Capítulo 16. Antifúngicos

CAPÍTULO 16 Sección II Antiinfecciosos oculares

SINOPSIS

La infección fúngica del ojo, aunque menos frecuente que la bacteriana, es de tratamiento más difícil y de peor pronóstico, por la escasez de fármacos, su limitada penetración y la agresividad de algunos hongos filamentosos. Este capítulo expone las clases de antifúngicos empleadas en oftalmología —los polienos, los azoles y las equinocandinas— y las estrategias terapéuticas en la queratitis y la endoftalmitis fúngicas. El eje del capítulo es una evidencia de primer nivel que ha ordenado la práctica: el ensayo de tratamiento de la úlcera micótica, que demostró la superioridad de la natamicina tópica sobre el voriconazol en la queratitis por hongos filamentosos, en especial por Fusarium, y desaconsejó el voriconazol oral coadyuvante de uso rutinario. Este resultado, contraintuitivo por cuanto el fármaco más nuevo y de mayor espectro no resultó superior, ilustra el valor de la evidencia sobre la plausibilidad, y constituye la guía del tratamiento de la queratitis fúngica filamentosa.

OBJETIVOS DE APRENDIZAJE

Al finalizar este capítulo, el lector será capaz de:

Describir el mecanismo de acción de los polienos, los azoles y las equinocandinas.
Seleccionar el antifúngico según el microorganismo, distinguiendo los hongos filamentosos de las levaduras.
Justificar la elección de la natamicina en la queratitis filamentosa a partir de la evidencia del ensayo de referencia.
Aplicar las vías de administración de los antifúngicos, incluidas la intraestromal y la intravítrea.
Diseñar la estrategia terapéutica de la queratitis y la endoftalmitis fúngicas.

INTRODUCCIÓN

El tratamiento de las micosis oculares se enfrenta a dificultades específicas. El arsenal de antifúngicos es reducido, su penetración en los tejidos oculares es limitada, y los hongos filamentosos —Fusarium, Aspergillus— causan queratitis de curso agresivo y respuesta lenta. A ello se añade que el único antifúngico tópico aprobado específicamente para uso oftálmico es la natamicina, de modo que buena parte de la terapéutica recurre a formulaciones a partir de presentaciones destinadas a otras vías.

Este capítulo desarrolla las clases de antifúngicos y su aplicación clínica, con especial atención a la queratitis fúngica, la forma más frecuente de micosis ocular en la práctica. La distinción fundamental que guía el tratamiento es la que separa los hongos filamentosos de las levaduras, pues determina la elección del fármaco. Los principios de penetración y de sensibilidad se han expuesto en los capítulos 4 y 14, a los que se remite.

DESARROLLO

16.1. Polienos: anfotericina B y natamicina

Los polienos se unen al ergosterol de la membrana fúngica y forman poros que provocan la fuga de iones y la lisis de la célula; su menor afinidad por el colesterol de las células del huésped explica su toxicidad. Dos de ellos son fundamentales en oftalmología.

La natamicina, en suspensión al 5 %, es el único antifúngico tópico aprobado específicamente para uso oftálmico y figura entre los medicamentos esenciales.[1] Es el fármaco de elección en la queratitis por hongos filamentosos, en especial por Fusarium, frente al cual presenta una concentración inhibitoria baja.[2] Se administra exclusivamente por vía tópica —su penetración con el epitelio íntegro es escasa, por lo que se recomienda el desbridamiento epitelial— y es muy bien tolerada.

La anfotericina B es un polieno de amplio espectro, activo frente a las levaduras, Aspergillus y los agentes de la mucormicosis, pero menos frente a Fusarium. Es el fármaco de elección en la queratitis por levaduras —Candida— y en la endoftalmitis fúngica. Se emplea por vía tópica reforzada, al 0,15 %, y por vías intraoculares: intraestromal e intracamerular, y sobre todo intravítrea, a la dosis de 5 a 10 microgramos, en la endoftalmitis.[3] Su administración sistémica no alcanza concentraciones oculares terapéuticas y está limitada por su toxicidad renal; por vía local produce dolor, pérdida de células endoteliales y, a dosis elevadas, toxicidad retiniana. Las vías intraoculares se detallan en el capítulo 5 y la penetración vítrea, en el capítulo 4.

16.2. Azoles: voriconazol, fluconazol e itraconazol

Los azoles inhiben la enzima 14-α-desmetilasa, dependiente del citocromo P450, y bloquean la síntesis del ergosterol. Los triazoles de segunda generación han desplazado a los imidazoles y a los triazoles antiguos por su mayor espectro y su mejor tolerancia.

El voriconazol es el triazol de referencia. Tiene un amplio espectro y una buena penetración ocular: administrado por vía oral, alcanza concentraciones terapéuticas en el humor acuoso y el vítreo del ojo no inflamado.[4] Es útil frente a Aspergillus, Candida y algunas cepas de Fusarium, si bien la resistencia de este último es un factor limitante. Se emplea por vía tópica al 1 %, oral, intraestromal, intracamerular e intravítrea; su semivida intravítrea es corta, lo que obliga a asociar tratamiento sistémico. Su toxicidad característica son las alteraciones visuales reversibles —visión borrosa, discromatopsia— que afecta a cerca de un tercio de los pacientes, además de la hepatotoxicidad.

El fluconazol, de buena penetración pero espectro estrecho, es eficaz frente a Candida pero no frente a los filamentosos. El itraconazol, de escasa penetración ocular, resultó inferior a la natamicina tópica en la queratitis filamentosa en un ensayo aleatorizado.[5] Entre los imidazoles, el econazol tópico mostró una eficacia comparable a la de la natamicina en un ensayo.[6] El posaconazol y el isavuconazol, triazoles de amplio espectro que cubren incluso Fusarium y los mucorales, se reservan para los casos recalcitrantes o invasivos.

16.3. Equinocandinas

Las equinocandinas —caspofungina, micafungina, anidulafungina— inhiben la síntesis del β-glucano de la pared fúngica, una diana ausente en las células humanas, lo que les confiere un buen perfil de seguridad sistémica. Son fungicidas frente a Candida, fungistáticas frente a Aspergillus e ineficaces frente a Fusarium.

Su papel en oftalmología es restringido. Su elevado peso molecular y su alta unión a proteínas limitan su penetración ocular, que resulta insuficiente tras la administración sistémica.[7] Se ha descrito su empleo tópico fuera de indicación —caspofungina— en la queratitis por Candida refractaria al voriconazol, pero constituyen fármacos de nicho o de rescate, no de primera línea.

16.4. Estrategias en queratitis y endoftalmitis fúngicas

Queratitis fúngica

El manejo de la queratitis fúngica comienza por el diagnóstico microbiológico: el raspado corneal para tinciones y cultivo, con biopsia o repetición del raspado si la primera muestra es negativa y la sospecha alta. El tratamiento de primera línea es tópico y depende del tipo de hongo: natamicina al 5 % en los hongos filamentosos y anfotericina B al 0,15 % en las levaduras, con desbridamiento epitelial para mejorar la penetración.

La evidencia que sustenta esta elección procede del ensayo de tratamiento de la úlcera micótica. En su primera parte, la natamicina tópica resultó superior al voriconazol tópico en la queratitis filamentosa demostrada, con la mayor diferencia en los casos por Fusarium.[8] En su segunda parte, el voriconazol oral coadyuvante no mejoró los resultados globales y aumentó los efectos adversos, por lo que no se recomienda de forma rutinaria.[9] Una revisión sistemática respalda la posible superioridad de la natamicina.[10] En la enfermedad estromal profunda o recalcitrante puede añadirse voriconazol tópico como coadyuvante o recurrirse a la inyección intraestromal de voriconazol o anfotericina B, si bien un ensayo aleatorizado no halló ventaja del voriconazol intraestromal sobre el tópico.[11] El tratamiento sistémico se reserva para la enfermedad grave o con extensión escleral, y la queratoplastia terapéutica, para la progresión pese al tratamiento máximo. Conviene una advertencia sobre las combinaciones: la asociación de un azol con un polieno puede resultar antagónica, pues el azol reduce el ergosterol que constituye la diana del polieno.

Endoftalmitis fúngica

La endoftalmitis fúngica, exógena o endógena, es de difícil tratamiento por la escasa penetración de los antifúngicos. Su manejo combina el antifúngico intravítreo —anfotericina B o voriconazol— con el tratamiento sistémico, y recurre a la vitrectomía en la afectación vítrea significativa.[3] Las guías de las sociedades de enfermedades infecciosas orientan la elección según el microorganismo: en la candidiasis, la anfotericina o los azoles según la sensibilidad;[12] en la aspergilosis, el voriconazol sistémico asociado a la administración intravítrea.[13] La técnica intravítrea se desarrolla en el capítulo 5, y el diagnóstico diferencial con la queratitis por Acanthamoeba —que no responde a los antifúngicos— en el capítulo 18.

APLICACIÓN CLÍNICA

La aplicación de este capítulo se concreta en una regla clara: ante una queratitis fúngica, distinguir el hongo filamentoso de la levadura orienta la elección. En la sospecha de hongo filamentoso —el contexto más frecuente, asociado al traumatismo vegetal o al uso de lentes de contacto— la natamicina al 5 % es el tratamiento de primera línea, con desbridamiento epitelial y administración horaria inicial. En la queratitis por Candida, la anfotericina B tópica. Ante la falta de respuesta o la afectación profunda, se recurre al voriconazol coadyuvante y a las vías intraoculares. En la endoftalmitis fúngica, la combinación de antifúngico intravítreo y sistémico, con vitrectomía en la afectación vítrea, es el estándar. La conciencia de que el fármaco más nuevo no siempre es el mejor —la lección del ensayo de referencia— debe presidir estas decisiones.

PUNTOS CLAVE

La natamicina al 5 % es el único antifúngico tópico aprobado específicamente para uso oftálmico y el fármaco de elección en la queratitis por hongos filamentosos, en especial por Fusarium.
La anfotericina B es el fármaco de elección en la queratitis por levaduras y en la endoftalmitis fúngica, por vía tópica reforzada e intravítrea.
El voriconazol es el triazol de referencia, con buena penetración ocular, útil frente a Aspergillus, Candida y algunas cepas de Fusarium.
El ensayo de tratamiento de la úlcera micótica demostró la superioridad de la natamicina sobre el voriconazol tópico en la queratitis filamentosa, y desaconsejó el voriconazol oral coadyuvante rutinario.
Las equinocandinas tienen una penetración ocular limitada y un papel restringido a la queratitis por Candida refractaria.
La combinación de un azol con un polieno puede ser antagónica, pues el azol reduce el ergosterol, diana del polieno.
El posaconazol y el isavuconazol se reservan para los casos recalcitrantes de amplio espectro, incluido Fusarium.
La endoftalmitis fúngica se trata con antifúngico intravítreo y sistémico, con vitrectomía en la afectación vítrea.

CONCLUSIONES

La terapéutica antifúngica ocular está condicionada por un arsenal reducido y por la difícil penetración de sus fármacos, lo que hace de la elección correcta y precoz un factor determinante del pronóstico. La distinción entre hongos filamentosos y levaduras orienta la selección del antifúngico, y la evidencia del ensayo de referencia ha establecido la natamicina como tratamiento de primera línea de la queratitis filamentosa, por encima del voriconazol, en una de las lecciones más claras de que el fármaco más reciente no es necesariamente el más eficaz.

Los casos profundos y la endoftalmitis exigen recurrir a las vías intraoculares y al tratamiento sistémico, con un pronóstico que sigue siendo reservado. El desarrollo de nuevos triazoles de amplio espectro y de estrategias combinadas ofrece esperanza para los casos recalcitrantes. Los capítulos siguientes completan el arsenal antiinfeccioso con los antivíricos y los antiparasitarios, este último de particular relevancia en la queratitis por Acanthamoeba, principal diagnóstico diferencial de la micosis corneal.

Bibliografía

U.S. Food and Drug Administration. NATACYN (natamycin ophthalmic suspension) 5% — prescribing information [Internet]. DailyMed, U.S. National Library of Medicine. Disponible en: https://dailymed.nlm.nih.gov/dailymed/
Lalitha P, Shapiro BL, Srinivasan M, Prajna NV, Acharya NR, Fothergill AW, et al. Antimicrobial susceptibility of Fusarium, Aspergillus, and other filamentous fungi isolated from keratitis. Arch Ophthalmol. 2007;125(6):789-93. PMID: 17562990 · DOI: 10.1001/archopht.125.6.789
Danielescu C, Stanca HT, Iorga RE, Darabus DM, Potop V. The diagnosis and treatment of fungal endophthalmitis: an update. Diagnostics (Basel). 2022;12(3):679. PMID: 35328232 · DOI: 10.3390/diagnostics12030679
Hariprasad SM, Mieler WF, Holz ER, Gao H, Kim JE, Chi J, et al. Determination of vitreous, aqueous, and plasma concentration of orally administered voriconazole in humans. Arch Ophthalmol. 2004;122(1):42-7. PMID: 14718293 · DOI: 10.1001/archopht.122.1.42
Kalavathy CM, Parmar P, Kaliamurthy J, Philip VR, Ramalingam MD, Jesudasan CA, et al. Comparison of topical itraconazole 1% with topical natamycin 5% for the treatment of filamentous fungal keratitis. Cornea. 2005;24(4):449-52. PMID: 15829804 · DOI: 10.1097/01.ico.0000151539.92865.3e
Prajna NV, John RK, Nirmalan PK, Lalitha P, Srinivasan M. A randomised clinical trial comparing 2% econazole and 5% natamycin for the treatment of fungal keratitis. Br J Ophthalmol. 2003;87(10):1235-7. PMID: 14507756 · DOI: 10.1136/bjo.87.10.1235
Goldblum D, Frueh BE, Sarra GM, Katsoulis K, Zimmerli S. Ocular penetration of caspofungin in a rabbit uveitis model. Graefes Arch Clin Exp Ophthalmol. 2007;245(6):825-33. PMID: 17120004 · DOI: 10.1007/s00417-006-0460-x
Prajna NV, Krishnan T, Mascarenhas J, Rajaraman R, Prajna L, Srinivasan M, et al; Mycotic Ulcer Treatment Trial Group. The Mycotic Ulcer Treatment Trial: a randomized trial comparing natamycin vs voriconazole. JAMA Ophthalmol. 2013;131(4):422-9. PMID: 23710492 · DOI: 10.1001/jamaophthalmol.2013.1497
Prajna NV, Krishnan T, Rajaraman R, Patel S, Srinivasan M, Das M, et al; Mycotic Ulcer Treatment Trial II Group. Effect of oral voriconazole on fungal keratitis in the Mycotic Ulcer Treatment Trial II (MUTT II): a randomized clinical trial. JAMA Ophthalmol. 2016;134(12):1365-72. PMID: 27787540 · DOI: 10.1001/jamaophthalmol.2016.4096
FlorCruz NV, Evans JR. Medical interventions for fungal keratitis. Cochrane Database Syst Rev. 2015;(4):CD004241. PMID: 25855311 · DOI: 10.1002/14651858.CD004241.pub4
Sharma N, Chacko J, Velpandian T, Titiyal JS, Sinha R, Satpathy G, et al. Comparative evaluation of topical versus intrastromal voriconazole as an adjunct to natamycin in recalcitrant fungal keratitis. Ophthalmology. 2013;120(4):677-81. PMID: 23246119 · DOI: 10.1016/j.ophtha.2012.09.023
Pappas PG, Kauffman CA, Andes DR, Clancy CJ, Marr KA, Ostrosky-Zeichner L, et al. Clinical practice guideline for the management of candidiasis: 2016 update by the Infectious Diseases Society of America. Clin Infect Dis. 2016;62(4):e1-e50. PMID: 26679628 · DOI: 10.1093/cid/civ933
Patterson TF, Thompson GR 3rd, Denning DW, Fishman JA, Hadley S, Herbrecht R, et al. Practice guidelines for the diagnosis and management of aspergillosis: 2016 update by the Infectious Diseases Society of America. Clin Infect Dis. 2016;63(4):e1-e60. PMID: 27365388 · DOI: 10.1093/cid/ciw326