Capítulo 37. Terapia antiangiogénica

CAPÍTULO 37 Sección VI Farmacología del segmento posterior

SINOPSIS

La terapia antiangiogénica intravítrea ha transformado el pronóstico de las principales causas de ceguera de los países desarrollados —la degeneración macular asociada a la edad neovascular, el edema macular diabético y las oclusiones venosas retinianas— y constituye hoy el tratamiento farmacológico más practicado del segmento posterior. Este capítulo, que abre la sección dedicada a la retina y el vítreo, expone la biología del factor de crecimiento del endotelio vascular (VEGF) y de la angiogénesis ocular, las moléculas anti-VEGF disponibles —ranibizumab, aflibercept, bevacizumab, brolucizumab y el biespecífico faricimab—, su farmacocinética intravítrea y los regímenes de tratamiento, sus indicaciones, su perfil de seguridad ocular y sistémica, el fenómeno de la resistencia y los biosimilares. El mensaje central es que el bloqueo del VEGF ha convertido enfermedades antes incurables en procesos tratables, y que la evolución de la clase —hacia agentes de mayor duración, dianas adicionales como la angiopoyetina-2 y opciones más económicas— busca reducir la carga de las inyecciones repetidas sin sacrificar la eficacia.

OBJETIVOS DE APRENDIZAJE

Al finalizar este capítulo, el lector será capaz de:

Explicar la biología del VEGF, sus receptores y el eje de la hipoxia en la angiogénesis ocular.
Diferenciar las moléculas anti-VEGF por su estructura, diana y dosis.
Aplicar los regímenes de tratamiento y comprender la farmacocinética intravítrea.
Enumerar las indicaciones y reconocer la seguridad ocular y sistémica.
Valorar la resistencia, el cambio de agente y el papel de los biosimilares.

INTRODUCCIÓN

La neovascularización patológica de la retina y la coroides, y el aumento de la permeabilidad vascular que la acompaña, son la vía final común de las enfermedades que más ceguera causan en el mundo desarrollado. El descubrimiento del papel central del VEGF en estos procesos, y el desarrollo de fármacos capaces de bloquearlo, han supuesto una de las mayores revoluciones terapéuticas de la oftalmología: enfermedades que conducían inexorablemente a la pérdida visual se controlan hoy con inyecciones intravítreas repetidas.

Este capítulo desarrolla la farmacología de la terapia antiangiogénica, desde la biología del VEGF hasta las moléculas, los regímenes y las indicaciones, con atención a las numerosas novedades de los últimos años. La vía intravítrea y su farmacocinética se han expuesto en el capítulo 5, la profilaxis de la endoftalmitis en el capítulo 19, y las aplicaciones específicas en la degeneración macular y la retinopatía diabética se detallan en los capítulos 38 y 39, a los que se remite.

DESARROLLO

37.1. Biología del VEGF y la angiogénesis ocular

La angiogénesis —la formación de vasos nuevos a partir de los preexistentes— sigue una secuencia de vasodilatación y aumento de la permeabilidad, degradación de la matriz extracelular, migración y proliferación de las células endoteliales, y maduración vascular. Su activador dominante en las enfermedades retinianas es el factor de crecimiento del endotelio vascular, descrito originalmente como «factor de permeabilidad vascular».[1] La familia del VEGF comprende varios miembros —VEGF-A, VEGF-B, VEGF-C, VEGF-D y el factor de crecimiento placentario—, de los cuales el VEGF-A es el principal y el objetivo de casi toda la terapia; se trata de una glicoproteína con varias isoformas generadas por corte y empalme alternativo, que actúa además como factor de supervivencia del endotelio.

El VEGF-A se une a dos receptores del endotelio, el VEGFR-1 y el VEGFR-2, siendo este último el principal transductor de la señal angiogénica. El factor de crecimiento placentario y el VEGF-B se unen selectivamente al VEGFR-1. La producción del VEGF está gobernada por el eje de la hipoxia: en condiciones de oxigenación normal, el factor inducible por hipoxia HIF-1α es hidroxilado, reconocido por la proteína de von Hippel-Lindau y degradado; en la hipoxia —como la de la isquemia retiniana—, cesa esa degradación, el HIF-1α se estabiliza, se transloca al núcleo y activa la transcripción del VEGF y de la angiopoyetina-2. Este último factor, sobreexpresado en la enfermedad isquémica, desactiva el receptor Tie-2 y favorece la fuga vascular, la pérdida de pericitos y la inflamación, en sinergia con el VEGF; el bloqueo simultáneo de ambas vías es el fundamento del faricimab.[2]

37.2. Ranibizumab, aflibercept, bevacizumab, brolucizumab y faricimab

Las moléculas anti-VEGF difieren en su estructura, su diana y su dosis. El bevacizumab es un anticuerpo monoclonal humanizado completo, empleado fuera de indicación a una dosis de 1,25 mg, cuya principal ventaja es su bajo coste. El ranibizumab es un fragmento de anticuerpo derivado del bevacizumab, de menor tamaño y mayor afinidad por el VEGF-A, que se administra a 0,5 mg. El aflibercept es una proteína de fusión —un «receptor señuelo» que combina dominios de los dos receptores del VEGF con una porción Fc—, con mayor afinidad y un espectro que incluye el VEGF-B y el factor de crecimiento placentario, a la dosis de 2 mg y, en su formulación reciente de alta dosis, de 8 mg. El brolucizumab es un fragmento de anticuerpo de cadena única, el de menor peso molecular, administrado a 6 mg. Y el faricimab es el primer anticuerpo biespecífico oftálmico, que inhibe a la vez el VEGF-A y la angiopoyetina-2, también a 6 mg.[3] El pegaptanib, primer anti-VEGF aprobado, ha quedado como referencia histórica.

37.3. Farmacocinética intravítrea y duración de acción

Los anti-VEGF se administran por inyección intravítrea a través de la pars plana, en el cuadrante inferotemporal, evitando el eje visual, lo que maximiza la concentración en la retina y minimiza la exposición sistémica. Su duración de acción depende de la semivida vítrea, de la dosis molar y de la afinidad por el VEGF. Los estudios de farmacocinética muestran una semivida vítrea algo mayor para el aflibercept que para el ranibizumab,[4] lo que, junto con su potencia, explica su mayor duración. La búsqueda de intervalos de tratamiento más largos —de doce a dieciséis semanas— es el motor del desarrollo de las moléculas más recientes: el brolucizumab, de bajo peso molecular; el aflibercept de alta dosis; y el faricimab, con su diana adicional sobre la angiopoyetina-2. La farmacocinética de la vía intravítrea se detalla en el capítulo 5.

37.4. Regímenes de tratamiento: fijo, a demanda y de tratar y extender

El tratamiento anti-VEGF se administra según tres estrategias básicas, precedidas habitualmente de unas dosis de carga mensuales. El régimen fijo, con inyecciones a intervalos regulares mensuales o bimestrales, es el que ha demostrado la máxima eficacia en los ensayos, e incluso superó al régimen a demanda en el estudio comparativo de referencia.[5] El régimen a demanda (pro re nata) retrata solo ante los signos de actividad exudativa detectados en el seguimiento mensual, con una eficacia similar o algo inferior a la del fijo. El régimen de tratar y extender combina las ventajas de ambos: tras secar la mácula, se alargan progresivamente los intervalos hasta detectar una recurrencia, y se fija entonces un intervalo justo por debajo; este esquema reduce el número de inyecciones manteniendo la eficacia, y es hoy el más utilizado en la práctica. El objetivo común es suprimir la actividad de la enfermedad con el menor número posible de inyecciones y de visitas. La elección del régimen tiene una relevancia práctica considerable, pues la carga de las inyecciones mensuales —para el paciente, para el cuidador y para el sistema sanitario— es una de las principales causas de infratratamiento en la vida real: un número de inyecciones inferior al de los ensayos se traduce en peores resultados visuales, la llamada «brecha entre la eficacia y la efectividad». El régimen de tratar y extender, al individualizar el intervalo según la actividad de cada paciente, busca precisamente cerrar esa brecha manteniendo un seguimiento sostenible.

37.5. Indicaciones: degeneración macular, edema macular diabético, oclusiones venosas, miopía patológica y retinopatía del prematuro

La indicación fundacional de los anti-VEGF fue la degeneración macular asociada a la edad neovascular, en la que los ensayos MARINA y ANCHOR demostraron por primera vez no solo la estabilización, sino la mejoría de la agudeza visual,[5-6] y el estudio CATT estableció la equivalencia entre el bevacizumab y el ranibizumab.[7] El aflibercept confirmó su eficacia con una dosificación bimestral,[8] y las moléculas más recientes —el brolucizumab,[9] el faricimab[10] y el aflibercept de alta dosis[11]— han ampliado los intervalos de tratamiento. Esta indicación se desarrolla en el capítulo 38.

En el edema macular diabético, los anti-VEGF son hoy la primera línea cuando afecta al centro de la mácula y compromete la visión; el estudio comparativo de referencia mostró una ventaja del aflibercept en los ojos con peor visión de partida,[12] y el faricimab ha demostrado su eficacia con intervalos prolongados.[13] En las oclusiones venosas retinianas, los anti-VEGF controlan el edema macular,[14] y en la neovascularización coroidea de la miopía patológica suelen bastar una o dos inyecciones sin necesidad de tratamiento crónico.[15] En la retinopatía del prematuro, el bevacizumab intravítreo demostró su superioridad frente al láser en la enfermedad de la zona I,[16] y el ranibizumab ofrece una alternativa con menor paso del fármaco a la circulación sistémica,[17] aunque el riesgo de reactivación tardía y las consideraciones sobre el neurodesarrollo exigen prudencia. La retinopatía diabética se aborda en el capítulo 39.

37.6. Seguridad ocular y sistémica: riesgos de la inyección y de clase

Los riesgos de la terapia anti-VEGF se dividen en los ligados a la inyección y los ligados a la clase. Entre los primeros, el más temido es la endoftalmitis, que ocurre en aproximadamente una de cada dos mil inyecciones, además del desprendimiento de retina, la hemorragia, la elevación transitoria de la presión intraocular y el desgarro del epitelio pigmentario; la profilaxis de la endoftalmitis se detalla en el capítulo 19. Entre los riesgos de clase destaca la vasculitis retiniana oclusiva del brolucizumab, una inflamación intraocular grave que apareció en los ensayos con una frecuencia superior a la del aflibercept y que puede conducir a una pérdida visual grave, lo que ha condicionado su posición en los algoritmos.[9,18]

En cuanto a la seguridad sistémica, el paso del anti-VEGF a la circulación tras la inyección intravítrea es mínimo, y aunque teóricamente podría aumentar el riesgo de eventos tromboembólicos arteriales, la evidencia de un incremento real es escasa y contradictoria.[19] En el estudio comparativo, los eventos adversos sistémicos globales fueron algo más frecuentes con el bevacizumab que con el ranibizumab, sin diferencias significativas en la mortalidad ni en los eventos arteriales. Con todo, conviene prudencia en el paciente con un evento cardiovascular reciente.

37.7. Resistencia, taquifilaxia y cambio de agente

No todos los pacientes responden por igual. Existen respondedores incompletos, con fluido persistente pese a las dosis de carga, en quienes la intensificación del tratamiento mejora los resultados. Con el tiempo, algunos pacientes desarrollan una taquifilaxia o pérdida de respuesta, atribuida a la sobrerregulación compensatoria del VEGF y a la activación de vías alternativas, como la de la angiopoyetina-2 o la del factor de crecimiento derivado de plaquetas. Ante una respuesta subóptima, el cambio de agente es una práctica frecuente: el paso al aflibercept puede mejorar la respuesta anatómica en los casos refractarios, y el faricimab aporta el bloqueo adicional de la angiopoyetina-2 como diana complementaria. Algunos fenotipos, como la vasculopatía coroidea polipoidea, responden peor a la monoterapia anti-VEGF y constituyen una forma de «resistencia» fenotípica.

37.8. Biosimilares de anti-VEGF

La expiración de las patentes de los anti-VEGF de referencia ha dado paso a los biosimilares, copias altamente similares de eficacia, seguridad e inmunogenicidad sin diferencias clínicas relevantes, que reducen el coste y amplían el acceso. Del ranibizumab se han aprobado varios biosimilares, y del aflibercept se han autorizado los primeros biosimilares intercambiables.[20] Su irrupción es especialmente relevante en una terapia de administración repetida y de por vida, cuyo coste acumulado es considerable, y contribuye a hacer sostenible el tratamiento de un número creciente de pacientes.

APLICACIÓN CLÍNICA

En la práctica, la terapia anti-VEGF intravítrea es el tratamiento de elección de la degeneración macular neovascular, el edema macular diabético central con pérdida visual y el edema de las oclusiones venosas. El clínico elige la molécula ponderando la eficacia, la durabilidad, la seguridad y el coste: el bevacizumab por su economía, el aflibercept y el faricimab por su mayor duración, y con cautela el brolucizumab por su riesgo de vasculitis. La estrategia de tratar y extender permite individualizar los intervalos y reducir la carga de inyecciones. Ante una respuesta insuficiente, se intensifica el tratamiento o se cambia de agente. La técnica aséptica de la inyección es esencial para prevenir la endoftalmitis, y los biosimilares ofrecen una alternativa costo-eficaz. En la miopía patológica bastan pocas inyecciones, y en la retinopatía del prematuro el anti-VEGF es una opción frente al láser, con la debida vigilancia.

CONTROVERSIAS Y PERSPECTIVAS

La primera cuestión es la de la carga del tratamiento: la necesidad de inyecciones repetidas y de visitas frecuentes es una limitación real, y toda la evolución de la clase —el aflibercept de alta dosis, el faricimab, los sistemas de liberación sostenida y la terapia génica— se orienta a reducirla. Una segunda discusión es la del equilibrio entre eficacia, durabilidad y seguridad, ejemplificada por el brolucizumab, cuya mayor durabilidad se ve empañada por el riesgo de vasculitis. Una tercera perspectiva es la de las dianas más allá del VEGF: la angiopoyetina-2 del faricimab abre la vía a una inhibición más completa de la vía angiogénica, y otras dianas están en estudio. Finalmente, los biosimilares y la terapia génica anti-VEGF —desarrollada en el capítulo 41— prometen hacer el tratamiento más accesible y menos dependiente de la adherencia. El horizonte es un control duradero de la enfermedad con la mínima intervención.

PUNTOS CLAVE

El VEGF-A es el principal mediador de la neovascularización y la permeabilidad vascular retinianas; su producción se activa por la hipoxia a través del HIF-1α.
Las moléculas anti-VEGF difieren en estructura y diana: bevacizumab (anticuerpo completo), ranibizumab (Fab), aflibercept (proteína de fusión), brolucizumab (scFv) y faricimab (biespecífico anti-VEGF/angiopoyetina-2).
Se administran por vía intravítrea; su duración depende de la semivida, la dosis y la afinidad, y las moléculas recientes buscan intervalos de 12 a 16 semanas.
Los regímenes son fijo, a demanda y tratar y extender; este último, el más usado, reduce las inyecciones manteniendo la eficacia.
Son la primera línea de la degeneración macular neovascular, el edema macular diabético central y las oclusiones venosas; útiles también en la miopía patológica y la retinopatía del prematuro.
El riesgo ligado a la inyección más temido es la endoftalmitis; la vasculitis retiniana oclusiva es un riesgo de clase del brolucizumab.
Los biosimilares del ranibizumab y el aflibercept reducen el coste y amplían el acceso.

CONCLUSIONES

La terapia antiangiogénica ha revolucionado la oftalmología del segmento posterior, al convertir en tratables enfermedades que conducían a la ceguera. El bloqueo del VEGF, y más recientemente el bloqueo dual del VEGF y la angiopoyetina-2, controla la neovascularización y la exudación de la degeneración macular, la retinopatía diabética y las oclusiones venosas, con una eficacia demostrada en numerosos ensayos de primer nivel. Su principal limitación es la carga de las inyecciones repetidas, hacia cuya reducción se orienta toda la innovación de la clase: los agentes de mayor duración, los sistemas de liberación sostenida y la terapia génica.

La seguridad de la clase es en general favorable, con la endoftalmitis como riesgo principal de la inyección y la vasculitis del brolucizumab como su excepción más notable, y los biosimilares han venido a hacer sostenible un tratamiento de coste acumulado elevado. Los capítulos siguientes desarrollan la aplicación de esta terapia en la degeneración macular y en la retinopatía diabética, y exploran las estrategias que buscan liberar al paciente de la carga de las inyecciones.

Bibliografía

Ferrara N, Gerber HP, LeCouter J. The biology of VEGF and its receptors. Nat Med. 2003;9(6):669-76. PMID: 12778165 · DOI: 10.1038/nm0603-669
Saharinen P, Eklund L, Alitalo K. Therapeutic targeting of the angiopoietin-TIE pathway. Nat Rev Drug Discov. 2017;16(9):635-61. PMID: 28529319 · DOI: 10.1038/nrd.2016.278
Regula JT, von Leithner PL, Foxton R, Olmariri VM, Cheng CY, Deak L, et al. Targeting key angiogenic pathways with a bispecific CrossMAb optimized for neovascular eye diseases. EMBO Mol Med. 2016;8(11):1265-88. PMID: 27742718 · DOI: 10.15252/emmm.201505889
Bakri SJ, Snyder MR, Reid JM, Pulido JS, Ezzat MK, Singh RJ. Pharmacokinetics of intravitreal ranibizumab (Lucentis). Ophthalmology. 2007;114(12):2179-82. PMID: 18054637 · DOI: 10.1016/j.ophtha.2007.09.012
Rosenfeld PJ, Brown DM, Heier JS, Boyer DS, Kaiser PK, Chung CY, et al; MARINA Study Group. Ranibizumab for neovascular age-related macular degeneration. N Engl J Med. 2006;355(14):1419-31. PMID: 17021318 · DOI: 10.1056/NEJMoa054481
Brown DM, Kaiser PK, Michels M, Soubrane G, Heier JS, Kim RY, et al; ANCHOR Study Group. Ranibizumab versus verteporfin for neovascular age-related macular degeneration. N Engl J Med. 2006;355(14):1432-44. PMID: 17021319 · DOI: 10.1056/NEJMoa062655
CATT Research Group; Martin DF, Maguire MG, Ying GS, Grunwald JE, Fine SL, Jaffe GJ. Ranibizumab and bevacizumab for neovascular age-related macular degeneration. N Engl J Med. 2011;364(20):1897-908. PMID: 21526923 · DOI: 10.1056/NEJMoa1102673
Heier JS, Brown DM, Chong V, Korobelnik JF, Kaiser PK, Nguyen QD, et al; VIEW 1 and VIEW 2 Study Groups. Intravitreal aflibercept (VEGF trap-eye) in wet age-related macular degeneration. Ophthalmology. 2012;119(12):2537-48. PMID: 23084240 · DOI: 10.1016/j.ophtha.2012.09.006
Dugel PU, Koh A, Ogura Y, Jaffe GJ, Schmidt-Erfurth U, Brown DM, et al; HAWK and HARRIER Study Investigators. HAWK and HARRIER: phase 3, multicenter, randomized, double-masked trials of brolucizumab for neovascular age-related macular degeneration. Ophthalmology. 2020;127(1):72-84. PMID: 30986442 · DOI: 10.1016/j.ophtha.2019.04.017
Heier JS, Khanani AM, Quezada Ruiz C, Basu K, Ferrone PJ, Brittain C, et al; TENAYA and LUCERNE Investigators. Efficacy, durability, and safety of intravitreal faricimab up to every 16 weeks for neovascular age-related macular degeneration (TENAYA and LUCERNE): two randomised, double-masked, phase 3, non-inferiority trials. Lancet. 2022;399(10326):729-40. PMID: 35085502 · DOI: 10.1016/S0140-6736(22)00010-1
Lanzetta P, Korobelnik JF, Heier JS, Leal S, Holz FG, Clark WL, et al; PULSAR Investigators. Intravitreal aflibercept 8 mg in neovascular age-related macular degeneration (PULSAR): 48-week results from a randomised, double-masked, non-inferiority, phase 3 trial. Lancet. 2024;403(10432):1141-52. PMID: 38461841 · DOI: 10.1016/S0140-6736(24)00063-1
Diabetic Retinopathy Clinical Research Network; Wells JA, Glassman AR, Ayala AR, Jampol LM, Aiello LP, Antoszyk AN, et al. Aflibercept, bevacizumab, or ranibizumab for diabetic macular edema. N Engl J Med. 2015;372(13):1193-203. PMID: 25692915 · DOI: 10.1056/NEJMoa1414264
Wykoff CC, Abreu F, Adamis AP, Basu K, Eichenbaum DA, Haskova Z, et al; YOSEMITE and RHINE Investigators. Efficacy, durability, and safety of intravitreal faricimab with extended dosing up to every 16 weeks in patients with diabetic macular oedema (YOSEMITE and RHINE): two randomised, double-masked, phase 3 trials. Lancet. 2022;399(10326):741-55. PMID: 35085503 · DOI: 10.1016/S0140-6736(22)00018-6
Brown DM, Campochiaro PA, Singh RP, Li Z, Gray S, Saroj N, et al; CRUISE Investigators. Ranibizumab for macular edema following central retinal vein occlusion: six-month primary end point results of a phase III study. Ophthalmology. 2010;117(6):1124-33.e1. PMID: 20381871 · DOI: 10.1016/j.ophtha.2010.02.022
Wolf S, Balciuniene VJ, Laganovska G, Menchini U, Ohno-Matsui K, Sharma T, et al; RADIANCE Study Group. RADIANCE: a randomized controlled study of ranibizumab in patients with choroidal neovascularization secondary to pathologic myopia. Ophthalmology. 2014;121(3):682-92.e2. PMID: 24326106 · DOI: 10.1016/j.ophtha.2013.10.023
Mintz-Hittner HA, Kennedy KA, Chuang AZ; BEAT-ROP Cooperative Group. Efficacy of intravitreal bevacizumab for stage 3+ retinopathy of prematurity. N Engl J Med. 2011;364(7):603-15. PMID: 21323540 · DOI: 10.1056/NEJMoa1007374
Stahl A, Lepore D, Fielder A, Fleck B, Reynolds JD, Chiang MF, et al; RAINBOW Investigators. Ranibizumab versus laser therapy for the treatment of very low birthweight infants with retinopathy of prematurity (RAINBOW): an open-label randomised controlled trial. Lancet. 2019;394(10208):1551-9. PMID: 31522845 · DOI: 10.1016/S0140-6736(19)31344-3
Baumal CR, Spaide RF, Vajzovic L, Freund KB, Walter SD, John V, et al. Retinal vasculitis and intraocular inflammation after intravitreal injection of brolucizumab. Ophthalmology. 2020;127(10):1345-59. PMID: 32344075 · DOI: 10.1016/j.ophtha.2020.04.017
Solomon SD, Lindsley K, Vedula SS, Krzystolik MG, Hawkins BS. Anti-vascular endothelial growth factor for neovascular age-related macular degeneration. Cochrane Database Syst Rev. 2014;(8):CD005139. PMID: 25170575 · DOI: 10.1002/14651858.CD005139.pub3
U.S. Food and Drug Administration. FDA approves first interchangeable biosimilars to Eylea (aflibercept) to treat macular degeneration and other eye conditions [Internet]. 2024. Disponible en: https://www.fda.gov/drugs/