores que, aplicados por vía tópica, permiten tratar toda la superficie con una toxicidad sistémica prácticamente nula, una ventaja singular frente a la quimioterapia sistémica.

Este capítulo desarrolla estos agentes y su aplicación, con atención al cambio de paradigma que ha supuesto la quimioterapia tópica en la neoplasia escamosa. La mitomicina C y el 5-fluorouracilo se emplean también como antifibróticos en la cirugía filtrante del glaucoma, expuesta en el capítulo 33; su farmacología general, como alquilantes y antimetabolitos, se ha tratado en el capítulo 23; y la toxicidad de superficie, en el capítulo 8, a los que se remite.

DESARROLLO

36.1. Mitomicina C tópica

La mitomicina C es un antibiótico antineoplásico, aislado de una especie de Streptomyces, que tras su reducción intracelular se convierte en un agente alquilante bifuncional; forma enlaces cruzados en el ADN e inhibe su síntesis, con un efecto antiproliferativo marcado y prolongado sobre los fibroblastos, que se extiende más allá del período de exposición. Esta acción sostenida sobre las células en división es precisamente la que la hace útil tanto para frenar la fibrosis —en el pterigión y en la ampolla de filtración del glaucoma— como para destruir las células neoplásicas de la superficie. Se prepara de forma magistral en colirio a bajas concentraciones, con una estabilidad limitada tras la reconstitución, lo que obliga a un control cuidadoso de su preparación y conservación.

En la cirugía del pterigión, la mitomicina C se emplea como adyuvante para reducir la tasa de recurrencia, en especial cuando se combina con un injerto conjuntival.[1] Su aplicación intraoperatoria al lecho escleral, mediante una esponja embebida durante un tiempo breve y seguida de un lavado abundante, es la vía preferida, y ha desplazado al uso postoperatorio en colirio, abandonado por su mayor toxicidad.[2-3] Está indicada sobre todo en el pterigión recurrente, y su eficacia aumenta con la concentración y el tiempo de exposición, factores que también determinan su riesgo.

En la neoplasia escamosa de superficie ocular, la mitomicina C se utiliza como quimioterapia tópica, en una pauta cíclica de semanas de tratamiento alternadas con descansos, ya sea como tratamiento primario o como adyuvante ante unos márgenes positivos tras la escisión.[4] Es el agente más potente, pero también el más tóxico. Su toxicidad, dependiente de la dosis, incluye la limbitis, los defectos epiteliales persistentes, el déficit de células madre limbares con queratopatía crónica y, de forma característica y a veces tardía, la necrosis y la fusión de la esclera. Su prevención pasa por emplear la mínima concentración eficaz, aplicarla de forma localizada con esponja y lavado, y limitar los ciclos.

36.2. 5-fluorouracilo e interferón alfa-2b

El 5-fluorouracilo es un antimetabolito análogo de las pirimidinas que, una vez metabolizado, inhibe la enzima timidilato-sintasa y bloquea la síntesis de ácidos nucleicos. En la neoplasia escamosa de superficie se emplea en colirio al 1 % en una pauta cíclica, como tratamiento primario o adyuvante.[5] Sus ventajas son un coste bajo, un manejo sencillo sin necesidad de refrigeración y una mejor tolerancia que la mitomicina C, con menos toxicidad limbar y escleral; sus efectos adversos —la toxicidad palpebral, la queratitis, la epífora— son en general leves y reversibles.

El interferón alfa-2b es una glucoproteína recombinante con acción inmunomoduladora y antiproliferativa, que actúa a través de la vía de señalización JAK-STAT e induce la apoptosis de las células tumorales. Se administra en colirio o mediante inyección subconjuntival o perilesional. Es el mejor tolerado de los tres agentes, con una toxicidad de superficie mínima, lo que lo hace especialmente útil en la enfermedad difusa o multifocal; sus inconvenientes son una respuesta más lenta, un coste más elevado y la necesidad de conservación en frío. En cuanto a la eficacia comparada, aunque las series clásicas sugerían una ligera superioridad de la mitomicina C, los estudios comparativos modernos muestran una eficacia similar entre los tres agentes, de modo que la elección se guía por la tolerancia, el coste y el patrón de la enfermedad.[6]

36.3. Quimioterapia tópica en la neoplasia escamosa de superficie ocular

La neoplasia escamosa de superficie ocular abarca un espectro que va desde la displasia y la neoplasia intraepitelial hasta el carcinoma epidermoide invasor, y es la neoplasia más frecuente de la superficie ocular. Sus factores de riesgo son la radiación ultravioleta solar, la mutación del gen supresor p53, la inmunodepresión —en particular la infección por el virus de la inmunodeficiencia humana—, el tabaquismo y la infección por el virus del papiloma humano.

Un rasgo que favorece el tratamiento tópico es que la neoplasia escamosa suele ser una enfermedad de la superficie, con un origen en las células madre limbares y un crecimiento predominantemente intraepitelial, lo que la hace accesible a los fármacos aplicados sobre la superficie ocular. El tratamiento estándar ha sido la escisión quirúrgica con crioterapia de los márgenes, con la técnica de «no tocar» el tumor; sin embargo, conlleva un riesgo de recurrencia y, en las lesiones extensas, de déficit de células madre limbares, una complicación grave que compromete la renovación del epitelio corneal y que la quimioterapia tópica, al no requerir la extirpación de amplias zonas de limbo, permite evitar. La quimioterapia tópica, o quimiorreducción, ofrece una alternativa que puede ser primaria o adyuvante, con la ventaja decisiva de tratar toda la superficie ocular, lo que la hace idónea en la enfermedad difusa o multifocal y en la que afecta al eje visual, y evita las grandes escisiones.[7-8] Los estudios comparativos muestran que la quimioterapia tópica logra tasas de recurrencia y de complicaciones comparables a las de la cirugía.[9] Sus inconvenientes son la dependencia de la adherencia del paciente, el coste, la duración del tratamiento y la toxicidad de superficie.

El uso de estos agentes se extiende a otras neoplasias de la superficie. La mitomicina C tópica se emplea como tratamiento primario de la enfermedad residual y como adyuvante tras la escisión en la melanosis primaria adquirida con atipia —que tiene un riesgo considerable de progresión— y en el melanoma conjuntival.[10] Y en el linfoma conjuntival de tipo MALT se han empleado el rituximab y el interferón por vía intralesional como alternativas locales a la radioterapia.[11]

APLICACIÓN CLÍNICA

En la práctica, ante un pterigión recurrente, la mitomicina C intraoperatoria aplicada con esponja y seguida de un lavado abundante, junto con un injerto conjuntival, reduce la recidiva, siempre con la conciencia del riesgo de necrosis escleral tardía. Ante una neoplasia escamosa de superficie ocular, el clínico elige entre la escisión y la quimioterapia tópica según la extensión y la localización: la quimioterapia tópica es especialmente valiosa en la enfermedad difusa, multifocal o del eje visual, y como adyuvante cuando los márgenes de la escisión son positivos. La elección del agente —mitomicina C, 5-fluorouracilo o interferón— se guía por la tolerancia, el coste y el patrón de la enfermedad: el interferón por su tolerancia en la enfermedad difusa, el 5-fluorouracilo por su economía, y la mitomicina C por su potencia en la enfermedad localizada. En todos los casos, la vigilancia de la toxicidad de superficie —la limbitis, el defecto epitelial, la escleromalacia— es un componente inseparable del tratamiento.

CONTROVERSIAS Y PERSPECTIVAS

La primera cuestión es el cambio de paradigma que supone la quimioterapia tópica primaria en la neoplasia escamosa de superficie: frente al modelo tradicional centrado en la escisión, la quimiorreducción tópica se ha consolidado como una alternativa válida, con la ventaja de tratar toda la superficie y preservar las células madre limbares. Una segunda discusión es la de la elección del agente: la constatación de que los tres tienen una eficacia comparable ha desplazado el criterio hacia la tolerancia y el coste, lo que ha revalorizado al interferón —el mejor tolerado— y al 5-fluorouracilo —el más económico— frente a la mitomicina C. Una tercera perspectiva es la del papel de estos agentes en otras neoplasias de superficie, desde el melanoma hasta el linfoma, donde la terapia local dirigida gana terreno frente a las opciones más agresivas. El reto pendiente es individualizar el tratamiento según el tipo, la extensión y el perfil del paciente, y minimizar la toxicidad de superficie que limita el uso de estos fármacos.

PUNTOS CLAVE

La mitomicina C es un agente alquilante empleado como adyuvante intraoperatorio en la cirugía del pterigión recurrente y como quimioterapia tópica en la neoplasia escamosa.
Su toxicidad —limbitis, déficit de células madre limbares, necrosis escleral tardía— obliga a la mínima concentración, la aplicación localizada y los ciclos cortos.
El 5-fluorouracilo inhibe la timidilato-sintasa, es económico y mejor tolerado que la mitomicina C; el interferón alfa-2b es inmunomodulador y el mejor tolerado, aunque más lento y caro.
Los tres agentes tienen una eficacia comparable en la neoplasia escamosa; la elección se guía por la tolerancia, el coste y el patrón de la enfermedad.
La quimioterapia tópica de la neoplasia escamosa puede ser primaria o adyuvante, y su ventaja es tratar toda la superficie ocular, evitando el déficit de células madre limbares de las escisiones amplias.
La neoplasia escamosa se asocia a la radiación ultravioleta, la mutación de p53, la inmunodepresión y el virus del papiloma humano.

CONCLUSIONES

La farmacología de los tumores de superficie ocular ha convertido a la quimioterapia tópica en una alternativa consolidada a la cirugía, con la ventaja de tratar toda la superficie y con una toxicidad sistémica prácticamente nula. La mitomicina C, el 5-fluorouracilo y el interferón alfa-2b ofrecen tres opciones de eficacia comparable pero de perfil de tolerancia y coste distintos, lo que permite individualizar la elección según la enfermedad y el paciente. En la cirugía del pterigión, la mitomicina C reduce la recidiva, con la precaución de su toxicidad escleral.

El cambio de paradigma hacia la quimioterapia tópica primaria en la neoplasia escamosa, junto con la extensión de estos agentes al melanoma y al linfoma de superficie, ilustra el papel creciente de la terapia local dirigida en la oncología ocular. Con este capítulo se cierra la sección dedicada a la superficie ocular y sus anejos, cuyo recorrido —desde el ojo seco hasta las neoplasias— refleja la amplitud de la farmacología de este territorio. La siguiente sección aborda la farmacología del segmento posterior, con la que la terapéutica ocular alcanza la retina y el vítreo.

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