Capítulo 26. Análogos de prostaglandinas y prostamidas

CAPÍTULO 26 Sección IV Farmacología del glaucoma

SINOPSIS

Los análogos de prostaglandinas son los fármacos hipotensores más potentes de la oftalmología y el tratamiento de primera línea del glaucoma. Reducen la presión intraocular aumentando la salida del humor acuoso por la vía uveoescleral, mediante la remodelación de la matriz extracelular del músculo ciliar, y lo hacen con una sola administración diaria y un perfil de efectos adversos sistémicos mínimo. Este capítulo expone su mecanismo de acción sobre el receptor prostanoide FP, las cuatro moléculas de uso clínico —latanoprost, travoprost, bimatoprost y tafluprost— y su comparativa de eficacia y tolerancia, las formulaciones sin conservante y de baja concentración que protegen la superficie ocular, y sus efectos adversos característicos, en su mayoría locales: la hiperemia conjuntival, la hiperpigmentación irreversible del iris, la hipertricosis y la periorbitopatía. Se dedica un apartado al latanoprosteno bunod, primer análogo con una fracción donadora de óxido nítrico que añade una segunda vía de acción, y al implante intracameral de bimatoprost. El mensaje central es que los análogos de prostaglandinas combinan una eficacia y una comodidad insuperadas con una seguridad sistémica excelente, a costa de unos efectos adversos locales que conviene conocer y advertir al paciente.

OBJETIVOS DE APRENDIZAJE

Al finalizar este capítulo, el lector será capaz de:

Explicar el mecanismo de los análogos de prostaglandinas sobre la vía uveoescleral y el receptor FP.
Comparar el latanoprost, el travoprost, el bimatoprost y el tafluprost en eficacia y tolerancia.
Valorar las formulaciones sin conservante y de baja concentración.
Reconocer los efectos adversos característicos, incluida la periorbitopatía.
Describir el doble mecanismo del latanoprosteno bunod y el implante intracameral de bimatoprost.

INTRODUCCIÓN

La introducción del latanoprost a mediados de los años noventa transformó el tratamiento del glaucoma. Por primera vez se disponía de un fármaco que reducía la presión intraocular de forma más potente que el timolol, con una sola instilación diaria y sin los efectos adversos sistémicos de los betabloqueantes. Los análogos de prostaglandinas actúan sobre una vía de salida hasta entonces poco explotada —la uveoescleral— y se convirtieron rápidamente en el tratamiento de primera línea de la mayoría de los glaucomas de ángulo abierto.

Este capítulo desarrolla su farmacología, sus moléculas, sus formulaciones y sus efectos adversos, con atención a las novedades de la clase: las presentaciones sin conservante, el latanoprosteno bunod con donación de óxido nítrico y el implante intracameral de bimatoprost. Las vías de salida del humor acuoso se han expuesto en el capítulo 25, los mecanismos de la Rho-quinasa y del óxido nítrico se desarrollan en el capítulo 31, y la toxicidad de superficie por conservantes, en el capítulo 34, a los que se remite.

DESARROLLO

26.1. Mecanismo de acción sobre la vía uveoescleral

Los análogos de prostaglandinas son profármacos —ésteres isopropílicos o amidas— que penetran la córnea y son hidrolizados por las esterasas corneales a su ácido libre activo. Este ácido reduce la presión intraocular aumentando la salida del humor acuoso, principalmente por la vía uveoescleral, insensible a la presión, con una contribución adicional variable sobre la vía trabecular.[1]

El mecanismo molecular consiste en el agonismo del receptor prostanoide FP, presente en el músculo ciliar y la malla trabecular. Su activación desencadena una cascada que aumenta la expresión de metaloproteinasas de matriz y reduce la de sus inhibidores tisulares, lo que produce la remodelación y digestión de la matriz extracelular del músculo ciliar; el ensanchamiento resultante de los espacios entre los fascículos musculares aumenta la conductancia del flujo uveoescleral.[2] Un caso particular es el del bimatoprost, la amida del ácido correspondiente, cuya actividad ha suscitado un debate: parte de su acción no se explica solo por su activación —relativamente débil— del receptor FP humano, lo que llevó a postular un receptor «prostamida» propio, mientras que la interpretación alternativa lo considera un profármaco cuyo ácido libre es un agonista FP.[3-4]

Estos fármacos son los hipotensores tópicos más potentes, con reducciones de la presión intraocular del 25 al 35 % desde la basal. Se administran una vez al día, preferentemente por la noche, y pierden eficacia con la dosificación dos veces al día, posiblemente por desensibilización del receptor. Su efecto máximo puede tardar varias semanas en alcanzarse, y su gran ventaja terapéutica son los mínimos efectos adversos sistémicos.

Frente a los betabloqueantes, que reducen la producción de acuoso y carecen de efecto durante el sueño, los análogos de prostaglandinas actúan sobre la salida uveoescleral —independiente de la presión— y mantienen su eficacia a lo largo de las 24 horas, incluido el pico nocturno. Esta cobertura continua, junto con la comodidad de la administración única y la ausencia de contraindicaciones cardiorrespiratorias, es la razón principal de su primacía como primera línea. Su carácter de profármacos, además, permite optimizar la penetración corneal mediante la esterificación del ácido activo, que se libera solo una vez atravesado el epitelio, un ejemplo elegante de diseño farmacocinético que se expone con mayor detalle en el capítulo 4.

26.2. Latanoprost, travoprost, bimatoprost y tafluprost

El latanoprost al 0,005 %, un éster isopropílico, fue el primer análogo comercializado y sigue siendo la referencia de la clase, con una reducción media de la presión intraocular del 27 al 34 %.[5] El travoprost al 0,004 % es un agonista FP muy selectivo. El bimatoprost, disponible al 0,03 % y al 0,01 %, es la amida o «prostamida» del grupo. El tafluprost al 0,0015 % es un análogo fluorado que tiene la particularidad de haber sido el primer análogo disponible sin conservante.

En cuanto a la eficacia comparada, los cuatro son globalmente similares y superiores al timolol. Los metaanálisis muestran que el bimatoprost tiende a la mayor reducción de la presión intraocular, a costa de una mayor hiperemia, mientras que el latanoprost ofrece la mejor tolerancia.[6-7] La respuesta interindividual es variable, por lo que, si un análogo no alcanza el objetivo de presión tras cuatro a seis semanas, el cambio a otro de la misma clase puede ser útil antes de añadir un segundo fármaco.

26.3. Formulaciones sin conservantes y de baja concentración

El conservante habitual de los colirios es el cloruro de benzalconio, un tensioactivo con toxicidad sobre la superficie ocular que produce rotura de la película lagrimal, queratitis punteada, hiperemia y una peor adherencia al tratamiento. En el paciente glaucomatoso, a menudo polimedicado y de por vida, esta toxicidad es especialmente relevante. Por ello se han desarrollado formulaciones sin conservante: el tafluprost sin conservante fue el primero, con una eficacia equivalente y una mejoría de los signos y síntomas de superficie,[8] y el latanoprost sin conservante ha demostrado una eficacia no inferior a la del preservado con una mejor tolerancia.[9]

Una estrategia complementaria es la reducción de la concentración: en el desarrollo del latanoprost, la concentración óptima resultó ser el 0,005 %, y en el bimatoprost, la formulación al 0,01 % es equivalente en eficacia a la del 0,03 % con menos hiperemia, gracias a una menor carga de fármaco y de conservante.[10] En conjunto, la tendencia de «menos fármaco y menos conservante» busca preservar la superficie ocular sin sacrificar la eficacia hipotensora.

26.4. Efectos adversos característicos: hiperemia, hiperpigmentación, hipertricosis y periorbitopatía

Los efectos adversos de los análogos de prostaglandinas son, en su mayoría, locales y perioculares. La hiperemia conjuntival, por vasodilatación, es el más frecuente, más marcada con el bimatoprost y el travoprost, y suele atenuarse con el tiempo. La hiperpigmentación del iris se debe a un aumento del número de melanosomas en los melanocitos, sin proliferación celular; es permanente, y su probabilidad depende del color basal del iris, de modo que es muy frecuente en los iris de coloración mixta y rara en los azules, sin que se haya demostrado una asociación con el melanoma. La hipertricosis, con pestañas más largas, gruesas y oscuras, y la hiperpigmentación de la piel periocular son reversibles al suspender el tratamiento; esta propiedad de estimular el crecimiento de las pestañas fundamenta el uso del bimatoprost tópico para la hipotricosis.

Un efecto adverso reconocido más recientemente es la periorbitopatía asociada a prostaglandinas, o profundización del surco palpebral superior, un complejo que incluye la ptosis, el enoftalmos, la atrofia de la grasa periorbitaria y el hundimiento del surco superior. Su frecuencia difiere entre las moléculas, siendo mayor con el bimatoprost que con el travoprost y el latanoprost.[11] De reversibilidad incierta, puede pasar desapercibida si no se busca de forma específica, sobre todo en el tratamiento unilateral. Otros efectos, menos frecuentes, son la uveítis anterior idiosincrásica, el edema macular quístico —que obliga a la precaución en los ojos afáquicos, con rotura de la cápsula posterior o con antecedente de uveítis— y la reactivación de la queratitis herpética. Los efectos sistémicos son escasos.

26.5. Latanoprosteno bunod: donación de óxido nítrico

El latanoprosteno bunod al 0,024 % es el primer análogo de prostaglandinas dotado de una fracción donadora de óxido nítrico. Tras su instilación se escinde en dos moléculas activas: el ácido de latanoprost, agonista FP que aumenta el flujo uveoescleral, y el butanodiol mononitrato, que libera óxido nítrico y relaja la malla trabecular y el canal de Schlemm, con lo que aumenta el flujo trabecular. Esta doble vía de salida le confiere una ventaja de alrededor de 1 mmHg sobre el latanoprost, con una reducción media de la presión intraocular diurna cercana al 32 %. Su desarrollo se apoyó en el ensayo de búsqueda de dosis, que identificó la concentración óptima y su superioridad frente al latanoprost,[12] y en dos ensayos de fase 3 frente al timolol, uno que demostró su superioridad y otro su no inferioridad.[13-14] Sus efectos adversos son los propios de la clase.

Una novedad en la vía de administración es el implante intracameral de bimatoprost, un dispositivo biodegradable que libera el fármaco de forma sostenida tras una única administración en la cámara anterior. En los ensayos pivotales resultó no inferior al timolol, con un efecto que persiste meses después de la última administración.[15] Su limitación es la pérdida de densidad de las células endoteliales corneales con las administraciones repetidas, por lo que su uso se restringe a un único implante, sin reinyección. El mecanismo del óxido nítrico y su relación con los inhibidores de la Rho-quinasa se desarrollan en el capítulo 31.

APLICACIÓN CLÍNICA

En la práctica, un análogo de prostaglandinas es la primera elección en la mayoría de los pacientes con glaucoma de ángulo abierto o hipertensión ocular, por su potencia, su comodidad de una sola instilación nocturna y su seguridad sistémica. Ante una respuesta insuficiente, es razonable cambiar a otro análogo de la clase antes de añadir un segundo fármaco, dada la variabilidad de la respuesta. En el paciente con enfermedad de la superficie ocular, o en el que se prevé una cirugía filtrante, conviene preferir las formulaciones sin conservante. El clínico debe informar al paciente de los efectos adversos característicos —el crecimiento y oscurecimiento de las pestañas, el posible cambio de color del iris, la hiperemia— y buscar de forma activa la periorbitopatía, sobre todo en el tratamiento asimétrico. El latanoprosteno bunod ofrece una eficacia algo superior por su doble mecanismo, y el implante intracameral de bimatoprost, una alternativa para el paciente con dificultades de adherencia, con la limitación de un único uso.

CONTROVERSIAS Y PERSPECTIVAS

La primera cuestión de interés es la naturaleza del receptor del bimatoprost: el debate entre un receptor «prostamida» propio y su condición de profármaco FP tiene implicaciones sobre su clasificación, aunque su relevancia clínica es limitada. Una segunda perspectiva es la de la protección de la superficie ocular, hacia la que apunta la generalización de las formulaciones sin conservante y de baja concentración, un cambio importante en una terapia crónica de por vida. Una tercera línea de desarrollo es la de las nuevas vías de administración y los mecanismos duales: el latanoprosteno bunod, que combina la vía uveoescleral con la trabecular a través del óxido nítrico, y el implante intracameral, que busca liberar al paciente de la instilación diaria, anticipan una terapéutica menos dependiente del cumplimiento y más respetuosa con la superficie ocular. La periorbitopatía, por su parte, ha ganado atención como un efecto adverso antes infravalorado.

PUNTOS CLAVE

Los análogos de prostaglandinas son los hipotensores tópicos más potentes y la primera línea del glaucoma, con una reducción de la presión del 25-35 % y una sola administración nocturna.
Actúan como agonistas del receptor FP, aumentando la salida uveoescleral por remodelación de la matriz extracelular del músculo ciliar mediante metaloproteinasas.
El latanoprost es la referencia; el bimatoprost tiende a la mayor eficacia con más hiperemia, y el latanoprost a la mejor tolerancia; el tafluprost fue el primero sin conservante.
Si un análogo no alcanza el objetivo tras cuatro a seis semanas, cambiar a otro de la clase puede ser útil.
Los efectos adversos son mayormente locales: hiperemia, hiperpigmentación irreversible del iris, hipertricosis reversible y periorbitopatía; los sistémicos son escasos.
El latanoprosteno bunod añade una fracción donadora de óxido nítrico que aporta una segunda vía de salida trabecular, con una eficacia algo superior.
El implante intracameral de bimatoprost ofrece liberación sostenida en una única administración, limitada por la pérdida de células endoteliales con la reinyección.

CONCLUSIONES

Los análogos de prostaglandinas revolucionaron el tratamiento del glaucoma al ofrecer la mayor potencia hipotensora con la mayor comodidad y la mejor seguridad sistémica, y siguen siendo la primera línea indiscutible. Su mecanismo sobre la vía uveoescleral, su administración única diaria y su tolerancia sistémica explican su primacía, que solo se ve matizada por unos efectos adversos locales —la hiperpigmentación del iris, la hipertricosis, la periorbitopatía— que exigen informar al paciente y vigilar su aparición.

La evolución de la clase hacia las formulaciones sin conservante, los mecanismos duales del latanoprosteno bunod y las nuevas vías de administración refleja la búsqueda de una terapia más respetuosa con la superficie ocular y menos dependiente del cumplimiento. Con esta base, los capítulos siguientes recorren las demás clases de fármacos hipotensores, que se emplean como alternativas o complementos de los análogos de prostaglandinas, comenzando por los betabloqueantes.

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