Capítulo 17. Antivíricos

CAPÍTULO 17 Sección II Antiinfecciosos oculares

SINOPSIS

Los virus causan buena parte de la patología infecciosa del segmento anterior y del segmento posterior del ojo, desde la queratitis herpética —principal causa infecciosa de ceguera corneal en los países desarrollados— hasta la retinitis por citomegalovirus del paciente inmunodeprimido. Este capítulo expone las clases de antivíricos empleadas en oftalmología: los análogos de nucleósidos, encabezados por el aciclovir y sus profármacos orales; el ganciclovir y el valganciclovir, que amplían el espectro al citomegalovirus; y los agentes de segunda línea —trifluridina, foscarnet y cidofovir— reservados para la enfermedad epitelial, la resistencia o la inmunodepresión grave. El eje conceptual del capítulo es la selectividad de estos fármacos, que en su mayoría dependen de una enzima vírica para activarse, y la evidencia de los estudios de la enfermedad herpética ocular (Herpetic Eye Disease Study), que ordenó el uso de los corticoides tópicos en la queratitis estromal y estableció la profilaxis supresora oral. Se subraya un mensaje terapéutico contemporáneo: en la conjuntivitis adenovírica, la más común de las infecciones víricas oculares, no existe todavía ningún antivírico de eficacia demostrada.

OBJETIVOS DE APRENDIZAJE

Al finalizar este capítulo, el lector será capaz de:

Explicar la activación selectiva de los análogos de nucleósidos y su dependencia de la timidina-cinasa vírica.
Distinguir las indicaciones del aciclovir, el valaciclovir, el famciclovir, el ganciclovir y el valganciclovir.
Seleccionar el antivírico en la queratitis herpética según la forma clínica, epitelial o estromal, a partir de la evidencia de los estudios de referencia.
Justificar el empleo del foscarnet y del cidofovir en la enfermedad resistente y sus limitaciones por toxicidad.
Reconocer la ausencia de un tratamiento antivírico eficaz frente al adenovirus y el fundamento del manejo de soporte.

INTRODUCCIÓN

La terapéutica antivírica ocular se organiza en torno a dos grandes escenarios clínicos. El primero es la enfermedad por virus del grupo herpes en el paciente inmunocompetente: la queratitis y la queratouveítis por el virus del herpes simple (VHS) y el herpes zóster oftálmico por el virus de la varicela-zóster (VVZ). El segundo es la enfermedad oportunista del paciente inmunodeprimido, cuyo paradigma es la retinitis por citomegalovirus (CMV). A ellos se añade una tercera situación de enorme frecuencia y escaso arsenal: la queratoconjuntivitis por adenovirus.

El desarrollo del aciclovir a finales de los años setenta transformó esta terapéutica al ofrecer, por primera vez, un antivírico seguro y selectivo. Su mecanismo —la activación en dos pasos que exige una enzima vírica— fijó el modelo que siguen la mayoría de los agentes de este grupo y explica tanto su buen perfil de tolerancia como el fenómeno de la resistencia. Este capítulo desarrolla las clases de antivíricos y su aplicación clínica, con especial atención a la queratitis herpética, forma más frecuente en la práctica del oftalmólogo. Los principios de penetración ocular se han expuesto en el capítulo 4, las vías intraoculares en el capítulo 5 y los fundamentos de la resistencia antiinfecciosa en el capítulo 14, a los que se remite.

DESARROLLO

17.1. Análogos de nucleósidos: aciclovir, valaciclovir y famciclovir

El aciclovir es un análogo acíclico de la guanosina cuya acción se basa en una selectividad de dos pasos. Su primera fosforilación depende de la timidina-cinasa (TK) vírica, presente solo en las células infectadas por el VHS o el VVZ; las cinasas celulares completan después la conversión a aciclovir-trifosfato. Este metabolito activo inhibe la ADN-polimerasa vírica —por la que tiene mucha mayor afinidad que por la polimerasa celular— y actúa como terminador de la cadena de ADN. La doble selectividad —activación restringida a la célula infectada y preferencia por la enzima vírica— explica su escasa toxicidad para los tejidos del huésped. Su espectro comprende el VHS de tipos 1 y 2 y el VVZ, con actividad menor frente al virus de Epstein-Barr, el herpesvirus humano 6 y el CMV.

El aciclovir se administra por tres vías. Por vía tópica se emplea en pomada al 3 % en la queratitis epitelial herpética. Por vía oral, a dosis de 400 mg cinco veces al día para la enfermedad por VHS y de 800 mg cinco veces al día para el VVZ; la baja biodisponibilidad oral del fármaco obliga a esta pauta fraccionada. Por vía intravenosa se reserva para el herpes neonatal, la encefalitis herpética, la retinitis y la enfermedad grave del inmunodeprimido. Sus reacciones adversas son escasas: molestias gastrointestinales por vía oral y, por vía intravenosa, nefrotoxicidad por cristaluria, que se previene con una hidratación adecuada y es más probable en el paciente con insuficiencia renal previa.

El valaciclovir, éster L-valílico del aciclovir, es un profármaco que se convierte de forma casi completa en aciclovir tras su absorción. Su biodisponibilidad oral es muy superior —alcanza concentraciones séricas comparables a las de la administración intravenosa— y permite una dosificación menos frecuente con la misma eficacia y seguridad. En el herpes zóster oftálmico, un ensayo aleatorizado demostró que el valaciclovir, a 1000 mg tres veces al día, es tan eficaz como el aciclovir a 800 mg cinco veces al día, con la ventaja de una posología más cómoda.[1] En el paciente con inmunodepresión grave se ha descrito un riesgo de microangiopatía trombótica que aconseja prudencia.

El famciclovir es un profármaco del penciclovir, otro análogo de la guanosina. Su eficacia es similar a la del aciclovir con una dosificación más espaciada; en el zóster oftálmico, a dosis de 500 mg tres veces al día, mostró en un ensayo aleatorizado una eficacia y una seguridad equiparables a las del aciclovir.[2] Constituye, junto con el valaciclovir, una alternativa oral de cumplimiento más sencillo.

La resistencia al aciclovir aparece sobre todo en el paciente inmunodeprimido y obedece a tres mecanismos. El más frecuente es la pérdida de la síntesis de la TK vírica, de modo que el fármaco no llega a fosforilarse; le siguen la aparición de una TK de especificidad de sustrato alterada y la mutación del gen de la ADN-polimerasa. La consecuencia práctica es que, ante la sospecha de resistencia, debe recurrirse a un agente que actúe sobre una diana independiente de la TK vírica, como el foscarnet o el cidofovir, según se expone más adelante y en el capítulo 14.

17.2. Ganciclovir y valganciclovir

El ganciclovir es un análogo de la guanosina que amplía el espectro de los antivíricos al citomegalovirus. Su activación inicial depende de una enzima vírica —la fosfotransferasa UL97 en el CMV o la TK en el VHS—, tras lo cual las cinasas celulares generan el ganciclovir-trifosfato, que inhibe la ADN-polimerasa vírica y frena la replicación. Se dispone de una forma tópica oftálmica y de formas sistémicas e intraoculares.

El gel oftálmico de ganciclovir al 0,15 % (Zirgan en los Estados Unidos, Virgan en Europa) es un avance relevante en el tratamiento de la queratitis epitelial herpética. En el ensayo pivotal frente al aciclovir en pomada al 3 %, el gel de ganciclovir mostró una eficacia no inferior en la cicatrización de las úlceras dendríticas por VHS, con la ventaja de una menor visión borrosa gracias a su formulación en gel.[3] La molécula, de pequeño tamaño y carácter lipófilo, penetra bien en la córnea. Fue aprobado por la Food and Drug Administration en septiembre de 2009 para la queratitis herpética aguda,[4] y las revisiones posteriores han confirmado su eficacia y tolerancia.[5] Su posología es de una gota cinco veces al día hasta la cicatrización de la úlcera, seguida de una gota tres veces al día durante una semana.

Para la enfermedad por CMV se emplean las formas sistémicas e intraoculares. El ganciclovir intravenoso fue el primer fármaco aprobado para la retinitis por CMV en el inmunodeprimido, con la mielosupresión —en particular la neutropenia— como toxicidad limitante. El valganciclovir, éster valílico del ganciclovir, es un profármaco oral cuya biodisponibilidad reproduce las concentraciones que se obtienen con el ganciclovir intravenoso. Un ensayo controlado demostró que el valganciclovir oral es tan eficaz como el ganciclovir intravenoso en la inducción del tratamiento de la retinitis por CMV,[6] y un estudio de seguridad respaldó su empleo en el mantenimiento.[7] Su pauta es de 900 mg cada doce horas durante tres semanas en la fase de inducción, seguida de 900 mg cada veinticuatro horas en el mantenimiento. Este fármaco ha desplazado a las estrategias más antiguas, como el implante intravítreo de liberación sostenida de ganciclovir, hoy en desuso. Las vías intravítreas se detallan en el capítulo 5.

17.3. Trifluridina, foscarnet y cidofovir

La trifluridina al 1 % es un colirio análogo de la timidina. Su trifosfato es utilizado por la ADN-polimerasa vírica con más eficiencia que por la del huésped, lo que le confiere cierta selectividad, y se incorpora al ADN vírico. Es más potente que la idoxuridina, el primer antivírico tópico, y está indicada en la queratitis epitelial por VHS. Su principal limitación es la toxicidad epitelial con el uso prolongado —queratopatía punteada, retraso de la cicatrización y toxicidad conjuntival—, que unida a la necesidad de una administración muy frecuente, de hasta nueve veces al día, restringe su empleo. Históricamente sucedió a la idoxuridina y a la vidarabina, y hoy comparte el primer escalón del tratamiento tópico con el gel de ganciclovir.

El foscarnet es un análogo del pirofosfato que se une directamente al lugar de unión del pirofosfato en la ADN-polimerasa vírica y bloquea la elongación de la cadena. Su rasgo diferencial es que no requiere fosforilación ni, por tanto, la TK vírica, de modo que conserva su actividad frente al VHS y el VVZ resistentes al aciclovir —los deficientes en TK— y frente al CMV resistente al ganciclovir. Su absorción oral es muy pobre, por lo que se administra por vía intravenosa y, en la retinitis por CMV, también por vía intravítrea. Su toxicidad característica es la nefrotoxicidad, generalmente reversible, y las alteraciones electrolíticas por quelación de cationes divalentes, con hipocalcemia e hipomagnesemia.

El cidofovir es un análogo de nucleótido de la citosina que, por ser ya un monofosfato, no depende de la enzima vírica para su primera activación; las cinasas celulares lo convierten en su forma difosfato, que inhibe la ADN-polimerasa vírica. La larga semivida de su metabolito permite una dosificación espaciada. Sin embargo, su empleo está muy limitado por una nefrotoxicidad grave y dosis-dependiente, que obliga a asociar probenecid e hidratación, y por una toxicidad ocular característica —uveítis anterior e hipotonía— descrita tanto tras su administración intravenosa como intravítrea, con descensos importantes y a veces graves de la presión intraocular.[8] Estas reacciones han relegado el cidofovir a un uso oftálmico excepcional. El fomivirsen, un oligonucleótido antisentido de administración intravítrea que fue segunda línea en la retinitis por CMV, ha sido retirado del mercado.

17.4. Manejo del herpes simple y del zóster oftálmico

El tratamiento de la queratitis por VHS depende de la forma clínica, y esta distinción es la aportación principal de los estudios de la enfermedad herpética ocular (Herpetic Eye Disease Study, HEDS), un conjunto de ensayos aleatorizados que ordenaron la práctica.

En la queratitis epitelial —dendrítica o geográfica—, que representa la replicación vírica activa en el epitelio, el tratamiento es un antivírico tópico —gel de ganciclovir al 0,15 % o trifluridina al 1 %— asociado o no a un antivírico oral, con desbridamiento epitelial opcional. Un principio esencial es que los corticoides tópicos están contraindicados en la enfermedad epitelial activa aislada, pues favorecen la replicación vírica. El ensayo de la queratitis epitelial de los HEDS mostró, además, que añadir un ciclo de tres semanas de aciclovir oral al tratamiento tópico no previno la progresión posterior a la queratitis estromal ni a la iritis.[9]

La queratitis estromal, en cambio, es un proceso predominantemente inmunomediado, y su tratamiento se apoya en los corticoides tópicos con cobertura antivírica. El ensayo de corticoides de los HEDS demostró que la prednisolona tópica prolonga de forma significativa el tiempo hasta el fracaso terapéutico frente al placebo, siempre bajo cobertura con trifluridina, lo que estableció el beneficio del corticoide en esta forma clínica.[10] Un ensayo complementario mostró que añadir aciclovir oral no aporta un beneficio significativo al paciente que ya recibe corticoide tópico y trifluridina, lo que delimitó el papel del antivírico oral en la enfermedad estromal.[11]

La aportación de mayor alcance práctico procede del ensayo de prevención de los HEDS, que evaluó la profilaxis supresora. El aciclovir oral a 400 mg dos veces al día durante doce meses redujo la recurrencia de cualquier forma de enfermedad ocular por VHS del 32 % con placebo al 19 %, con una disminución paralela de la recurrencia estromal del 28 % al 14 % en los pacientes con ese antecedente.[12] Este resultado, comentado como un avance de primer orden en la editorial que lo acompañó,[13] es el fundamento de la profilaxis supresora oral en la enfermedad herpética ocular recurrente.

El herpes zóster oftálmico exige el inicio de un antivírico oral sistémico dentro de las primeras 72 horas de la erupción cutánea, con lo que se limita la replicación vírica, las complicaciones oculares y la neuralgia posherpética. Las opciones son el valaciclovir a 1000 mg tres veces al día, el famciclovir a 500 mg tres veces al día o el aciclovir a 800 mg cinco veces al día, durante siete días; el valaciclovir y el famciclovir se prefieren por su cumplimiento más cómodo con eficacia equivalente.[1-2,14] Respecto a la supresión prolongada, el reciente Zoster Eye Disease Study (ZEDS) evaluó el valaciclovir a dosis baja durante un año: no alcanzó su objetivo primario —el retraso de la aparición o el agravamiento de la queratitis o la iritis a los doce meses—, pero mostró beneficios en varios objetivos secundarios, como la superioridad a los dieciocho meses y una menor frecuencia de episodios múltiples.[15] Sus resultados matizan, sin sustituirla, la práctica de la supresión prolongada en el zóster oftálmico. La afectación estromal del zóster se maneja, como en el VHS, con corticoides tópicos bajo cobertura (capítulo 20), y sus complicaciones neurooftálmicas se abordan en el capítulo 53.

17.5. Retinitis por citomegalovirus

La retinitis por CMV es la infección oportunista ocular definitoria de la inmunodepresión grave, sobre todo en el paciente con infección por el virus de la inmunodeficiencia humana y recuentos bajos de linfocitos CD4, y en el trasplantado. El control de la inmunidad mediante el tratamiento antirretroviral de gran actividad es determinante del pronóstico y ha modificado la epidemiología de esta entidad.

El valganciclovir oral es hoy el tratamiento de elección, con la pauta de inducción y mantenimiento antes descrita, por su eficacia comparable a la del ganciclovir intravenoso y su comodidad de administración.[6-7] El ganciclovir intravenoso conserva su papel, limitado por la mielosupresión. Las formas intravítreas de ganciclovir y foscarnet se reservan para la enfermedad que amenaza la mácula o el nervio óptico y para los casos de resistencia; el foscarnet intravítreo es especialmente útil frente al CMV resistente al ganciclovir, y la combinación de foscarnet y ganciclovir demostró su valor en la retinitis recidivante en el ensayo del grupo de estudio de las complicaciones oculares del sida.[16] El cidofovir queda relegado por su nefrotoxicidad y su toxicidad ocular.[8]

Un fenómeno propio de esta enfermedad es el síndrome de reconstitución inmune o uveítis por recuperación inmune. Al restaurarse el recuento de CD4 con el tratamiento antirretroviral, puede aparecer una inflamación intraocular —vitritis, edema macular— sobre una retinitis por CMV ya inactiva. Su reconocimiento es importante para distinguirlo de una recidiva activa, que exigiría reanudar el tratamiento antivírico, y para orientar el manejo antiinflamatorio.

17.6. Conjuntivitis adenovírica: la evidencia terapéutica actual

La queratoconjuntivitis por adenovirus es la infección vírica más frecuente de la superficie ocular y, paradójicamente, la que dispone de menos recursos farmacológicos. El mensaje central es que no existe ningún antivírico aprobado ni de eficacia sólidamente demostrada frente al adenovirus ocular, de modo que el manejo sigue siendo de soporte e higiénico: lágrimas artificiales, compresas frías y, sobre todo, medidas estrictas de higiene y prevención del contagio, dada la elevada transmisibilidad de la enfermedad.[17]

Varias intervenciones se han investigado sin lograr consolidarse. La povidona yodada, sola o combinada con un corticoide, es virucida in vitro y ha mostrado resultados clínicos dispares: un ensayo de fase 2 con povidona al 0,4 % y dexametasona al 0,1 % obtuvo una mayor resolución clínica que el vehículo en el sexto día, aunque sin cumplir todos sus objetivos,[18] y un estudio con povidona al 1 % y dexametasona ofreció una señal favorable.[19] Se trata, en todo caso, de una estrategia todavía en investigación y no aprobada. La evidencia acumulada es concluyente en su cautela: una revisión sistemática Cochrane y su análisis asociado hallaron datos insuficientes para afirmar que las intervenciones tópicas empleadas fuera de indicación —incluidas la povidona con corticoide y el ganciclovir tópico— superen al no tratamiento o a las lágrimas artificiales en la queratoconjuntivitis epidémica.[20-21] El ganciclovir tópico, aprobado únicamente para el VHS, ha mostrado frente al adenovirus alguna tendencia favorable sin significación estadística. Los corticoides tópicos, por su parte, alivian los síntomas y tratan los infiltrados subepiteliales, pero pueden prolongar la replicación y la eliminación del virus, por lo que su uso debe ser juicioso.[22]

APLICACIÓN CLÍNICA

La aplicación de este capítulo se ordena en torno a tres decisiones. La primera es reconocer la forma de la queratitis herpética: ante una úlcera dendrítica epitelial, un antivírico tópico —gel de ganciclovir o trifluridina— con antivírico oral opcional, evitando siempre el corticoide aislado; ante una queratitis estromal, un corticoide tópico bajo cobertura antivírica, y en el paciente con recurrencias frecuentes, la profilaxis supresora con aciclovir oral a 400 mg dos veces al día, según la evidencia de los estudios de referencia. La segunda es el manejo precoz del zóster oftálmico con valaciclovir o famciclovir oral dentro de las primeras 72 horas. La tercera es el tratamiento de la retinitis por CMV con valganciclovir oral, con recurso a las vías intravítreas y al foscarnet ante la enfermedad que amenaza la visión o la resistencia, sin olvidar la posibilidad del síndrome de reconstitución inmune. Frente a la conjuntivitis adenovírica, la conducta prudente es explicar al paciente que el tratamiento es de soporte y centrar el esfuerzo en evitar el contagio.

CONTROVERSIAS Y PERSPECTIVAS

La primera controversia atañe a la profilaxis prolongada del zóster oftálmico. La extrapolación del beneficio de la supresión oral desde los HEDS —realizados en el VHS— al VVZ carecía de evidencia directa hasta el ZEDS, cuyo resultado en el objetivo primario fue negativo pero con beneficios secundarios; la interpretación de estos hallazgos y su traslación a la práctica siguen debatiéndose. Una segunda cuestión abierta es el tratamiento de la conjuntivitis adenovírica, donde la povidona yodada con corticoide mantiene interés a pesar de una evidencia todavía insuficiente, y donde persiste la tensión entre el alivio sintomático que ofrecen los corticoides y su capacidad de prolongar la excreción vírica. Una tercera perspectiva es la de la resistencia antivírica en el inmunodeprimido, que mantiene vigentes al foscarnet y al cidofovir pese a su toxicidad y estimula la búsqueda de agentes nuevos, como los inhibidores del complejo terminasa del CMV, cuya posición en la enfermedad ocular está por definir.

PUNTOS CLAVE

El aciclovir se activa en dos pasos —fosforilación inicial por la timidina-cinasa vírica— e inhibe la ADN-polimerasa del virus, lo que explica su selectividad y su bajo perfil tóxico.
El valaciclovir y el famciclovir son profármacos orales de biodisponibilidad muy superior, con eficacia equivalente al aciclovir y una posología más cómoda.
El gel oftálmico de ganciclovir al 0,15 % está aprobado para la queratitis epitelial por VHS y es no inferior a la pomada de aciclovir, con menor visión borrosa.
El valganciclovir oral es el tratamiento de elección de la retinitis por CMV, con eficacia comparable a la del ganciclovir intravenoso.
El foscarnet y el cidofovir no dependen de la timidina-cinasa vírica y son útiles en la enfermedad resistente, pero su empleo se limita por la nefrotoxicidad; el cidofovir, además, por la uveítis y la hipotonía.
Los estudios de la enfermedad herpética ocular establecieron el beneficio de los corticoides tópicos en la queratitis estromal, la ausencia de beneficio del aciclovir oral coadyuvante en ella, y la eficacia de la profilaxis supresora con aciclovir oral en la enfermedad recurrente.
El herpes zóster oftálmico se trata con valaciclovir, famciclovir o aciclovir oral iniciado en las primeras 72 horas.
No existe un antivírico de eficacia demostrada frente al adenovirus; el manejo es de soporte e higiénico, y la povidona yodada con corticoide continúa en investigación.

CONCLUSIONES

La terapéutica antivírica ocular descansa sobre el principio de la selectividad: la mayoría de sus fármacos deben ser activados por una enzima vírica, lo que garantiza su acción en la célula infectada y limita su toxicidad, pero abre también la puerta a la resistencia cuando esa enzima se pierde o se altera. El aciclovir y sus profármacos orales, junto con el gel de ganciclovir, constituyen el pilar del tratamiento de la enfermedad herpética del segmento anterior, mientras que el valganciclovir ha simplificado el manejo de la retinitis por CMV. Los estudios de la enfermedad herpética ocular aportaron la evidencia que ordena el uso de los corticoides y de la profilaxis supresora, y siguen siendo el marco de referencia de la práctica.

Quedan, sin embargo, necesidades no cubiertas. La resistencia en el inmunodeprimido obliga a recurrir a fármacos de toxicidad considerable, y la conjuntivitis adenovírica, la más frecuente de las infecciones víricas oculares, carece todavía de un tratamiento eficaz. Los capítulos siguientes completan el arsenal antiinfeccioso con los antiparasitarios —de particular relevancia en la queratitis por Acanthamoeba y en la toxoplasmosis ocular— y con la profilaxis antiinfecciosa, que cierra la sección.

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