Capítulo 38. Farmacología de la degeneración macular asociada a la edad

CAPÍTULO 38 Sección VI Farmacología del segmento posterior

SINOPSIS

La degeneración macular asociada a la edad es la principal causa de ceguera legal en los mayores de sesenta años en los países desarrollados. Este capítulo se centra en las formas y los tratamientos no cubiertos por la terapia antiangiogénica del capítulo anterior: la forma seca o atrófica y sus intervenciones. Expone los suplementos antioxidantes de los estudios AREDS, que reducen la progresión a la enfermedad avanzada en los pacientes de riesgo; los inhibidores del complemento —pegcetacoplán y avacincaptad pegol—, los primeros fármacos aprobados para frenar la atrofia geográfica; la terapia fotodinámica con verteporfino, hoy relegada pero vigente en indicaciones concretas; y los agentes en investigación, incluida la terapia génica antiangiogénica. El mensaje central es que la degeneración macular seca, durante décadas huérfana de tratamiento, dispone por primera vez de fármacos capaces de ralentizar la atrofia, aunque con la importante salvedad de que enlentecen la progresión anatómica sin mejorar la agudeza visual, lo que obliga a una cuidadosa ponderación de sus beneficios y sus riesgos.

OBJETIVOS DE APRENDIZAJE

Al finalizar este capítulo, el lector será capaz de:

Fundamentar el uso de los suplementos antioxidantes y las diferencias entre AREDS y AREDS2.
Explicar el mecanismo de los inhibidores del complemento en la atrofia geográfica y sus limitaciones.
Situar la terapia fotodinámica con verteporfino en la práctica actual.
Reconocer los agentes en investigación para la degeneración macular.

INTRODUCCIÓN

La degeneración macular asociada a la edad se presenta en dos formas: la neovascular o húmeda, cuyo tratamiento con anti-VEGF se ha expuesto en el capítulo 37, y la seca o atrófica, más frecuente y de progresión lenta, cuya fase avanzada es la atrofia geográfica. Durante mucho tiempo, la forma seca careció de tratamiento, y solo los suplementos antioxidantes ofrecían una modesta reducción del riesgo de progresión. La comprensión del papel del sistema del complemento en su patogenia ha permitido, en los últimos años, desarrollar los primeros fármacos capaces de frenar la atrofia.

Este capítulo desarrolla la farmacología de la degeneración macular seca y las intervenciones no antiangiogénicas, con atención a las novedades recientes. La forma neovascular y los anti-VEGF se han tratado en el capítulo 37, la vía intravítrea en el capítulo 5 y la terapia génica en el capítulo 41, a los que se remite.

DESARROLLO

38.1. Suplementos antioxidantes y estudios AREDS

El estrés oxidativo sobre el epitelio pigmentario de la retina contribuye al desarrollo y a la progresión de la degeneración macular, lo que motivó el estudio de los suplementos antioxidantes. El primer estudio AREDS demostró que una formulación de altas dosis de vitaminas C y E, betacaroteno, zinc y cobre reducía en torno a un 25 % el riesgo de progresión a la degeneración macular avanzada a cinco años, con un beneficio restringido a las categorías de riesgo intermedio y avanzado unilateral, y sin efecto en las fases tempranas.[1] El estudio AREDS2 rediseñó la fórmula: sustituyó el betacaroteno por luteína y zeaxantina, dos carotenoides maculares, por el exceso de cáncer de pulmón asociado al betacaroteno en los fumadores, y evaluó la adición de ácidos grasos omega-3, que resultó sin beneficio.[2-3] El resultado es que la luteína y la zeaxantina constituyen un sustituto seguro y ligeramente superior al betacaroteno. Estos carotenoides tienen, además, un fundamento fisiológico atractivo: son los pigmentos que se concentran de forma natural en la mácula, donde filtran la luz azul y ejercen una acción antioxidante local, lo que sugiere una reposición de un componente protector propio de la retina más que una simple suplementación genérica.

Conviene precisar el alcance de estos suplementos, a veces sobrevalorado: su beneficio es real pero limitado a los pacientes de alto riesgo, no son preventivos en la enfermedad temprana ni en la población general, y no restauran la visión perdida. Otros antioxidantes propuestos —el ginkgo, la curcumina, el resveratrol— carecen de evidencia sólida.

38.2. Inhibidores del complemento en la atrofia geográfica

El avance más importante en la degeneración macular seca ha sido el desarrollo de los inhibidores del complemento para la atrofia geográfica. La base es genética y mecanística: la vía alternativa del complemento está implicada en la enfermedad, y el polimorfismo Y402H del factor H reduce la capacidad reguladora de este e induce una activación crónica del complemento que favorece la formación de drusas y el daño del epitelio pigmentario. Sobre esta vía actúan los dos fármacos aprobados.

El pegcetacoplán es un péptido pegilado que inhibe el componente C3, el punto de convergencia de las tres vías del complemento, y fue el primer fármaco aprobado para la atrofia geográfica; sus ensayos de fase 3 demostraron una reducción significativa del crecimiento de la lesión atrófica, con un efecto creciente en el tiempo.[4] El avacincaptad pegol es un aptámero que inhibe el componente C5, aprobado poco después, con una reducción similar de la tasa de crecimiento de la atrofia.[5-6]

Ahora bien, estos fármacos tienen limitaciones de la mayor importancia. No mejoran la agudeza visual: ralentizan el crecimiento anatómico de la atrofia, pero no se ha demostrado un beneficio funcional. Aumentan la conversión a la forma neovascular, con lo que un paciente con enfermedad seca puede desarrollar la húmeda. Y se han descrito, tras la comercialización, casos de inflamación intraocular y de una rara vasculitis retiniana oclusiva con pérdida visual grave, generalmente tras la primera inyección.[7] El balance entre el enlentecimiento de una atrofia que no restaura la visión y estos riesgos exige, por tanto, una selección y una información cuidadosas del paciente. Conviene además tener presente que el efecto de estos fármacos es acumulativo y se manifiesta a lo largo de meses, de modo que su beneficio se traduce en una menor pérdida de retina a largo plazo, y no en una mejoría perceptible a corto plazo; el paciente que espera una recuperación visual quedará defraudado si no se le explica que el objetivo es preservar la retina que aún funciona, sobre todo la que rodea la fóvea y sostiene la visión central residual. Como antecedentes negativos, tanto el eculizumab como el lampalizumab —dirigido al factor D— fracasaron en frenar la atrofia en sus ensayos de fase 3.[8]

38.3. Terapia fotodinámica con verteporfino

La terapia fotodinámica con verteporfino fue, antes de los anti-VEGF, el tratamiento de referencia de la degeneración macular neovascular. El verteporfino es un fotosensibilizante que, administrado por vía intravenosa, se acumula preferentemente en el endotelio de la neovascularización; su activación con un láser no térmico de una longitud de onda específica genera especies reactivas del oxígeno que producen el daño endotelial, la agregación plaquetaria y la trombosis selectiva de la neovascularización coroidea, preservando la retina suprayacente. Su eficacia en la reducción de la pérdida visual se demostró en el estudio TAP.[9-10]

Hoy, la terapia fotodinámica ha sido relegada por los anti-VEGF en la degeneración macular neovascular, pero conserva su vigencia en dos indicaciones concretas: la coriorretinopatía serosa central crónica, en la que se emplea a media dosis o media fluencia,[11] y la vasculopatía coroidea polipoidea, sola o combinada con anti-VEGF.[12] Sus efectos adversos incluyen la fotosensibilidad cutánea, que obliga a evitar la exposición solar durante dos días, y, de forma rara, la isquemia coroidea.

38.4. Agentes en investigación

La investigación en la degeneración macular avanza en varias direcciones. Para la forma neovascular, la terapia génica antiangiogénica busca lograr una expresión intraocular sostenida de un agente anti-VEGF con una sola administración, con lo que reduciría la carga de las inyecciones; los principales candidatos emplean vectores adenoasociados por vía subretiniana o supracoroidea, y se desarrollan en el capítulo 41.[13] Para la forma seca y la atrofia geográfica, se investigan nuevos inhibidores del complemento —dirigidos al factor D, al factor B o a la properdina—, así como estrategias de neuroprotección, de modulación del ciclo visual y de terapia celular. El objetivo común es no solo frenar la atrofia, sino, idealmente, preservar o restaurar la función visual, algo que los tratamientos actuales no consiguen.

APLICACIÓN CLÍNICA

En la práctica, ante un paciente con degeneración macular seca de riesgo intermedio o avanzado unilateral, están indicados los suplementos de la fórmula AREDS2, con la advertencia de que reducen la progresión pero no restauran la visión, y evitando el betacaroteno en los fumadores. Ante una atrofia geográfica, los inhibidores del complemento ofrecen la posibilidad de ralentizar su crecimiento, pero la decisión debe individualizarse: hay que informar al paciente de que no mejorarán su visión, del riesgo de conversión a la forma neovascular y de la posibilidad, rara pero grave, de vasculitis. La terapia fotodinámica ha quedado para la coriorretinopatía serosa central crónica y la vasculopatía coroidea polipoidea, no para la degeneración macular húmeda común. Y conviene recordar que la vigilancia de la conversión a la forma neovascular es esencial en todo paciente con enfermedad seca, especialmente si recibe un inhibidor del complemento.

CONTROVERSIAS Y PERSPECTIVAS

La primera y principal controversia es la de los inhibidores del complemento: el hecho de que ralenticen la atrofia sin mejorar la agudeza visual, unido a los riesgos de conversión a la forma neovascular y de vasculitis, ha generado un debate real sobre su relación beneficio-riesgo y sobre qué pacientes se benefician verdaderamente. Una segunda cuestión es la del alcance de los suplementos AREDS, cuyo beneficio, real pero modesto y limitado a los pacientes de riesgo, se ha malinterpretado a veces como una medida preventiva universal. Una tercera perspectiva es la de la terapia génica y las nuevas dianas, que aspiran a superar la limitación fundamental de los tratamientos actuales —la incapacidad de restaurar la función— y a reducir la carga terapéutica. El horizonte es un tratamiento de la degeneración macular que preserve la visión, no solo la anatomía.

PUNTOS CLAVE

La formulación AREDS/AREDS2 reduce la progresión a la degeneración macular avanzada en los pacientes de riesgo intermedio o avanzado unilateral, sin restaurar la visión.
AREDS2 sustituyó el betacaroteno por luteína y zeaxantina por el riesgo de cáncer de pulmón en fumadores; los omega-3 no aportaron beneficio.
El pegcetacoplán (anti-C3) y el avacincaptad pegol (anti-C5) son los primeros fármacos aprobados para la atrofia geográfica; ralentizan su crecimiento.
Los inhibidores del complemento no mejoran la agudeza visual, aumentan la conversión a la forma neovascular y pueden causar vasculitis retiniana oclusiva.
La terapia fotodinámica con verteporfino, relegada por los anti-VEGF, conserva su papel en la coriorretinopatía serosa central crónica y la vasculopatía coroidea polipoidea.
La terapia génica antiangiogénica y los nuevos inhibidores del complemento son las principales líneas de investigación.

CONCLUSIONES

La farmacología de la degeneración macular asociada a la edad ha vivido un cambio histórico con la llegada de los primeros tratamientos para la forma seca. Los suplementos antioxidantes, de beneficio modesto y limitado a los pacientes de riesgo, han dado paso a los inhibidores del complemento, que por primera vez permiten frenar la atrofia geográfica; pero su incapacidad de mejorar la visión y sus riesgos —la conversión a la forma neovascular, la vasculitis— obligan a una valoración prudente y a una información honesta del paciente. La terapia fotodinámica, desplazada por los anti-VEGF, mantiene su utilidad en indicaciones concretas.

El reto pendiente es lograr tratamientos que no solo detengan la progresión anatómica, sino que preserven o restauren la función visual, un objetivo hacia el que se orientan la terapia génica y las nuevas dianas. El capítulo siguiente aborda la farmacología de la retinopatía diabética y el edema macular diabético, donde los anti-VEGF y los corticoides intravítreos se integran en una estrategia clínica específica.

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