Capítulo 35. Agentes cicatrizantes y regeneradores corneales

CAPÍTULO 35 Sección V Superficie ocular y anejos

SINOPSIS

La reparación de la córnea, un tejido avascular y transparente cuya integridad depende del epitelio, del estroma y de la inervación trigeminal, ha incorporado en los últimos años una farmacología innovadora que va más allá de la simple lubricación. Este capítulo expone los agentes cicatrizantes y regeneradores corneales: la cenegermina, primer factor de crecimiento nervioso recombinante aprobado para la queratopatía neurotrófica; los agentes regeneradores de la matriz, miméticos de heparán-sulfato que reconstruyen el andamiaje estromal; los colirios de vitamina A y otros trópicos; la riboflavina como fármaco fotosensibilizante del cross-linking corneal, que rigidiza la córnea frente a la ectasia; el manejo escalonado de la queratopatía neurotrófica y el defecto epitelial persistente; y la terapia antiangiogénica de superficie, que preserva o restaura la avascularidad corneal y condiciona el pronóstico de la queratoplastia. El mensaje central es que la córnea dispone hoy de tratamientos dirigidos a sus mecanismos de reparación —el trofismo nervioso, el andamiaje de la matriz, la diferenciación epitelial, la resistencia biomecánica y el privilegio angiogénico—, que han transformado el abordaje de entidades antes huérfanas de terapia, como la queratopatía neurotrófica y el queratocono progresivo.

OBJETIVOS DE APRENDIZAJE

Al finalizar este capítulo, el lector será capaz de:

Explicar el papel del factor de crecimiento nervioso y el uso de la cenegermina en la queratopatía neurotrófica.
Describir los agentes regeneradores de la matriz y los colirios de vitamina A.
Fundamentar el cross-linking corneal y el papel de la riboflavina como fármaco fotosensibilizante.
Aplicar la escalada terapéutica de la queratopatía neurotrófica y el defecto epitelial persistente.
Distinguir la hemangiogénesis de la linfangiogénesis corneal y fundamentar el uso de los antiangiogénicos en la superficie ocular.

INTRODUCCIÓN

La córnea depende para su integridad de un equilibrio entre el epitelio, que se renueva de forma continua, el estroma, cuya matriz ordenada garantiza la transparencia, y la inervación trigeminal, que ejerce un efecto trófico imprescindible sobre la superficie. Cuando este equilibrio se rompe —por una lesión, una infección, una denervación o una enfermedad degenerativa como el queratocono—, la reparación puede fracasar y dar lugar a un defecto epitelial persistente, una úlcera o una ectasia progresiva. La farmacología ha desarrollado agentes dirigidos a cada uno de estos mecanismos.

A este equilibrio se añade un cuarto elemento, menos evidente pero igualmente activo: la avascularidad, que la córnea no posee por defecto sino que mantiene mediante mecanismos antiangiogénicos propios, y cuya pérdida compromete tanto la transparencia como el privilegio inmunitario del tejido.

Este capítulo desarrolla los agentes cicatrizantes y regeneradores, con especial atención a las novedades: la cenegermina, el cross-linking corneal, los agentes regeneradores de la matriz y la terapia antiangiogénica de superficie. La penetración ocular se ha expuesto en el capítulo 4, la queratitis herpética —causa frecuente de queratopatía neurotrófica— en el capítulo 17, el ojo seco y el suero autólogo en el capítulo 34, la terapia antiangiogénica intravítrea en el capítulo 37 y la inmunosupresión de la queratoplastia en el capítulo 48, a los que se remite.

DESARROLLO

35.1. Factores de crecimiento: cenegermina

El factor de crecimiento nervioso es una neurotrofina esencial para el trofismo del epitelio corneal, de la glándula lagrimal y de las glándulas de Meibomio; la inervación trigeminal sana ejerce, a través de él, un efecto trófico sin el cual la superficie ocular se deteriora. La cenegermina es el factor de crecimiento nervioso humano recombinante, producido por ingeniería genética, formulado en un colirio al 0,002 %. Constituye el primer fármaco —y el primer biológico tópico— aprobado específicamente para la queratopatía neurotrófica moderada y grave, una entidad antes carente de tratamiento etiopatogénico. Su mecanismo consiste en restaurar la integridad del epitelio y promover la regeneración de la inervación corneal, con recuperación del plexo nervioso subbasal.

Su desarrollo se apoyó en dos ensayos aleatorizados y controlados con vehículo: el ensayo europeo, que demostró una tasa de curación completa muy superior a la del vehículo,[1] y el ensayo pivotal estadounidense, que confirmó su eficacia.[2] La relevancia de la cenegermina no reside solo en su eficacia, sino en su carácter de tratamiento dirigido a la causa: mientras que las medidas clásicas —la lubricación, las lentes terapéuticas, la tarsorrafia— se limitan a proteger la superficie y a favorecer la cicatrización de forma pasiva, la cenegermina restaura el estímulo trófico que la denervación ha suprimido, lo que representa un cambio de concepto en el abordaje de la queratopatía neurotrófica. La pauta es de una gota seis veces al día durante ocho semanas, y su efecto adverso más frecuente es el dolor ocular durante el tratamiento.[3] Fue aprobada en Europa en 2017 y en los Estados Unidos en 2018.

35.2. Agentes regeneradores de la matriz

El estroma corneal debe su ordenamiento y su capacidad de reparación a una matriz de colágeno asociada a proteoglicanos y glicosaminoglicanos del tipo heparán-sulfato, que fijan y protegen los factores de crecimiento. Tras una lesión, las heparanasas y las proteasas degradan estos heparán-sulfatos, con lo que se desmantela el andamiaje de la matriz y se inactivan los factores de crecimiento. Los agentes regeneradores de la matriz son biopolímeros diseñados como miméticos de heparán-sulfato que sustituyen a los glicosaminoglicanos degradados, reconstituyen el andamiaje de la matriz extracelular y reposicionan los factores de crecimiento endógenos, con lo que restauran el microambiente de la cicatrización. El principal representante es la poli-carboximetilglucosa sulfato, empleada en el defecto epitelial persistente y la úlcera neurotrófica refractarios, con una pauta muy espaciada que aprovecha su persistencia en la matriz; las series de casos publicadas documentan la cicatrización de úlceras rebeldes.[4]

35.3. Colirios de vitamina A y otros trópicos

La vitamina A, en forma de palmitato de retinilo o retinol tópico, regula la proliferación y la diferenciación del epitelio corneoconjuntival y preserva las células caliciformes productoras de mucina; su déficit provoca la metaplasia escamosa, la queratinización y la ulceración. El colirio de palmitato de retinilo mejora la citología de la superficie —aumenta las células caliciformes y reduce las queratinizadas— en el ojo seco grave y favorece la cicatrización epitelial.[5-6] Conviene recordar que el déficit sistémico de vitamina A causa la xeroftalmía y la queratomalacia, un problema de salud pública en algunas regiones. El dexpantenol, provitamina B5 de propiedades higroscópicas, favorece la reepitelización en las erosiones y tras los procedimientos de superficie, y los colirios de aminoácidos aportan sustrato para la síntesis de colágeno.

35.4. Cross-linking corneal: la riboflavina como fármaco

El cross-linking corneal ilustra un empleo singular de un fármaco: la riboflavina, la vitamina B2, no actúa por una vía farmacodinámica clásica, sino como fotosensibilizante. Aplicada al estroma y activada por la luz ultravioleta A, de una longitud de onda cercana a su pico de absorción, la riboflavina se excita a estados singlete y triplete y genera especies reactivas del oxígeno que inducen la formación de enlaces covalentes cruzados entre las fibrillas de colágeno y los proteoglicanos del estroma, con lo que rigidizan la córnea.[7] La riboflavina cumple, además, un doble papel: aumenta la absorción de la radiación ultravioleta en el estroma y protege el endotelio y el segmento posterior, cuya lesión por la radiación se ha documentado experimentalmente.[8] El efecto biomecánico es notable —aumenta considerablemente la rigidez y la resistencia a las colagenasas—, y se concentra en las capas anteriores del estroma, donde se forma una línea de demarcación visible que delimita la profundidad del tratamiento. Este perfil de profundidad tiene una implicación de seguridad: al concentrarse el efecto en los primeros cientos de micras y proteger la riboflavina las capas más profundas, se preserva el endotelio corneal siempre que se respete un grosor estromal mínimo, razón por la cual las córneas muy finas requieren protocolos específicos con riboflavina hipoosmolar que aumentan transitoriamente el espesor.

Un aspecto farmacológico relevante es que la riboflavina, molécula hidrófila y de tamaño considerable, no atraviesa con facilidad las uniones estrechas del epitelio corneal intacto; de ahí que el protocolo estándar exija la desepitelización previa para permitir su impregnación del estroma, y que los protocolos transepiteliales recurran a potenciadores de la penetración. Esta dependencia de la penetración ilustra los principios farmacocinéticos del capítulo 4 aplicados a un fármaco que actúa por fotoactivación.

Su indicación principal es el queratocono progresivo y las demás ectasias, en las que detiene la progresión, como demostraron los ensayos aleatorizados y el ensayo pivotal que condujo a su aprobación.[9-11] El protocolo estándar implica la desepitelización central, la impregnación con riboflavina y la irradiación con una dosis acumulada definida, seguidas de una lente de contacto terapéutica; se han desarrollado variantes transepiteliales y aceleradas, así como protocolos para las córneas finas. El cross-linking se emplea también, con fotoactivación, como coadyuvante en la queratitis infecciosa, con una evidencia sólida en la bacteriana y más limitada en la fúngica y por Acanthamoeba.[12]

35.5. Manejo de la queratopatía neurotrófica y el defecto epitelial persistente

La queratopatía neurotrófica resulta de la lesión del nervio trigémino o de sus ramas, con hipoestesia o anestesia corneal y pérdida del trofismo epitelial; el defecto epitelial persistente que la caracteriza puede evolucionar a la vascularización, el adelgazamiento, la fusión estromal y la perforación, con riesgo de infección secundaria. Se estadifica en tres grados, desde la queratopatía punteada hasta la úlcera con lisis estromal.[13] Sus causas más frecuentes son la queratitis herpética —desarrollada en el capítulo 17—, la cirugía del trigémino, la neuropatía diabética, la cirugía corneal y el uso de fármacos tópicos con conservantes.[14]

El manejo farmacológico es escalonado. El primer paso es retirar los agentes agresores —los fármacos tóxicos y los conservantes— y proporcionar una lubricación intensiva sin conservante. A continuación se recurre al suero autólogo, por sus factores de crecimiento,[15] y a la cenegermina, que aborda la causa al restaurar el trofismo nervioso. La tetraciclina oral, por su efecto inhibidor de las metaloproteinasas, se añade si hay lisis estromal. Cuando el tratamiento farmacológico no basta, se recurre a las barreras físicas y quirúrgicas: las lentes de contacto terapéuticas o esclerales, la membrana amniótica, la tarsorrafia y, en último término, la neurotización corneal.[16-17]

35.6. Neovascularización corneal y terapia antiangiogénica de superficie

La transparencia de la córnea depende de una propiedad activa, no pasiva: la avascularidad. El tejido no carece de vasos por hallarse alejado de ellos —el limbo vascularizado está a milímetros—, sino porque suprime de forma continua la angiogénesis pese a contener VEGF-A. El mecanismo se identificó en 2006: el epitelio corneal expresa de manera constitutiva el receptor soluble del VEGF de tipo 1 (sVEGFR-1 o sFlt-1), que actúa como trampa endógena del VEGF-A; su neutralización, su silenciamiento o su deleción génica abolen la avascularidad, y su administración recombinante la restaura en modelos que la han perdido.[18] El hallazgo tiene un elegante contraste comparado: el manatí, único mamífero con córneas uniformemente vascularizadas, carece de sFlt-1, mientras que sus parientes de córnea transparente lo expresan. A este mecanismo se suman los factores antiangiogénicos de la membrana basal y del epitelio, lo que explica la observación clínica de que un epitelio íntegro es en sí mismo antiangiogénico. El conjunto se conoce como privilegio angiogénico de la córnea, paralelo a su privilegio inmunitario y, en buena medida, causa de él.

Cuando ese equilibrio se rompe —por hipoxia, inflamación, infección, quemadura química o insuficiencia limbar—, los vasos invaden el estroma y comprometen la visión por tres vías: la opacidad de los propios vasos, el edema y el depósito lipídico que los acompaña. Conviene distinguir dos procesos que corren en paralelo pero responden a dianas distintas: la hemangiogénesis, dirigida sobre todo por el VEGF-A a través del VEGFR-2, y la linfangiogénesis, mediada por el VEGF-C y el VEGF-D a través del VEGFR-3. La distinción no es académica. Los vasos sanguíneos constituyen el brazo eferente de la respuesta aloinmune, pero son los linfáticos los que aportan el brazo aferente —la vía por la que las células presentadoras de antígeno alcanzan el ganglio— y los que, según los modelos experimentales, definen el estado de alto riesgo del lecho receptor.[19] Los vasos linfáticos son invisibles en la lámpara de hendidura, de modo que la vascularización que el clínico observa es solo la mitad visible del problema.

La consecuencia práctica se sitúa en la queratoplastia. Un metaanálisis de diecinueve estudios y 24.944 injertos cuantificó el riesgo asociado a la neovascularización preoperatoria: el fracaso del injerto aumentó con un riesgo relativo de 1,32 (IC del 95 %: 1,15-1,49), con un incremento gradual conforme aumenta el número de cuadrantes afectados.[20] Merece una precisión que se cita a menudo de forma inexacta: en ese mismo trabajo, el riesgo relativo de rechazo fue de 2,07, pero con un intervalo de confianza que cruzaba la unidad (0,98-3,15), de modo que no alcanzó significación estadística; la afirmación de que la neovascularización «duplica el riesgo de rechazo», frecuente en la literatura, no está respaldada con esa firmeza por el dato original. Lo sólido es el aumento del fracaso y la relación dosis-respuesta por cuadrantes, argumento suficiente para plantear el preacondicionamiento antiangiogénico de la córnea antes del trasplante.

El momento del tratamiento es determinante y responde a una razón biológica precisa: los vasos inmaduros dependen del VEGF, pero a las dos semanas de iniciada la neovascularización cerca del 80 % ya están recubiertos de pericitos y se vuelven independientes del aporte exógeno de VEGF.[21] De ahí que los anti-VEGF sean netamente más eficaces en los vasos recientes y de calibre pequeño o medio, y que su efecto sobre la vascularización antigua y madura sea escaso. El corolario clínico es que la ventana terapéutica es estrecha y precoz.

El arsenal disponible parte de los corticosteroides tópicos, que siguen siendo el tratamiento de referencia de la neovascularización en actividad por su doble acción antiinflamatoria y antiangiogénica —la prednisolona y la dexametasona son las de mayor potencia antilinfangiogénica—. Entre los anti-VEGF, el bevacizumab es el más estudiado; su tamaño molecular, de unos 149 kD, impide que atraviese un epitelio íntegro, pero sí penetra a través del epitelio de una córnea vascularizada, lo que hace viable la vía tópica precisamente en la situación en que se necesita. Se emplea por vía tópica, subconjuntival e intraestromal, con eficacia demostrada en las tres.[22-23] Un metaanálisis de doce ensayos confirmó la reducción del área de neovascularización y, sobre todo, del rechazo (RR 0,44; IC del 95 %: 0,24-0,80) y del fracaso del injerto (RR 0,39; IC del 95 %: 0,19-0,78) en la queratoplastia.[24] Una serie de inyecciones intraestromales previas a la queratoplastia de alto riesgo documentó la regresión duradera de la vascularización profunda y la ausencia de rechazo en el seguimiento.[23] El aflibercept, por su condición de trampa de VEGF de amplio espectro, superó tanto al anti-VEGF-C como al sVEGFR-3 en supervivencia del injerto a largo plazo en el modelo de queratoplastia de alto riesgo.[25]

Dos advertencias de seguridad. La primera, el uso de anti-VEGF en el polo anterior es enteramente fuera de indicación: ningún agente está aprobado para esta finalidad, y la evidencia procede en su mayoría de series pequeñas y no controladas, con notable heterogeneidad de dosis y pautas, según reconocen las propias revisiones sistemáticas.[22,24] Rigen aquí las consideraciones del capítulo 13. La segunda, de relevancia directa para este capítulo: el bevacizumab deteriora la recuperación del plexo nervioso subbasal tras su lesión, aunque no afecte a la densidad nerviosa de una córnea sana. Ello obliga a una cautela especial en la queratopatía neurotrófica, donde el objetivo terapéutico es precisamente el contrario —restaurar la inervación, como se ha expuesto en los epígrafes anteriores—, y desaconseja combinar sin reflexión el antiangiogénico con la cenegermina.

El horizonte investigador se orienta a disociar la hemangiogénesis de la linfangiogénesis y a restaurar los mecanismos endógenos de avascularidad, más que a bloquear un único factor. En esa línea, la semaforina 3F, expresada de forma constitutiva por el epitelio corneal, ha demostrado propiedades antilinfangiogénicas y, aplicada tópicamente durante la fase inflamatoria previa, mejoró la supervivencia del injerto en el modelo de alto riesgo.[26] Los inhibidores multicinasa de administración tópica —sunitinib, pazopanib— han mostrado eficacia experimental superior a la del bevacizumab, pero su depósito pigmentario en el iris y el epitelio corneal limita por ahora su desarrollo clínico.

APLICACIÓN CLÍNICA

En la práctica, ante una queratopatía neurotrófica o un defecto epitelial persistente, el clínico procede de forma escalonada: elimina los conservantes y los fármacos tóxicos, intensifica la lubricación sin conservante y, si no hay respuesta, introduce el suero autólogo y la cenegermina, este último como tratamiento dirigido a la falta de trofismo nervioso. Las medidas físicas —lentes terapéuticas, membrana amniótica, tarsorrafia— se reservan para los casos rebeldes. Ante un queratocono progresivo, el cross-linking con riboflavina y luz ultravioleta es el tratamiento que detiene la ectasia y evita la progresión hacia la queratoplastia. Los colirios de vitamina A y el dexpantenol complementan la reparación epitelial en el ojo seco grave y tras los procedimientos de superficie. Ante una córnea vascularizada candidata a queratoplastia, conviene valorar el preacondicionamiento antiangiogénico, teniendo presente que el beneficio se concentra en los vasos recientes y que la ventana útil se cierra hacia las dos semanas; y ante una queratopatía neurotrófica, evitar el anti-VEGF por su efecto sobre la regeneración nerviosa. El conocimiento de que la córnea puede tratarse actuando sobre sus mecanismos de reparación —el nervio, la matriz, la diferenciación, la biomecánica y el privilegio angiogénico— amplía notablemente las opciones frente a entidades antes intratables.

CONTROVERSIAS Y PERSPECTIVAS

La primera novedad conceptual es la de los tratamientos dirigidos a la causa: la cenegermina no solo favorece la cicatrización, sino que restaura la inervación, lo que la convierte en un tratamiento etiopatogénico de la queratopatía neurotrófica, un cambio de paradigma frente a las medidas sintomáticas clásicas. Una segunda perspectiva es la del cross-linking, cuyo uso se ha ampliado desde el queratocono a la queratitis infecciosa, y cuyos protocolos —transepitelial, acelerado— buscan reducir la morbilidad sin sacrificar la eficacia. Una tercera línea es la de los agentes regeneradores de la matriz, que aspiran a reconstruir el andamiaje estromal, y la de la neurotización corneal, que devuelve la inervación por vía quirúrgica. Una cuarta discusión, de naturaleza distinta, es la de los antiangiogénicos de superficie: pese a una fundamentación biológica sólida y a resultados favorables en la supervivencia del injerto, su empleo sigue siendo enteramente fuera de indicación y descansa en series pequeñas con pautas heterogéneas, sin que se hayan establecido la dosis, la vía ni la duración óptimas; el contraste con el grado de evidencia del anti-VEGF intravítreo es notable y refleja hasta qué punto el desarrollo clínico ha privilegiado el polo posterior. A ello se añade una tensión terapéutica genuina entre bloquear la angiogénesis y preservar la regeneración nerviosa, dos objetivos que este mismo capítulo persigue y que el anti-VEGF enfrenta. El horizonte es una medicina regenerativa de la córnea que combine los factores de crecimiento, los andamiajes matriciales, la modulación selectiva de la linfangiogénesis y las técnicas quirúrgicas para restaurar la estructura y la función del tejido.

PUNTOS CLAVE

La cenegermina, factor de crecimiento nervioso recombinante, es el primer fármaco aprobado para la queratopatía neurotrófica; restaura la integridad epitelial y la inervación corneal.
Los agentes regeneradores de la matriz son miméticos de heparán-sulfato que reconstruyen el andamiaje estromal en el defecto epitelial persistente y la úlcera neurotrófica.
La vitamina A tópica regula la diferenciación epitelial y preserva las células caliciformes; su déficit sistémico causa xeroftalmía y queratomalacia.
En el cross-linking corneal, la riboflavina actúa como fotosensibilizante que, activado por luz ultravioleta A, induce enlaces cruzados en el colágeno y rigidiza la córnea.
El cross-linking está indicado en el queratocono progresivo y las ectasias, y se emplea como coadyuvante en la queratitis infecciosa.
La queratopatía neurotrófica —con frecuencia de causa herpética— se maneja de forma escalonada: retirar tóxicos, lubricación sin conservante, suero autólogo, cenegermina y, si es preciso, medidas quirúrgicas.
La avascularidad corneal es un fenómeno activo, sostenido por el receptor soluble del VEGF de tipo 1 (sFlt-1) que expresa el epitelio; su pérdida define el privilegio angiogénico roto.
La hemangiogénesis (VEGF-A/VEGFR-2) y la linfangiogénesis (VEGF-C y D/VEGFR-3) son procesos distintos; los vasos linfáticos, invisibles en la lámpara de hendidura, son los que definen el alto riesgo del injerto.
La neovascularización preoperatoria aumenta el fracaso del injerto (RR 1,32) de forma proporcional al número de cuadrantes afectados; el aumento del rechazo no alcanzó significación en el metaanálisis de referencia.
Los anti-VEGF reducen el rechazo y el fracaso del injerto en la queratoplastia, pero solo son eficaces en los vasos recientes: a las dos semanas el 80 % ya está cubierto de pericitos y se independiza del VEGF.
Todo uso de anti-VEGF en el polo anterior es fuera de indicación; el bevacizumab deteriora la recuperación del plexo nervioso subbasal, lo que obliga a cautela en la queratopatía neurotrófica.

CONCLUSIONES

Los agentes cicatrizantes y regeneradores corneales han transformado el abordaje de entidades antes huérfanas de tratamiento. La cenegermina ofrece, por primera vez, una terapia dirigida a la causa de la queratopatía neurotrófica, al restaurar el trofismo nervioso; el cross-linking con riboflavina detiene la progresión del queratocono actuando sobre la biomecánica de la córnea; los agentes regeneradores de la matriz y los colirios de vitamina A completan el arsenal de la reparación de la superficie; y la terapia antiangiogénica aspira a devolver a la córnea la avascularidad que sostiene su transparencia y su tolerancia inmunitaria. Estas herramientas comparten el enfoque de actuar sobre los mecanismos fisiológicos de la córnea —el nervio, la matriz, la diferenciación epitelial, la resistencia estructural y el privilegio angiogénico—, un avance conceptual que va más allá de la lubricación sintomática.

El manejo de la queratopatía neurotrófica y del defecto epitelial persistente ilustra bien la integración de estas terapias en una escalada racional, desde la retirada de los agresores hasta la medicina regenerativa. Con este capítulo, la sección de la superficie ocular avanza hacia su cierre con la farmacología del pterigión y las neoplasias de superficie, donde los antimetabolitos y los inmunomoduladores adoptan un papel oncológico.

Bibliografía

Bonini S, Lambiase A, Rama P, Sinigaglia F, Allegretti M, Chao W, et al; REPARO Study Group. Phase II randomized, double-masked, vehicle-controlled trial of recombinant human nerve growth factor for neurotrophic keratitis. Ophthalmology. 2018;125(9):1332-43. PMID: 29653858 · DOI: 10.1016/j.ophtha.2018.02.022
Pflugfelder SC, Massaro-Giordano M, Perez VL, Hamrah P, Deng SX, Espandar L, et al. Topical recombinant human nerve growth factor (cenegermin) for neurotrophic keratopathy: a multicenter randomized vehicle-controlled pivotal trial. Ophthalmology. 2020;127(1):14-26. PMID: 31585826 · DOI: 10.1016/j.ophtha.2019.08.020
Deeks ED, Lamb YN. Cenegermin: a review in neurotrophic keratitis. Drugs. 2020;80(5):489-94. PMID: 32185680 · DOI: 10.1007/s40265-020-01289-w
Aifa A, Gueudry J, Portmann A, Delcampe A, Muraine M. Topical treatment with a new matrix therapy agent (RGTA) for the treatment of corneal neurotrophic ulcers. Invest Ophthalmol Vis Sci. 2012;53(13):8181-5. PMID: 23150626 · DOI: 10.1167/iovs.12-10476
Kobayashi TK, Tsubota K, Takamura E, Sawa M, Ohashi Y, Usui M. Effect of retinol palmitate as a treatment for dry eye: a cytological evaluation. Ophthalmologica. 1997;211(6):358-61. PMID: 9380354 · DOI: 10.1159/000310829
Chelala E, Dirani A, Fadlallah A, Fahd S. The role of topical vitamin A in promoting healing in surface refractive procedures: a prospective randomized controlled study. Clin Ophthalmol. 2013;7:1913-8. PMID: 24109170 · DOI: 10.2147/OPTH.S52280
Wollensak G, Spoerl E, Seiler T. Riboflavin/ultraviolet-A-induced collagen crosslinking for the treatment of keratoconus. Am J Ophthalmol. 2003;135(5):620-7. PMID: 12719068 · DOI: 10.1016/s0002-9394(02)02220-1
Wollensak G, Spoerl E, Reber F, Seiler T. Endothelial cell damage after riboflavin-ultraviolet-A treatment in the rabbit. J Cataract Refract Surg. 2003;29(9):1786-90. PMID: 14522302 · DOI: 10.1016/s0886-3350(03)00343-2
Wittig-Silva C, Chan E, Islam FM, Wu T, Whiting M, Snibson GR. A randomized, controlled trial of corneal collagen cross-linking in progressive keratoconus: three-year results. Ophthalmology. 2014;121(4):812-21. PMID: 24393351 · DOI: 10.1016/j.ophtha.2013.10.028
Hersh PS, Stulting RD, Muller D, Durrie DS, Rajpal RK; United States Crosslinking Study Group. United States multicenter clinical trial of corneal collagen crosslinking for keratoconus treatment. Ophthalmology. 2017;124(9):1259-70. PMID: 28495149 · DOI: 10.1016/j.ophtha.2017.03.052
Raiskup-Wolf F, Hoyer A, Spoerl E, Pillunat LE. Collagen crosslinking with riboflavin and ultraviolet-A light in keratoconus: long-term results. J Cataract Refract Surg. 2008;34(5):796-801. PMID: 18471635 · DOI: 10.1016/j.jcrs.2007.12.039
Alió JL, Abbouda A, Valle DD, Del Castillo JM, Fernandez JA. Corneal cross-linking and infectious keratitis: a systematic review with a meta-analysis of reported cases. J Ophthalmic Inflamm Infect. 2013;3(1):47. PMID: 23718849 · DOI: 10.1186/1869-5760-3-47
Dua HS, Said DG, Messmer EM, Rolando M, Benitez-del-Castillo JM, Hossain PN, et al. Neurotrophic keratopathy. Prog Retin Eye Res. 2018;66:107-31. PMID: 29698813 · DOI: 10.1016/j.preteyeres.2018.04.003
Sacchetti M, Lambiase A. Diagnosis and management of neurotrophic keratitis. Clin Ophthalmol. 2014;8:571-9. PMID: 24672223 · DOI: 10.2147/OPTH.S45921
Jeng BH. Use of autologous serum in the treatment of ocular surface disorders. Arch Ophthalmol. 2011;129(12):1610-2. PMID: 22159683 · DOI: 10.1001/archophthalmol.2011.336
Koaik M, Baig K. Corneal neurotization. Curr Opin Ophthalmol. 2019;30(4):292-8. PMID: 31033738 · DOI: 10.1097/ICU.0000000000000578
Margolis TP. Neurotrophic keratopathy: ophthalmology’s diabetic foot problem. Eye Contact Lens. 2021;47(3):136-9. PMID: 33599469 · DOI: 10.1097/ICL.0000000000000774
Ambati BK, Nozaki M, Singh N, Takeda A, Jani PD, Suthar T, et al. Corneal avascularity is due to soluble VEGF receptor-1. Nature. 2006;443(7114):993-7. PMID: 17051153 · DOI: 10.1038/nature05249
Hos D, Cursiefen C. Lymphatic vessels in the development of tissue and organ rejection. Adv Anat Embryol Cell Biol. 2014;214:119-41. PMID: 24276891 · DOI: 10.1007/978-3-7091-1646-3_10
Bachmann B, Taylor RS, Cursiefen C. Corneal neovascularization as a risk factor for graft failure and rejection after keratoplasty: an evidence-based meta-analysis. Ophthalmology. 2010;117(7):1300-5.e7. PMID: 20605214 · DOI: 10.1016/j.ophtha.2010.01.039
Giannaccare G, Pellegrini M, Bovone C, Spena R, Senni C, Scorcia V, et al. Anti-VEGF treatment in corneal diseases. Curr Drug Targets. 2020;21(12):1159-80. PMID: 32189591 · DOI: 10.2174/1389450121666200319111710
Al-Debasi T, Al-Bekairy A, Al-Katheri A, Al Harbi S, Mansour M. Topical versus subconjunctival anti-vascular endothelial growth factor therapy (bevacizumab, ranibizumab and aflibercept) for treatment of corneal neovascularization. Saudi J Ophthalmol. 2017;31(2):99-105. PMID: 28559722 · DOI: 10.1016/j.sjopt.2017.02.008
Gupta AA, Mammo DA, Page MA. Intrastromal bevacizumab in the management of corneal neovascularization: a retrospective review. Graefes Arch Clin Exp Ophthalmol. 2020;258(1):167-73. PMID: 31713747 · DOI: 10.1007/s00417-019-04519-4
Lai SC, Loh EW, Chiou DI, Hong CT. Efficacy and safety of anti-vascular endothelial growth factor agents on corneal neovascularization: a meta-analysis. World J Clin Cases. 2023;11(30):7337-49. PMID: 37969435 · DOI: 10.12998/wjcc.v11.i30.7337
Dohlman TH, Omoto M, Hua J, Stevenson W, Lee SM, Chauhan SK, et al. VEGF-trap aflibercept significantly improves long-term graft survival in high-risk corneal transplantation. Transplantation. 2015;99(4):678-86. PMID: 25606789 · DOI: 10.1097/TP.0000000000000512
Reuer T, Schneider AC, Cakir B, Bühler AD, Walz JM, Lapp T, et al. Semaphorin 3F modulates corneal lymphangiogenesis and promotes corneal graft survival. Invest Ophthalmol Vis Sci. 2018;59(12):5277-84. PMID: 30383199 · DOI: 10.1167/iovs.18-24287