Capítulo 34. Farmacología del ojo seco y la enfermedad de la superficie ocular

CAPÍTULO 34 Sección V Superficie ocular y anejos

SINOPSIS

El ojo seco es una de las enfermedades más prevalentes de la oftalmología y una de las que más ha renovado su farmacología en los últimos años. Este capítulo, que abre la sección dedicada a la superficie ocular, expone la fisiopatología del ojo seco según el segundo taller internacional (DEWS II) —el círculo vicioso de la hiperosmolaridad y la inflamación— y desarrolla su arsenal terapéutico: las lágrimas artificiales y los sustitutos lagrimales, con sus polímeros, osmoprotectores y emulsiones lipídicas; los antiinflamatorios de superficie —la ciclosporina y el lifitegrast—; los secretagogos; el suero autólogo y los hemoderivados; la terapia hormonal; el manejo de la disfunción de las glándulas de Meibomio, con la novedad del perfluorohexiloctano; y el tratamiento de la blefaritis y la demodicosis, con el reciente lotilaner. El mensaje central es que el ojo seco ha dejado de entenderse como una simple falta de lágrima para concebirse como una enfermedad inflamatoria y multifactorial de la superficie ocular, cuyo tratamiento se escalona desde la lubricación hasta la inmunomodulación, con fármacos dirigidos por primera vez a mecanismos específicos como la evaporación o el ácaro Demodex.

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OBJETIVOS DE APRENDIZAJE

Al finalizar este capítulo, el lector será capaz de:

• Explicar el círculo vicioso de la hiperosmolaridad y la inflamación en el ojo seco y su clasificación.
• Seleccionar las lágrimas artificiales según el tipo de ojo seco y valorar las formulaciones sin conservante.
• Diferenciar los antiinflamatorios de superficie —ciclosporina y lifitegrast— y los secretagogos.
• Situar el suero autólogo, la terapia hormonal y el manejo de la disfunción de las glándulas de Meibomio.
• Aplicar el tratamiento de la blefaritis y la demodicosis, incluido el lotilaner.

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INTRODUCCIÓN

El ojo seco afecta a una fracción muy amplia de la población, con una prevalencia que aumenta con la edad y en el sexo femenino, y constituye uno de los motivos de consulta más frecuentes. Su comprensión ha experimentado un cambio profundo: de considerarse una mera deficiencia cuantitativa de lágrima, ha pasado a entenderse como una enfermedad multifactorial de la superficie ocular en la que la inestabilidad de la película lagrimal, la hiperosmolaridad, la inflamación y las alteraciones neurosensoriales se retroalimentan. Este cambio conceptual, sistematizado por los talleres internacionales sobre el ojo seco, ha reorientado la terapéutica hacia el control de la inflamación y hacia dianas específicas.

Este capítulo desarrolla la farmacología del ojo seco y de la enfermedad de la superficie ocular, con atención a las numerosas novedades terapéuticas de los últimos años. Los corticoides de superficie se han expuesto en el capítulo 20, la ciclosporina y los inmunomoduladores en el capítulo 23, la azitromicina y la doxiciclina en el capítulo 15, y los agentes cicatrizantes en el capítulo 35, a los que se remite.

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DESARROLLO

34.1. Fisiopatología: hiperosmolaridad e inflamación

El segundo taller internacional sobre el ojo seco definió la enfermedad como un trastorno multifactorial de la superficie ocular caracterizado por la pérdida de la homeostasis de la película lagrimal, en el que la inestabilidad y la hiperosmolaridad lagrimales, la inflamación y el daño de la superficie, y las anomalías neurosensoriales desempeñan un papel etiológico.[1] La incorporación explícita de las alteraciones neurosensoriales fue una de las novedades de esta definición.

El mecanismo central es un círculo vicioso. La disminución de la secreción o el aumento de la evaporación de la lágrima elevan la osmolaridad lagrimal; la hiperosmolaridad genera un estrés osmótico en el epitelio que activa cascadas inflamatorias —las quinasas de la familia MAPK, el factor nuclear κB, las interleucinas, el factor de necrosis tumoral y las metaloproteinasas—, las cuales provocan la apoptosis de las células epiteliales y la pérdida de las células caliciformes; la consiguiente reducción de las mucinas disminuye la humectabilidad de la superficie y desestabiliza la película lagrimal, lo que a su vez amplifica la hiperosmolaridad.[2] Este bucle se autoperpetúa aunque cese el desencadenante inicial, lo que explica por qué el tratamiento debe romper la inflamación y no limitarse a reponer lágrima.

Una consecuencia práctica de este modelo es que el tratamiento eficaz no puede limitarse a añadir agua, sino que debe romper el círculo en alguno de sus puntos: reduciendo la hiperosmolaridad con osmoprotectores, restaurando la capa lipídica para frenar la evaporación, o —de forma decisiva en las formas moderadas y graves— controlando la inflamación con inmunomoduladores. Este razonamiento explica por qué las lágrimas artificiales, aunque imprescindibles, resultan insuficientes en la enfermedad establecida, y por qué la farmacología del ojo seco se ha desplazado hacia los antiinflamatorios.

El ojo seco se clasifica en dos tipos, que forman un continuo y coexisten con frecuencia: el acuodeficiente, por hiposecreción de la glándula lagrimal —como en el síndrome de Sjögren—, y el evaporativo, cuya causa más frecuente es la disfunción de las glándulas de Meibomio. El conjunto de la glándula lagrimal, las glándulas de Meibomio, la superficie ocular, los párpados y su inervación constituye la unidad funcional lagrimal, cuyo daño en cualquier punto desestabiliza el sistema. El manejo se organiza en un algoritmo escalonado según la gravedad y la respuesta.[3]

34.2. Lágrimas artificiales y sustitutos lagrimales

Las lágrimas artificiales son la base del tratamiento. Los polímeros mucoadhesivos y viscosizantes —la carboximetilcelulosa, el hialuronato sódico, la hipromelosa, el alcohol polivinílico— hidratan y estabilizan la película lagrimal, prolongan su tiempo de residencia y sustituyen funcionalmente a la mucina; el hialuronato sódico posee una reología no newtoniana que le confiere una alta viscosidad en reposo y un mayor tiempo de contacto. A ellos se han sumado los osmoprotectores —la trehalosa, la eritritol, la L-carnitina, la betaína—, solutos compatibles que contrarrestan el estrés osmótico intracelular y protegen frente a la hiperosmolaridad.[3]

Para el componente evaporativo, las emulsiones lipídicas restauran la capa lipídica de la película lagrimal y reducen la evaporación. Un aspecto de gran importancia práctica es el del conservante: el cloruro de benzalconio, presente en muchos colirios, es tóxico para el epitelio y proinflamatorio, y empeora la superficie con el uso crónico, por lo que en los pacientes que requieren instilaciones frecuentes o que presentan una superficie comprometida deben preferirse las formulaciones sin conservante, en monodosis o con sistemas de válvula.

34.3. Antiinflamatorios de superficie: ciclosporina y lifitegrast

Dado que la inflamación es un motor del ojo seco, los antiinflamatorios de superficie ocupan un lugar central en las formas moderadas y graves. La ciclosporina A tópica es un inmunomodulador que inhibe la activación de los linfocitos T y la producción de interleucina 2, reduce la apoptosis epitelial y aumenta la densidad de células caliciformes, con un efecto que tarda semanas o meses en manifestarse. Se dispone de varias formulaciones: la emulsión al 0,05 %, cuyos ensayos pivotales demostraron una mejoría de la producción lagrimal;[4] la solución nanomicelar al 0,09 %, de mayor penetración;[5] y la emulsión catiónica al 0,1 %, de administración diaria única.[6]

El lifitegrast al 5 % actúa por un mecanismo distinto: es un antagonista de la integrina LFA-1 que bloquea su unión a la molécula de adhesión intercelular ICAM-1, con lo que impide el reclutamiento y la activación de los linfocitos T en la superficie ocular. Sus ensayos de fase 3 demostraron una mejoría de los síntomas y, de forma variable, de los signos.[7-8] Dado el inicio lento de la ciclosporina, es frecuente emplear un ciclo corto de corticoide tópico para controlar los brotes inflamatorios agudos como puente al comienzo de su efecto, según se expone en el capítulo 20.

34.4. Secretagogos

Los secretagogos estimulan la producción de los componentes de la lágrima. El diquafosol tetrasódico al 3 % es un agonista del receptor P2Y2 que estimula la secreción de agua y de mucina, mediante la activación de los canales de cloro y la liberación de mucina por las células caliciformes; está aprobado en Japón y Corea del Sur, con ensayos que demostraron una mejoría de la tinción y de los síntomas.[9] La rebamipida al 2 % es un inductor de mucina que aumenta la expresión de las mucinas y la proliferación de las células caliciformes, también aprobado en Japón.[10] Por vía sistémica, los secretagogos colinérgicos —la pilocarpina y la cevimelina—, agonistas muscarínicos, se emplean en el síndrome de Sjögren para la xeroftalmía y la xerostomía, a costa de los efectos adversos colinérgicos.

34.5. Suero autólogo y hemoderivados

El suero autólogo, empleado en diluciones del 20 al 100 %, contiene factores tróficos ausentes en las lágrimas artificiales —el factor de crecimiento epidérmico, el factor de crecimiento transformante β, la vitamina A, la fibronectina, el factor de crecimiento nervioso y la lisozima—, que favorecen la reparación y la homeostasis del epitelio. Está indicado en el ojo seco grave, el defecto epitelial persistente y la queratopatía neurotrófica, aunque la evidencia de su eficacia, si bien favorable en el corto plazo, es de calidad limitada.[11] Como alternativas se emplean el plasma rico en plaquetas y el suero de cordón umbilical alogénico, de mayor concentración de factores de crecimiento, útil cuando no es posible la extracción autóloga. Estos hemoderivados enlazan con el manejo del defecto epitelial persistente del capítulo 35.

34.6. Terapia hormonal y andrógenos

Los andrógenos sostienen la función secretora de la glándula lagrimal y de las glándulas de Meibomio, donde regulan la síntesis de los lípidos del meibo. Su déficit —por el envejecimiento, la menopausia, el síndrome de Sjögren, el uso de antiandrógenos o el síndrome de insensibilidad a los andrógenos— se asocia a la disfunción de las glándulas de Meibomio, a la alteración del perfil lipídico y al ojo seco evaporativo.[12] La terapia hormonal sustitutiva con estrógenos, en cambio, tiene una evidencia limitada y controvertida, y los regímenes basados solo en estrógenos se han asociado a una mayor prevalencia y a un empeoramiento del ojo seco, por lo que no se recomienda la terapia hormonal como tratamiento de esta enfermedad.

34.7. Manejo farmacológico de la disfunción de las glándulas de Meibomio

La disfunción de las glándulas de Meibomio, principal causa del ojo seco evaporativo, se trata en primer lugar con higiene palpebral y calor local, que licúan el meibo y desobstruyen los orificios glandulares. Entre los fármacos, la azitromicina tópica posee, además de su acción antibacteriana, un potente efecto antiinflamatorio —reduce el factor nuclear κB, las interleucinas y las metaloproteinasas—, y mejora los signos de la disfunción glandular;[13] la doxiciclina oral a dosis subantimicrobiana ejerce un efecto antiinflamatorio independiente de su acción antibiótica, al inhibir las metaloproteinasas y la lipasa bacteriana, con lo que reduce los ácidos grasos libres proinflamatorios del margen palpebral, según se detalla en el capítulo 15.

La novedad más relevante es el perfluorohexiloctano, aprobado en 2023, un compuesto sin agua ni conservante y de baja tensión superficial que forma una capa en la interfase entre el aire y la lágrima y reduce la evaporación; es el primer fármaco dirigido específicamente al mecanismo evaporativo de la disfunción glandular, y su eficacia se demostró en dos ensayos de fase 3.[14-16]

34.8. Tratamiento de la blefaritis y la demodicosis

La blefaritis se clasifica en anterior —estafilocócica, con escamas fibrinosas duras, o seborreica, con escamas oleosas— y posterior, asociada a la disfunción de las glándulas de Meibomio. La blefaritis anterior se trata con higiene y, cuando es preciso, con antibióticos tópicos como la eritromicina o la azitromicina.

Un capítulo específico es la blefaritis por Demodex, causada por el ácaro que coloniza la base de las pestañas y produce los característicos collaretes o «caspa cilíndrica». La novedad terapéutica es el lotilaner oftálmico al 0,25 %, aprobado en 2023 como el primer fármaco específico para esta entidad; actúa como inhibidor selectivo del canal de cloro dependiente del ácido γ-aminobutírico del ácaro, y sus ensayos pivotales demostraron la resolución de los collaretes y la erradicación del parásito.[17-18] El aceite del árbol del té, cuyo principio activo acaricida es el terpinen-4-ol, se ha empleado de forma cíclica, aunque con una evidencia de calidad limitada,[19-20] y la ivermectina oral es una alternativa en los casos refractarios.

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APLICACIÓN CLÍNICA

En la práctica, el tratamiento del ojo seco se escalona según la gravedad. En las formas leves, la educación del paciente, la modificación de los factores ambientales, la revisión de la medicación sistémica desecante y las lágrimas artificiales —lipídicas si predomina el componente evaporativo— suelen bastar. En las formas moderadas y graves, con inflamación, se añaden los antiinflamatorios de superficie —la ciclosporina o el lifitegrast—, con un ciclo corto de corticoide para los brotes, y se recurre a las formulaciones sin conservante. La disfunción de las glándulas de Meibomio se maneja con higiene, calor, azitromicina tópica o doxiciclina oral y, en el componente evaporativo, con perfluorohexiloctano. Ante los collaretes de la blefaritis por Demodex, el lotilaner ofrece un tratamiento dirigido. En el ojo seco grave y el defecto epitelial se escala al suero autólogo. Y conviene recordar el papel de los andrógenos en la función glandular, evitando atribuir a la terapia hormonal un beneficio que no tiene.

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CONTROVERSIAS Y PERSPECTIVAS

La primera cuestión de fondo es el cambio de paradigma que supone entender el ojo seco como una enfermedad inflamatoria, lo que ha desplazado el énfasis desde la mera lubricación hacia la inmunomodulación y hacia el control de la hiperosmolaridad. Una segunda perspectiva es la de los fármacos dirigidos a mecanismos específicos: el perfluorohexiloctano frente a la evaporación y el lotilaner frente al Demodex inauguran una farmacología de precisión que contrasta con el tratamiento sintomático clásico. Una tercera discusión es la del papel de los andrógenos y las hormonas, cuya influencia sobre la superficie ocular está bien establecida pero cuya manipulación terapéutica sigue siendo incierta y, en el caso de los estrógenos, potencialmente contraproducente. El horizonte es un tratamiento cada vez más individualizado, que combine la reposición, la antiinflamación y las dianas específicas según el fenotipo del paciente.

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PUNTOS CLAVE

• El ojo seco es una enfermedad multifactorial de la superficie ocular con pérdida de la homeostasis de la película lagrimal; la hiperosmolaridad y la inflamación forman un círculo vicioso.
• Se clasifica en acuodeficiente y evaporativo, cuya causa más frecuente es la disfunción de las glándulas de Meibomio; la mayoría de los casos son mixtos.
• Las lágrimas artificiales incorporan polímeros, osmoprotectores y emulsiones lipídicas; deben preferirse las formulaciones sin conservante en el uso frecuente.
• La ciclosporina tópica y el lifitegrast son antiinflamatorios de superficie; la ciclosporina inhibe los linfocitos T y el lifitegrast bloquea la unión de LFA-1 a ICAM-1.
• Los secretagogos —diquafosol, rebamipida— estimulan la secreción de agua y mucina; el suero autólogo aporta factores tróficos en el ojo seco grave.
• Los andrógenos sostienen la función glandular; la terapia hormonal con estrógenos puede empeorar el ojo seco.
• El perfluorohexiloctano reduce la evaporación en la disfunción glandular, y el lotilaner es el primer fármaco específico para la blefaritis por Demodex.

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CONCLUSIONES

La farmacología del ojo seco ha experimentado una transformación tanto conceptual como terapéutica. La comprensión de la enfermedad como un proceso inflamatorio multifactorial, articulado en torno al círculo vicioso de la hiperosmolaridad y la inflamación, ha desplazado el tratamiento desde la simple lubricación hacia una estrategia escalonada que integra los sustitutos lagrimales, los antiinflamatorios de superficie, los secretagogos y los hemoderivados. A ello se han sumado, en los últimos años, fármacos dirigidos a mecanismos concretos —el perfluorohexiloctano frente a la evaporación, el lotilaner frente al Demodex—, que inauguran una farmacología de precisión en la superficie ocular.

Persisten, no obstante, retos importantes: la individualización del tratamiento según el fenotipo, el papel incierto de la terapia hormonal y la necesidad de una evidencia más sólida para algunas intervenciones, como el suero autólogo. Con este capítulo se abre la sección dedicada a la superficie ocular, que continúa con los agentes cicatrizantes y regeneradores corneales, estrechamente ligados al manejo del ojo seco grave y del defecto epitelial.

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