Capítulo 57. Farmacología del retinoblastoma

CAPÍTULO 57 Sección X Farmacología en oftalmología pediátrica y estrabología

SINOPSIS

El retinoblastoma es el tumor intraocular maligno más frecuente de la infancia y deriva de la inactivación bialélica del gen supresor tumoral RB1. En las últimas tres décadas su tratamiento ha migrado desde la enucleación y la radioterapia externa hacia esquemas conservadores basados en la farmacología: la quimiorreducción sistémica con vincristina, etopósido y carboplatino (VEC), la quimioterapia intraarterial superselectiva de la arteria oftálmica y la quimioterapia intravítrea para las siembras vítreas. Este capítulo revisa los fundamentos farmacológicos, las indicaciones, la técnica y el perfil de seguridad de cada vía de administración, así como el seguimiento a largo plazo del paciente, con énfasis en el riesgo de segundas neoplasias primarias propias de la forma hereditaria. El objetivo terapéutico contemporáneo, jerarquizado, consiste en preservar la vida, después el ojo y, por último, la visión.

OBJETIVOS DE APRENDIZAJE

Tras el estudio de este capítulo, el lector debería ser capaz de:

• Fundamentar el papel del gen RB1 y de las formas hereditaria y esporádica en la elección del tratamiento y del consejo genético.
• Describir el régimen VEC de quimiorreducción sistémica, sus ciclos, sus indicaciones y su combinación con las terapias focales de consolidación.
• Explicar la técnica, los agentes (melfalán, topotecán, carboplatino) y las indicaciones de la quimioterapia intraarterial e intravítrea.
• Reconocer y jerarquizar la toxicidad sistémica, ocular y periocular de cada modalidad.
• Estructurar el seguimiento a largo plazo, incluidos el cribado genético y la vigilancia de segundas neoplasias primarias.

INTRODUCCIÓN

El retinoblastoma es el tumor intraocular maligno más frecuente de la infancia, con una incidencia aproximada de 1 caso por cada 14.000-20.000 nacidos vivos y unos 8.000 casos nuevos anuales en el mundo; alrededor del 90 % se diagnostica antes de los tres años de edad.[1] Se origina en la retina inmadura por la pérdida funcional de ambas copias del gen supresor tumoral RB1, localizado en 13q14, cuyo producto proteico (pRB) regula la progresión del ciclo celular. La enfermedad puede ser hereditaria (con una mutación germinal de RB1, típicamente bilateral o multifocal y de presentación más precoz) o esporádica no hereditaria (con dos mutaciones somáticas en una única célula retiniana, habitualmente unilateral). Los pacientes con enfermedad bilateral o antecedentes familiares portan casi siempre una mutación germinal, y hasta un 15 % de los casos unilaterales también la albergan, lo que obliga a realizar análisis molecular de RB1 en sangre periférica en todo paciente afectado.[1]

Los estudios poblacionales, como los derivados del programa estadounidense Surveillance, Epidemiology, and End Results (SEER), han confirmado la estabilidad de la incidencia a lo largo de las décadas y han caracterizado las diferencias por sexo y lateralidad.[2] Una minoría de tumores unilaterales (1 %-3 %), que aparecen en lactantes muy pequeños, carece de mutación de RB1 y se debe a la amplificación del oncogén MYCN; estos casos, de aspecto histológico indiferenciado, son considerados no heredables y suelen comportarse de forma agresiva.[3]

La estratificación intraocular se realiza mediante la Clasificación Internacional del Retinoblastoma, que asigna a cada ojo un grupo de la A a la E según el tamaño tumoral, la proximidad a estructuras críticas y la extensión de la siembra vítrea y subretiniana; los grupos A a C son altamente salvables, el grupo D presenta un pronóstico intermedio y el grupo E se considera, en general, no recuperable.[4] Sobre esta clasificación se articula la decisión terapéutica. El tratamiento del retinoblastoma ha experimentado una transformación radical: de la enucleación como única opción, y de la radioterapia externa introducida a mediados del siglo XX, se ha pasado a la era de la quimioterapia, con la vía intravenosa incorporada en los años noventa, la intraarterial en la primera década del siglo XXI y la intravítrea en la segunda.[5] La supervivencia supera hoy el 95 % cuando la enfermedad permanece confinada al ojo, de modo que el reto se ha desplazado hacia la conservación del globo y de la función visual evitando la enucleación y la radioterapia externa.[5]

DESARROLLO

57.1 Quimioterapia sistémica

La quimioterapia sistémica intravenosa, denominada quimiorreducción, constituye el pilar del tratamiento conservador del retinoblastoma intraocular bilateral y hereditario. El régimen estándar combina tres fármacos —vincristina, etopósido y carboplatino (esquema VEC)— administrados en general durante 3 a 6 ciclos. El carboplatino, un agente alquilante del platino, y el etopósido, un inhibidor de la topoisomerasa II, atraviesan con eficacia la barrera hematoocular y logran una reducción rápida del volumen tumoral; la vincristina, un alcaloide de la vinca que inhibe la polimerización de los microtúbulos, completa la sinergia citotóxica. El propósito de la quimiorreducción no es la curación por sí sola, sino disminuir el tamaño del tumor y de las siembras para hacerlos accesibles a las terapias focales de consolidación —crioterapia, termoterapia transpupilar con láser diodo y braquiterapia—, imprescindibles para erradicar la enfermedad residual viable.

La eficacia de la quimiorreducción depende estrechamente del grupo de la Clasificación Internacional. Cuando se combina con consolidación focal, el control tumoral se aproxima al 90 %-100 % en los ojos de los grupos A, B y C, pero desciende de manera notable en los ojos del grupo D, en los que las siembras vítreas difusas limitan el rescate; los ojos del grupo E rara vez se conservan mediante quimioterapia sistémica exclusiva.[6] Esta correlación pronóstica justifica que la clasificación sea la herramienta principal para seleccionar candidatos a tratamiento conservador. La quimioterapia sistémica se indica de forma característica en la enfermedad bilateral —tratando ambos ojos simultáneamente—, en el retinoblastoma hereditario y como profilaxis de la diseminación en situaciones de alto riesgo.

Históricamente, la resistencia a múltiples fármacos, mediada por la glucoproteína P codificada por el gen MDR1, se identificó como un mecanismo de fracaso terapéutico. La adición de ciclosporina, un modulador de esta bomba de eflujo, a la poliquimioterapia se propuso para revertir dicha resistencia y permitió controlar tumores intraoculares evitando la radioterapia en series pioneras.[7] Aunque el interés por los moduladores de resistencia ha disminuido con la llegada de las vías locales de administración, este concepto ilustra los fundamentos farmacológicos que impulsaron el desarrollo de la quimiorreducción.

La quimioterapia sistémica desempeña además un papel central en la enfermedad extraocular y en la prevención de metástasis. Tras la enucleación, el estudio anatomopatológico del globo puede revelar rasgos histológicos de alto riesgo —invasión coroidea masiva, afectación del nervio óptico poslaminar o invasión del segmento anterior— que predicen diseminación sistémica. Un estudio prospectivo del Children’s Oncology Group demostró que la quimioterapia adyuvante reduce la probabilidad de recaída metastásica en los pacientes con estos rasgos de alto riesgo, con supervivencias libres de evento superiores al 95 % a los dos años.[8] En la enfermedad metastásica declarada, el pronóstico, tradicionalmente sombrío, ha mejorado con esquemas de quimioterapia intensiva de altas dosis seguida de rescate con células madre hematopoyéticas autólogas, complementada con radioterapia dirigida. El ensayo ARET0321 documentó supervivencias libres de evento cercanas al 90 % en la enfermedad regional extraocular y en torno al 80 % en la enfermedad metastásica sin afectación del sistema nervioso central, aunque los resultados en la enfermedad del sistema nervioso central y en el retinoblastoma trilateral (asociado a un tumor neuroectodérmico primitivo pineal o parasellar) continúan siendo desfavorables.[9] Estos esquemas de altas dosis constituyen también la base del tratamiento profiláctico y curativo de la afectación orbitaria y del componente intracraneal en los pacientes hereditarios.

57.2 Quimioterapia intraarterial e intravítrea

La quimioterapia intraarterial (IAC, del inglés intra-arterial chemotherapy), también denominada quimiocirugía de la arteria oftálmica, representa uno de los avances más relevantes en el tratamiento conservador del retinoblastoma. Consiste en la infusión superselectiva del citostático directamente en la arteria oftálmica mediante un microcatéter que se introduce por vía femoral y se navega, bajo control fluoroscópico, hasta el origen de dicha arteria. El fármaco principal es el melfalán, un agente alquilante de vida media corta especialmente eficaz frente al retinoblastoma; con frecuencia se asocia o se alterna con topotecán (inhibidor de la topoisomerasa I) o con carboplatino, según la respuesta y la carga tumoral. La administración se realiza en general en 3 ciclos mensuales. La principal ventaja farmacológica de esta vía es que concentra el fármaco en la circulación ocular y minimiza la exposición sistémica, con lo que se reduce drásticamente la toxicidad hematológica y sistémica propia de la vía intravenosa.

Los estudios iniciales de fase I/II demostraron la viabilidad y la seguridad de la cateterización repetida de la arteria oftálmica en lactantes, con regresión tumoral significativa y conservación del globo en la mayoría de los ojos tratados que, de otro modo, habrían requerido enucleación.[10] Las series posteriores confirmaron tasas elevadas de salvamento ocular y una alta reproducibilidad técnica, con éxitos de cateterización superiores al 98 % en centros experimentados.[11] La IAC se emplea tanto como tratamiento primario —con tasas de conservación superiores al 90 % en ojos avanzados del grupo D cuando se utiliza de primera línea— como en el rescate de ojos que han fracasado a otras modalidades, situación en la que la tasa de salvamento se aproxima al 50 %. Los análisis de supervivencia a largo plazo, con seguimientos de una década, han mostrado excelentes cifras de supervivencia global y libre de recurrencia, lo que ha consolidado la IAC como una alternativa de primera línea en la enfermedad unilateral avanzada.[12] Por razones técnicas y de seguridad vascular, la IAC suele reservarse para niños mayores de 3 meses (más de 6 meses en muchos centros) y con un peso mínimo aproximado de 6 kg.

La quimioterapia intravítrea ha transformado el pronóstico de las siembras vítreas (vitreous seeds), que constituían clásicamente la principal causa de fracaso del tratamiento conservador y de enucleación. Descrita en los años sesenta, se abandonó por el temor a la diseminación extraocular a través del trayecto de la aguja. Su reintroducción a partir de 2012 fue posible gracias a la incorporación de estrictas medidas de seguridad antiextravasación: la selección de un cuadrante de inyección libre de tumor activo mediante ecografía anterior, la reducción previa de la presión intraocular para evitar el reflujo vítreo, la inyección con aguja de fino calibre y la aplicación de crioterapia sobre el punto de entrada durante la retirada de la aguja para destruir cualquier célula tumoral arrastrada.[13] El agente más utilizado es el melfalán, cuya potente actividad frente a las células del retinoblastoma se debe también a su corta vida media intravítrea; en algunos casos se combina o se sustituye por topotecán. El tratamiento se administra en general en 3 a 6 inyecciones según la cantidad y el tipo de siembra. Con esta técnica de seguridad reforzada, las series contemporáneas comunican tasas de control de las siembras vítreas cercanas al 100 % y una notable conservación del globo, siempre sobre la base de una carga tumoral baja y de un cumplimiento riguroso de las precauciones.[14]

Más recientemente, el mismo principio de administración local se ha extendido a las siembras de la cámara anterior mediante la quimioterapia intracamerular con melfalán, una técnica emergente descrita para el control de la diseminación acuosa que antes conducía casi inexorablemente a la enucleación.[15] Aunque su experiencia es todavía limitada, ilustra la tendencia general a dirigir el fármaco al compartimento ocular donde reside la enfermedad residual, maximizando la concentración local y minimizando la exposición sistémica.

57.3 Toxicidad y seguimiento

Cada vía de administración conlleva un perfil de toxicidad característico que condiciona la vigilancia. La quimioterapia sistémica VEC, aunque en general bien tolerada incluso en lactantes, puede producir mielosupresión con neutropenia febril, que constituye la complicación aguda más frecuente y potencialmente grave. La vincristina se asocia a neuropatía periférica y autonómica; el carboplatino, a ototoxicidad —de especial trascendencia en niños en pleno desarrollo del lenguaje—; y el etopósido conlleva un riesgo leucemógeno reconocido, con casos descritos de leucemia mieloide aguda secundaria relacionada con la dosis acumulada. Estas consideraciones obligan a monitorizar los hemogramas, la función auditiva y el desarrollo neurológico durante y después del tratamiento.

La toxicidad de la quimioterapia intraarterial es predominantemente ocular y periocular. Los eventos vasculares oftálmicos —no perfusión retiniana, oclusión de rama venosa retiniana, isquemia coroidea, hemorragia vítrea o subretiniana— se estiman en torno a un 3 % por infusión y constituyen la complicación más temida por su repercusión visual. Son frecuentes, aunque habitualmente transitorios, el edema y el eritema periorbitarios, la ptosis palpebral, el espasmo de la arteria oftálmica y la pérdida de pestañas; el ictus, aunque descrito, es excepcional en manos expertas. La minimización de la exposición sistémica reduce, en cambio, la mielosupresión, si bien persiste cierta neutropenia leve. La toxicidad de la quimioterapia intravítrea depende de la dosis y del fármaco: el melfalán induce toxicidad retiniana y del epitelio pigmentario, en general no significativa desde el punto de vista visual pero ocasionalmente grave, además de catarata, desprendimiento de retina y endoftalmitis. El riesgo teórico de diseminación extraocular ha sido el principal argumento histórico en contra de esta vía; sin embargo, el análisis conjunto de miles de inyecciones administradas con las medidas de seguridad establecidas no ha documentado eventos extraoculares atribuibles al procedimiento, con un riesgo estimado inferior al 0,1 % por inyección cuando se aplican al menos dos precauciones.[16]

El seguimiento a largo plazo del paciente con retinoblastoma trasciende el control tumoral local. La principal preocupación en la forma hereditaria es el riesgo elevado de segundas neoplasias primarias no oculares, consecuencia de la mutación germinal de RB1 presente en todas las células del organismo. El osteosarcoma es la más frecuente, seguido de otros sarcomas de partes blandas, el melanoma cutáneo y diversos tumores del sistema nervioso central. El riesgo acumulado supera el 25 % a los 50 años y se incrementa de manera sustancial con la exposición a radioterapia externa, sobre todo en menores de 12 meses; los estudios de cohortes de supervivientes han cuantificado un aumento del riesgo de nuevos tumores de aproximadamente tres veces atribuible a la radioterapia en los pacientes hereditarios.[17] La quimioterapia sistémica también incrementa, aunque en menor medida, la incidencia de segundas neoplasias, según se ha documentado en registros de referencia con largos periodos de seguimiento.[18] Esta evidencia ha sido determinante en el abandono progresivo de la radioterapia externa como tratamiento de primera línea.

El seguimiento incluye, además, el cribado genético de RB1 y el consejo a la familia. La detección de la mutación en sangre periférica alcanza una sensibilidad cercana al 96 % y permite estimar el riesgo de transmisión a la descendencia y de afectación en hermanos, así como orientar la vigilancia de los familiares en riesgo. En 2018 se publicaron recomendaciones de consenso para el cribado oftalmológico de los niños con riesgo de retinoblastoma, que estratifican la frecuencia de las exploraciones según el riesgo genético.[19] Durante los primeros años de vida, las exploraciones bajo anestesia seriadas son necesarias tanto para detectar nuevos tumores —en especial en los portadores de mutación germinal— como para monitorizar la respuesta y las complicaciones del tratamiento. En la edad adulta, la vigilancia se orienta a la detección precoz de segundas neoplasias, con medidas de reducción del riesgo como evitar el tabaquismo y la radiación innecesaria.

APLICACIÓN CLÍNICA

En la práctica, la selección de la vía de administración se rige por la lateralidad, el grupo de la Clasificación Internacional, la presencia de siembras y el contexto genético. Ante un niño con retinoblastoma bilateral hereditario, la quimiorreducción sistémica VEC combinada con consolidación focal sigue siendo la estrategia de referencia, pues trata simultáneamente ambos ojos y ofrece cierta protección frente a la enfermedad micrometastásica y el retinoblastoma trilateral. En la enfermedad unilateral avanzada de los grupos C y D, muchos centros optan por la quimioterapia intraarterial como tratamiento primario, dada su elevada tasa de salvamento ocular y su menor toxicidad sistémica. Cuando existen siembras vítreas activas que impiden el control con las vías anteriores, la quimioterapia intravítrea con melfalán, con las precauciones de seguridad establecidas, permite rescatar ojos que hasta hace poco habrían sido enucleados.

La decisión debe integrarse en un equipo multidisciplinar que incluya al oncólogo ocular, al oftalmólogo pediátrico, al oncólogo pediátrico, al radiólogo intervencionista y al genetista. La enucleación conserva su indicación en los ojos del grupo E, en la sospecha de invasión del nervio óptico o del segmento anterior, en el glaucoma neovascular y cuando el potencial visual es nulo, situaciones en las que el intento de conservación pondría en riesgo la vida del niño. En todos los casos debe primar la jerarquía de objetivos —vida, ojo y visión— y evitarse la quimioterapia sistémica aislada sin terapias focales adyuvantes, que resulta insuficiente y puede favorecer la diseminación.

CONTROVERSIAS Y PERSPECTIVAS

Persiste el debate sobre el papel de la quimioterapia intraarterial frente a la sistémica como tratamiento de primera línea. Sus defensores destacan las elevadas tasas de conservación ocular y la escasa toxicidad sistémica, mientras que sus detractores advierten de la ausencia de protección frente a la enfermedad micrometastásica y el tumor trilateral en los pacientes hereditarios, así como del riesgo, discutido, de eventos vasculares. Este equilibrio entre eficacia local y protección sistémica, formulado explícitamente como un conjunto de acuerdos y desacuerdos entre los grandes centros de referencia, sigue orientando la investigación.[20]

La quimioterapia intravítrea ha revolucionado el tratamiento de las siembras vítreas, que dejaron de ser una indicación casi automática de enucleación. En la misma línea, la quimioterapia intracamerular emergente aspira a controlar las siembras de la cámara anterior. El abandono de la radioterapia externa, motivado por su asociación con segundas neoplasias, constituye hoy un principio consolidado. De cara al futuro, se investigan terapias dirigidas frente a las vías moleculares implicadas en la tumorigénesis, nuevas formulaciones de liberación sostenida y estrategias adaptadas a los tumores dirigidos por MYCN, junto con la refinación de los protocolos de cribado de segundas neoplasias mediante imagen corporal total.

PUNTOS CLAVE

• El retinoblastoma deriva de la inactivación bialélica de RB1; la distinción entre formas hereditaria y esporádica determina el pronóstico de segundas neoplasias y el consejo genético.
• El régimen VEC (vincristina, etopósido, carboplatino) es la base de la quimiorreducción sistémica y debe combinarse siempre con terapias focales de consolidación.
• La quimioterapia intraarterial con melfalán (con topotecán o carboplatino) concentra el fármaco en la circulación ocular, minimiza la toxicidad sistémica y ofrece altas tasas de salvamento ocular.
• La quimioterapia intravítrea con melfalán, con medidas antiextravasación, ha transformado el pronóstico de las siembras vítreas sin diseminación extraocular documentada.
• La toxicidad varía según la vía: mielosupresión, neuropatía y ototoxicidad en la sistémica; eventos vasculares oculares en la intraarterial; toxicidad retiniana en la intravítrea.
• El seguimiento incluye el cribado genético de RB1 y la vigilancia de segundas neoplasias, potenciadas por la radioterapia externa, hoy evitada.

CONCLUSIONES

El tratamiento farmacológico del retinoblastoma ejemplifica la evolución hacia una oncología ocular conservadora y personalizada. La quimioterapia sistémica, la intraarterial y la intravítrea, integradas con las terapias focales y guiadas por la Clasificación Internacional y el estudio genético, permiten hoy preservar la vida en más del 95 % de los casos intraoculares y conservar el globo y la visión en una proporción creciente de pacientes, evitando la enucleación y la radioterapia externa. Los retos pendientes —la enfermedad metastásica y del sistema nervioso central, la prevención de segundas neoplasias y la optimización de la seguridad de las vías locales— definen las líneas de investigación que consolidarán este cambio de paradigma.

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