Capítulo 20. Corticosteroides

CAPÍTULO 20 Sección III Antiinflamatorios e inmunomoduladores

SINOPSIS

Los corticosteroides son los antiinflamatorios más potentes y versátiles de la oftalmología, y su empleo abarca desde el colirio para una uveítis anterior hasta el implante intravítreo de liberación sostenida para una uveítis posterior crónica. Este capítulo expone su base estructural y su clasificación por potencia, el doble mecanismo de acción —genómico y no genómico— que explica tanto sus efectos terapéuticos como sus reacciones adversas, y el amplio abanico de vías de administración: tópica, periocular, intracamerular, intravítrea y sistémica, además de los implantes de dexametasona y de fluocinolona que han transformado el tratamiento de la inflamación del segmento posterior. Se dedica una atención especial a los efectos adversos que condicionan su uso —la hipertensión ocular corticoinducida y el fenómeno de los respondedores, la catarata subcapsular posterior, el retraso de la cicatrización y la reactivación de infecciones— y a las pautas de retirada de la corticoterapia sistémica. El mensaje central es que el corticosteroide, herramienta insustituible, exige un conocimiento preciso de la molécula, la vía y la duración adecuadas para maximizar el control de la inflamación y minimizar una toxicidad que puede ser tan grave como la enfermedad que se trata.

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OBJETIVOS DE APRENDIZAJE

Al finalizar este capítulo, el lector será capaz de:

• Relacionar la estructura química de los corticoides con su potencia y su penetración ocular, y distinguir los ésteres acetato y fosfato.
• Explicar los mecanismos genómico y no genómico de acción y su repercusión sobre la cascada del ácido araquidónico.
• Seleccionar el corticoide tópico según la potencia y el riesgo de hipertensión ocular, e identificar los «soft steroids».
• Describir las vías periocular, intravítrea y los implantes de liberación sostenida, con su evidencia y sus complicaciones.
• Prevenir y reconocer los efectos adversos oculares y sistémicos, y aplicar las pautas de retirada.

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INTRODUCCIÓN

Desde la introducción de la cortisona a mediados del siglo XX, los corticosteroides han sido el pilar del tratamiento de la inflamación ocular. Su eficacia deriva de una acción amplia sobre múltiples puntos de la respuesta inmunitaria e inflamatoria, superior en este sentido a la de los antiinflamatorios no esteroideos, que se limitan a la vía de la ciclooxigenasa. Esta potencia tiene, sin embargo, una contrapartida: un perfil de efectos adversos oculares y sistémicos que obliga a un uso juicioso y a una vigilancia estrecha.

El desarrollo farmacológico ha buscado dos objetivos complementarios: aumentar la potencia y la penetración en los tejidos diana, por un lado, y reducir la toxicidad, por otro. De ese esfuerzo han surgido las moléculas fluoradas de gran potencia, los «esteroides blandos» de metabolización rápida y, sobre todo, los sistemas de liberación sostenida que permiten mantener concentraciones terapéuticas en el segmento posterior durante meses o años. Este capítulo desarrolla toda esta farmacología con atención a la evidencia de los ensayos que han definido la práctica. La penetración ocular se ha expuesto en el capítulo 4, las vías intraoculares y los sistemas de liberación en el capítulo 5, y el contraste con los AINE en el capítulo 21, a los que se remite.

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DESARROLLO

20.1. Estructura, clasificación y potencia relativa

Los corticosteroides derivan del núcleo esteroideo del cortisol, y las modificaciones sintéticas de esa estructura gobiernan su potencia y su penetración. La introducción de un doble enlace en el anillo A aumenta la potencia antiinflamatoria —lo que distingue la prednisolona de la hidrocortisona—; la fluoración en determinadas posiciones incrementa la afinidad por el receptor de glucocorticoides, como ocurre en la dexametasona, la fluorometolona y el difluprednato; y la metilación reduce la actividad mineralocorticoide indeseada.

Un concepto de gran importancia práctica es el del éster con que se formula la molécula, pues determina su penetración a través del epitelio corneal, que es lipófilo. Los ésteres acetato, los alcoholes y los acetónidos son más lipófilos y penetran mejor, por lo que son de elección para la inflamación intraocular: son ejemplos la prednisolona acetato al 1 %, la fluorometolona y la triamcinolona acetónido. Los ésteres fosfato, en cambio, son hidrosolubles y penetran mal la córnea, aunque resultan útiles para las formulaciones acuosas de superficie y para la inyección, como la dexametasona fosfato.

Conviene distinguir dos escalas de potencia que no coinciden. En la potencia antiinflamatoria tópica ocular, el difluprednato encabeza la lista, seguido de la fluorometolona, la dexametasona y el loteprednol, con la prednisolona acetato y la hidrocortisona en los escalones inferiores. En la potencia glucocorticoidea sistémica, la referencia es la hidrocortisona, seguida de la prednisolona, la metilprednisolona y la triamcinolona, con la dexametasona y la betametasona como las más potentes. Un matiz clínico relevante ilustra por qué la potencia molar no lo explica todo: la prednisolona acetato al 1 %, pese a ser menos potente por molécula que la dexametasona, produce un mayor efecto antiinflamatorio en la cámara anterior gracias a su mayor concentración y a su buena penetración corneal, lo que la mantiene como el colirio de referencia en la uveítis anterior.

20.2. Mecanismo de acción genómico y no genómico

El efecto de los corticosteroides se ejerce por dos mecanismos de cinética muy distinta.[1] El mecanismo genómico, que actúa en horas o días, comienza con la difusión del corticoide lipófilo al interior de la célula y su unión al receptor de glucocorticoides citoplásmico. El complejo así formado se transloca al núcleo, donde ejerce dos acciones opuestas. Por transactivación, aumenta la síntesis de proteínas antiinflamatorias, entre ellas la anexina A1 o lipocortina-1, la interleucina 10 y el inhibidor del factor nuclear κB; esta misma vía es responsable de buena parte de los efectos adversos metabólicos. Por transrepresión, interfiere con los factores de transcripción proinflamatorios NF-κB y AP-1, con lo que reduce la producción de citocinas, de ciclooxigenasa 2 y de moléculas de adhesión; esta vía se considera la principal responsable de los efectos antiinflamatorios deseados.

Un punto de contacto con el capítulo anterior es la acción sobre la cascada del ácido araquidónico: la lipocortina-1 inhibe la fosfolipasa A₂ y, con ello, la liberación del propio ácido araquidónico, de modo que el corticoide bloquea simultáneamente la vía de la ciclooxigenasa —las prostaglandinas— y la de la lipooxigenasa —los leucotrienos—. Esta supresión de ambas ramas distingue a los corticoides de los AINE, que solo inhiben la ciclooxigenasa. El mecanismo no genómico, en cambio, actúa en segundos o minutos, es independiente de la transcripción y se hace patente sobre todo con las dosis altas de los pulsos intravenosos; explica parte del efecto inmediato de la megadosis de metilprednisolona.

20.3. Corticosteroides tópicos: comparativa y penetración

La penetración corneal de los corticoides tópicos depende del tamaño molecular, de la lipofilia del éster y de la formulación; las suspensiones penetran mejor que las soluciones, por lo que agitar el frasco es relevante para la biodisponibilidad. Un límite fundamental es que los corticoides tópicos no alcanzan concentraciones terapéuticas en el vítreo, de modo que su uso se restringe al segmento anterior.

La prednisolona acetato al 1 % es el colirio de referencia en la uveítis anterior, con una posología que va desde cada hora hasta cuatro veces al día según la intensidad. El difluprednato al 0,05 % es una prednisolona difluorada de gran afinidad por el receptor y excelente penetración tisular, hasta el punto de que cuatro instilaciones diarias equivalen a más del doble de prednisolona acetato; los ensayos demuestran que no es inferior a esta en la uveítis anterior.[2-3] Su contrapartida es una hipertensión ocular más frecuente y grave, especialmente en los niños, en quienes se han descrito elevaciones significativas de la presión y catarata en una proporción considerable de casos.[4]

El loteprednol etabonato al 0,5 % es el prototipo de «esteroide blando»: se diseñó para metabolizarse con rapidez a compuestos inactivos, lo que le confiere un riesgo mínimo de hipertensión ocular, a costa de una potencia algo menor en la inflamación grave.[5-6] La fluorometolona, por su menor penetración corneal, es más segura en cuanto a la elevación de la presión, pero también menos eficaz en la inflamación intensa. Otras moléculas disponibles son la rimexolona al 1 % y la dexametasona al 0,1 %. Los efectos adversos comunes de todos los corticoides tópicos son la hipertensión ocular, la catarata, el retraso de la cicatrización, la toxicidad epitelial y el aumento de la susceptibilidad a la infección.

20.4. Vías periocular, intracamerular e intravítrea

Cuando la inflamación afecta al segmento posterior o no responde al tratamiento tópico, se recurre a las vías locales de mayor alcance.

La vía periocular —la inyección subtenoniana posterior según la técnica de Nozik, la inyección en el suelo orbitario o la subconjuntival— permite depositar un corticoide de liberación prolongada, habitualmente triamcinolona acetónido a 40 mg o metilprednisolona acetato, cerca de la esclera. La semivida de la triamcinolona en el vítreo tras la inyección subtenoniana es de unas tres semanas y media, y la administración puede repetirse cada uno a tres meses. Sus complicaciones incluyen la ptosis, la atrofia de la grasa orbitaria, la hemorragia, la temida perforación del globo y la hipertensión ocular. La vía intracamerular se emplea con triamcinolona para mejorar la visualización quirúrgica y, de forma creciente, con corticoides de liberación en el contexto perioperatorio de la catarata.

La vía intravítrea se utiliza con triamcinolona acetónido a 2-4 mg en una preparación sin conservantes, con indicación en el edema macular uveítico y diabético y en la inflamación del segmento posterior; su principal inconveniente es la hipertensión ocular, que aparece en cerca de un tercio de los ojos tras la dosis de 4 mg, además de la catarata y el riesgo de endoftalmitis. Una novedad relevante es la vía supracoroidea, con la que la triamcinolona alcanza el espacio entre la coroides y la esclera con una menor elevación de la presión intraocular y una menor incidencia de catarata que la vía intravítrea, según demostró el ensayo PEACHTREE en el edema macular uveítico.[7] La comparación directa de las distintas vías en el edema macular uveítico mostró que la triamcinolona intravítrea y el implante de dexametasona reducen más el grosor macular central que la triamcinolona periocular, a costa de una mayor hipertensión ocular.[8]

20.5. Implantes de liberación sostenida: dexametasona y fluocinolona

Los implantes intravítreos representan el avance más importante en el tratamiento de la inflamación crónica del segmento posterior, al mantener concentraciones terapéuticas durante meses o años y evitar las inyecciones repetidas.

El implante de dexametasona de 0,7 mg (Ozurdex) es biodegradable, se inyecta en la consulta a través de la pars plana y libera el fármaco durante tres a seis meses.[9] Sus indicaciones aprobadas, respaldadas por ensayos pivotales, son el edema macular diabético,[10] el edema macular por oclusión venosa retiniana[11] y la uveítis no infecciosa intermedia o posterior, en la que el ensayo HURON demostró una resolución de la turbidez vítrea muy superior a la del grupo simulado.[12] Los implantes de fluocinolona acetónido son, en cambio, no biodegradables y de liberación mucho más prolongada. El Retisert de 0,59 mg se implanta quirúrgicamente y libera el fármaco durante unos treinta meses en la uveítis posterior crónica.[13] El Iluvien de 0,19 mg se inyecta y actúa durante unos tres años en el edema macular diabético crónico.[14-15] El Yutiq de 0,18 mg, también inyectable y de unos tres años de duración, está indicado en la uveítis posterior crónica no infecciosa: los ensayos PSV-FAI demostraron una reducción drástica de las recurrencias frente al grupo simulado —del orden del 38 % frente al 98 % al año—, mantenida a los tres años, a costa de una mayor necesidad de cirugía de catarata.[16-17]

Dos ensayos aportan la perspectiva del balance a largo plazo. El ensayo MUST comparó el implante de fluocinolona con la terapia inmunosupresora sistémica en la uveítis: a los cuatro años y medio, la agudeza visual fue similar en ambos grupos, con un mejor control inflamatorio del implante pero una incidencia mucho mayor de catarata y de hipertensión ocular que requirió cirugía, y a los siete años el tratamiento sistémico resultó globalmente favorable.[18-19] Estos resultados subrayan que la mayor potencia local del implante se paga con una toxicidad ocular considerable, y que la elección entre el implante y la terapia sistémica debe individualizarse.

20.6. Corticoterapia sistémica en oftalmología

La corticoterapia sistémica se reserva para la inflamación bilateral, grave o que amenaza la visión. La prednisona oral, a una dosis de 0,5 a 1 mg/kg al día, con un descenso gradual una vez controlada la inflamación, es la pauta habitual. En la enfermedad grave o de amenaza visual inmediata se recurre a los pulsos de metilprednisolona intravenosa, a razón de 1 g diario durante tres días, seguidos de prednisona oral en pauta descendente. En la arteritis de células gigantes, la inducción con pulsos intravenosos permite reducir la dosis acumulada y aumentar las remisiones.[20]

El ensayo clínico que mejor ilustra los matices de la corticoterapia sistémica en oftalmología es el Optic Neuritis Treatment Trial. En él, la metilprednisolona intravenosa seguida de prednisona oral aceleró la recuperación visual, pero no mejoró el resultado visual final; y, de forma inesperada, la prednisona oral en monoterapia aumentó la tasa de recurrencias, lo que la convirtió en una pauta contraindicada en esta indicación.[21] Este resultado, desarrollado en el capítulo 53, enseña que la elección de la vía y la dosis puede modificar no solo la eficacia, sino incluso el riesgo de recaída. En los tratamientos prolongados, más allá de tres meses, es obligada la cobertura ósea con calcio y vitamina D y la vigilancia de la glucemia, la presión arterial y la densidad ósea.

20.7. Efectos adversos

Hipertensión ocular corticoinducida y respondedores. La elevación de la presión intraocular es uno de los efectos adversos más característicos. Alrededor de un tercio de la población presenta alguna elevación al recibir corticoides, y cerca de un 5 % son «respondedores altos», con incrementos superiores a 15 mmHg sobre la basal.[22-23] El mecanismo es trabecular: los corticoides aumentan el depósito de matriz extracelular en la malla trabecular, inducen la formación de redes de actina entrecruzadas, inhiben la fagocitosis de las células trabeculares y reducen la facilidad de salida del humor acuoso. La elevación suele aparecer tras unas dos semanas de tratamiento y es más probable con los corticoides potentes, las vías intravítrea y de implante, y en los niños. La fisiopatología y el manejo de esta forma de hipertensión ocular se relacionan con la farmacología del glaucoma, que se desarrolla en la Sección IV.

Catarata subcapsular posterior. La opacificación subcapsular posterior del cristalino es dependiente de la dosis y de la duración, y se ha descrito con todas las vías de administración. En la práctica, casi todos los ojos fáquicos portadores de un implante de fluocinolona desarrollan catarata a los dos años.

Retraso de la cicatrización e infección. Al inhibir la síntesis de colágeno, los corticoides pueden favorecer la fusión —el melting— de la córnea y la esclera, y su efecto inmunosupresor local facilita la reactivación de la queratitis herpética y el agravamiento de las infecciones, lo que constituye una contraindicación relativa en presencia de una úlcera infecciosa.

Efectos sistémicos y pautas de retirada. La corticoterapia sistémica prolongada produce supresión del eje hipotálamo-hipófiso-suprarrenal, hiperglucemia, hipertensión arterial, osteoporosis, necrosis avascular de la cabeza femoral, miopatía y alteraciones del estado de ánimo. La retirada debe ser gradual para prevenir la crisis suprarrenal y el rebote de la enfermedad. La búsqueda de una menor toxicidad ha impulsado el uso de los esteroides blandos, de la vía supracoroidea y, sobre todo, de los agentes ahorradores de corticoides que se exponen en el capítulo 23.

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APLICACIÓN CLÍNICA

En la práctica, la elección del corticoide se rige por la localización y la gravedad de la inflamación. En la uveítis anterior, la prednisolona acetato al 1 % es el tratamiento de referencia, con el difluprednato como alternativa más potente y el loteprednol como opción de menor riesgo hipertensivo en los respondedores o en los tratamientos prolongados. En la inflamación del segmento posterior, se escalona desde la vía periocular a la intravítrea y, en la enfermedad crónica, a los implantes de liberación sostenida, cuya elección pondera la duración deseada frente a la inevitable catarata y la hipertensión ocular. La corticoterapia sistémica queda para la enfermedad bilateral o de amenaza visual, con la lección del Optic Neuritis Treatment Trial siempre presente: la prednisona oral en monoterapia no es inocua. En todos los casos, el clínico debe vigilar la presión intraocular desde las primeras semanas, prevenir la reactivación herpética y planificar una retirada gradual, e integrar precozmente los ahorradores de corticoides cuando la enfermedad exige un control prolongado.

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CONTROVERSIAS Y PERSPECTIVAS

La primera controversia es la del equilibrio entre el control local intensivo y la toxicidad ocular: el ensayo MUST mostró que el implante de fluocinolona no supera a la terapia sistémica en agudeza visual a largo plazo y produce mucha más catarata e hipertensión, lo que ha matizado el entusiasmo por los dispositivos de larga duración y ha reforzado el papel de la inmunosupresión sistémica. Una segunda cuestión abierta es la de las nuevas vías y formulaciones —la supracoroidea, los esteroides blandos— que buscan disociar el efecto antiinflamatorio de la elevación de la presión y la catarata; su lugar definitivo en los algoritmos está por consolidar. Una tercera perspectiva es la identificación de los pacientes respondedores antes de exponerlos a corticoides potentes o de larga duración, un objetivo hacia el que apuntan los estudios genéticos de la respuesta trabecular. El horizonte común es lograr la potencia antiinflamatoria del corticoide sin su peaje de glaucoma y catarata.

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PUNTOS CLAVE

• La estructura del corticoide determina su potencia; el éster acetato es lipófilo y penetra bien la córnea, mientras que el fosfato es hidrosoluble y penetra mal.
• Los corticoides actúan por un mecanismo genómico (transactivación y transrepresión) y otro no genómico rápido; al inhibir la fosfolipasa A₂ bloquean tanto las prostaglandinas como los leucotrienos, a diferencia de los AINE.
• La prednisolona acetato al 1 % es el colirio de referencia en la uveítis anterior; el difluprednato es más potente pero más hipertensivo, sobre todo en niños, y el loteprednol es un «soft steroid» de riesgo hipertensivo mínimo.
• Los corticoides tópicos no alcanzan el vítreo; la inflamación posterior requiere vías periocular, intravítrea o implantes.
• Los implantes de dexametasona (biodegradable, 3-6 meses) y de fluocinolona (no biodegradables, hasta 3 años) controlan la inflamación posterior crónica, a costa de catarata e hipertensión ocular.
• En la neuritis óptica, la prednisona oral en monoterapia aumenta las recurrencias y está contraindicada (Optic Neuritis Treatment Trial).
• La hipertensión ocular corticoinducida afecta a cerca de un tercio de la población por un mecanismo trabecular; la catarata subcapsular posterior es dependiente de la dosis y la duración.
• La corticoterapia sistémica exige cobertura ósea, vigilancia metabólica y una retirada gradual para evitar la crisis suprarrenal.

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CONCLUSIONES

Los corticosteroides siguen siendo el tratamiento antiinflamatorio más potente y de mayor amplitud de la oftalmología, con un arsenal que va del colirio al implante intravítreo de años de duración. Su doble mecanismo de acción explica una eficacia insuperada, pero también un perfil de toxicidad —hipertensión ocular, catarata, retraso de la cicatrización, efectos sistémicos— que obliga a elegir con cuidado la molécula, la vía y la duración, y a vigilar de cerca al paciente. El desarrollo de los esteroides blandos, de las vías de menor toxicidad y de los implantes de liberación sostenida ha ampliado y refinado las opciones, pero no ha eliminado el dilema fundamental entre la potencia y el daño.

La evidencia de los grandes ensayos —el Optic Neuritis Treatment Trial, el MUST, los estudios de los implantes— ha ordenado esta terapéutica y ha subrayado el valor de las estrategias de ahorro de corticoides, que constituyen el objeto de los capítulos siguientes sobre los inmunosupresores y las terapias biológicas. El corticoide, herramienta imprescindible, se comprende hoy mejor como el primer escalón de una estrategia que aspira a controlar la inflamación con la menor exposición corticoidea posible.

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