Capítulo 6. Formulación y formas farmacéuticas oftálmicas

CAPÍTULO 06 Sección I Farmacología general

SINOPSIS

Una preparación oftálmica no es solo un principio activo: es ese principio activo dispuesto en un vehículo que debe ser estéril, tolerable por una superficie especialmente sensible y capaz de liberar el fármaco de forma eficaz pese a las barreras del ojo. Este capítulo aborda la formulación de los medicamentos oftálmicos desde sus requisitos fisicoquímicos —esterilidad, pH, osmolaridad y tonicidad— hasta las distintas formas farmacéuticas, los excipientes y, con particular detenimiento, los conservantes, cuyo representante clásico, el cloruro de benzalconio, es a la vez el más eficaz y el más tóxico para la superficie ocular. Se tratan asimismo la estabilidad y la caducidad de las preparaciones, la formulación magistral y los fármacos reforzados —de uso cotidiano en la infección grave—, y la irrupción de los medicamentos biológicos y sus biosimilares, que ha transformado la economía de la terapéutica del segmento posterior. El capítulo ofrece al oftalmólogo el fundamento para comprender por qué un colirio se formula como lo hace y qué consecuencias clínicas tiene esa formulación, en especial sobre la superficie ocular del paciente en tratamiento crónico.

OBJETIVOS DE APRENDIZAJE

Al finalizar este capítulo, el lector será capaz de:

Enumerar los requisitos fisicoquímicos de una preparación oftálmica y justificar su importancia clínica.
Distinguir las principales formas farmacéuticas oftálmicas y sus ventajas y limitaciones.
Explicar el mecanismo de toxicidad de superficie del cloruro de benzalconio y valorar las alternativas y las formulaciones sin conservante.
Describir la preparación de los antibióticos reforzados y las precauciones de la formulación magistral.
Reconocer el concepto de biosimilar y su relevancia en la terapéutica antiangiogénica.

INTRODUCCIÓN

La formulación de un medicamento oftálmico se enfrenta a una tensión constante entre exigencias contrapuestas. Debe ser estéril, como todo producto que contacta con el ojo; debe ser tolerable, para no dañar una superficie ricamente inervada; debe ser estable, para conservar su actividad durante el periodo de uso; y debe ser eficaz, capaz de vencer las barreras que limitan la penetración del fármaco. Cada uno de estos requisitos condiciona a los demás, de modo que la preparación final es siempre un compromiso.

Para el oftalmólogo, el conocimiento de estos principios no es una curiosidad galénica. La formulación determina la tolerabilidad de un tratamiento crónico, explica buena parte de la patología de superficie inducida por los fármacos, y condiciona decisiones prácticas como la elección de una presentación sin conservante o la preparación de un antibiótico reforzado ante una queratitis grave. Este capítulo desarrolla esos fundamentos y sus consecuencias clínicas.

DESARROLLO

6.1. Requisitos de una preparación oftálmica: esterilidad, pH, osmolaridad y tonicidad

Toda preparación oftálmica se trata, desde el punto de vista de la calidad, como un preparado parenteral, lo que impone la esterilidad como requisito absoluto. En la formulación magistral, la vía habitual de esterilización es la filtración a través de una membrana de 0,22 micrómetros; el material y los envases pueden esterilizarse por irradiación o por óxido de etileno.

El pH ideal de una preparación oftálmica es el de la lágrima, próximo a 7,4, pero la superficie ocular tolera un rango amplio, de 3,5 a 8,5, y el intervalo que no daña la córnea se sitúa entre 6,5 y 8,5. El pH final suele ser un compromiso entre el confort, la solubilidad y, sobre todo, la estabilidad del principio activo, que puede exigir un pH alejado del fisiológico. Por ello se recurre a sistemas tampón de baja capacidad, que fijan el pH de la preparación pero permiten que la lágrima lo restaure con rapidez tras la instilación.

La tonicidad ideal es la isotonicidad con la lágrima, equivalente a una solución de cloruro de sodio al 0,9 %, aunque se tolera sin molestia un intervalo aproximado de entre el 0,6 y el 2 % de equivalente de cloruro de sodio. Se admiten soluciones hipertónicas cuando son terapéuticas —como el cloruro de sodio al 5 % en el edema corneal— o cuando la estabilidad lo requiere. La hiperosmolaridad de la lágrima es, en el ojo seco, a la vez una diana terapéutica y un factor de daño, cuestión que se desarrolla en el capítulo 34.

6.2. Soluciones, suspensiones y emulsiones

La escasa biodisponibilidad de los colirios —inferior al 5 % y, con frecuencia, a la mitad de esa cifra— es el problema central de la administración tópica, y su origen farmacocinético se ha analizado en el capítulo 4. Las distintas formas farmacéuticas líquidas buscan mitigarlo.

Las soluciones son la forma más simple: permiten la esterilización por filtración y garantizan la homogeneidad de la dosis. Las suspensiones se emplean para los fármacos poco solubles, como muchos corticosteroides; requieren un tamaño de partícula inferior a diez micrómetros para no producir irritación ni sensación de cuerpo extraño, así como agentes que faciliten la resuspensión, y no pueden esterilizarse por filtración. Las emulsiones, sistemas de dos fases inmiscibles, se emplean en oftalmología preferentemente en su forma de aceite en agua, mejor tolerada; la ciclosporina y el difluprednato se comercializan en esta forma.

6.3. Geles, pomadas y ungüentos

Las pomadas y ungüentos son preparaciones semisólidas estériles que prolongan el tiempo de contacto con la superficie ocular y liberan el fármaco lentamente. Su contenido se limita a cinco gramos por envase, y pueden formularse sobre distintos tipos de base según la solubilidad del principio activo. Su inconveniente principal es la visión borrosa que producen, lo que restringe su uso a la administración nocturna o a situaciones específicas. Los geles y los sistemas que gelifican in situ son formas líquidas que se transforman en gel al contacto con el fondo de saco, en respuesta a un cambio de temperatura, de pH o de concentración iónica, con lo que aumentan el tiempo de residencia y la biodisponibilidad respecto al colirio convencional.

6.4. Insertos, lentes de contacto terapéuticas e implantes

Los insertos oculares y las lentes de contacto terapéuticas impregnadas de fármaco actúan como reservorios de liberación sostenida, y abordan simultáneamente los dos grandes problemas de la vía tópica: la baja biodisponibilidad y la necesidad de una administración frecuente. Los implantes de liberación sostenida, tanto de la superficie como intraoculares, han experimentado un desarrollo notable en los últimos años, con la aparición de dispositivos posteriores a los tratados clásicos que se detallan en los capítulos 5 y 7. La formulación de todos estos sistemas se aborda de forma pormenorizada en el capítulo 7.

6.5. Excipientes: vehículos, tampones, viscosizantes y potenciadores de penetración

Los excipientes cumplen funciones que condicionan tanto la tolerabilidad como la eficacia de la preparación. Los tampones —fosfato, citrato, borato— fijan el pH; los ajustadores de tonicidad —cloruro de sodio, glicerol, manitol— la aproximan a la de la lágrima; y los antioxidantes —metabisulfito de sodio, edetato disódico— protegen de la oxidación a los principios activos sensibles.

Los agentes viscosizantes —alcohol polivinílico, povidona, derivados de la celulosa, dextrano— aumentan la viscosidad de la preparación y, con ella, el tiempo de residencia precorneal y la biodisponibilidad. Los potenciadores de la penetración actúan por dos estrategias complementarias: prolongar la residencia, mediante viscosizantes y sistemas mucoadhesivos, o aumentar la permeabilidad del epitelio. En este segundo grupo destaca, por sus implicaciones, el cloruro de benzalconio, que además de conservante actúa como potenciador de la penetración al alterar las uniones estrechas del epitelio corneal, mecanismo que se analiza en el capítulo 4 y que está en el origen de su toxicidad.

6.6. Conservantes

Los conservantes previenen la contaminación microbiana de los envases multidosis, pero su acción sobre los microorganismos no es selectiva y se ejerce también sobre el epitelio de la superficie ocular. Este doble filo es especialmente relevante en el tratamiento crónico.

6.6.1. Cloruro de benzalconio: toxicidad de superficie

El cloruro de benzalconio es un detergente catiónico del grupo de los amonios cuaternarios, y el conservante más empleado en oftalmología: está presente en cerca del 70 % de las formulaciones, a concentraciones que oscilan entre el 0,004 y el 0,02 %.[1] Su mecanismo tóxico es dependiente de la dosis y del tiempo de exposición, y comprende la inestabilidad de la película lagrimal, la pérdida de células caliciformes, la metaplasia escamosa de la conjuntiva, la apoptosis y la necrosis del epitelio, la disrupción de la barrera corneal y una inflamación subclínica mantenida.[2-3] En el paciente con glaucoma, el cloruro de benzalconio se asocia además a una fibrosis subconjuntival que puede comprometer el éxito de la cirugía filtrante posterior.[4] Su efecto citotóxico es demostrable incluso tras exposiciones breves y se agrava con el uso prolongado, lo que ha impulsado la búsqueda de alternativas.

6.6.2. Conservantes alternativos y desaparecientes

Un grupo de conservantes denominados «desaparecientes» se transforman en compuestos inocuos al contacto con la lágrima o con la luz, lo que reduce su toxicidad de superficie. El complejo oxicloro estabilizado se disocia por acción de la luz en cloruro, oxígeno y agua; la brimonidina formulada con este sistema se tolera mejor y presenta una biodisponibilidad algo mayor que la conservada con cloruro de benzalconio.[5] El perborato de sodio libera peróxido de hidrógeno, que se degrada a agua y oxígeno. Un sistema iónico tamponado a base de borato, sorbitol, propilenglicol y zinc, empleado con el travoprost, ofrece buena tolerancia corneal, aunque no satisface los criterios de la Farmacopea Europea frente a Staphylococcus aureus.[6] El policuaternio, de mayor peso molecular, no penetra en la célula y resulta más seguro que el cloruro de benzalconio en el uso crónico.

6.6.3. Formulaciones sin conservantes: indicaciones

Las formulaciones sin conservante están indicadas en el tratamiento crónico —glaucoma y ojo seco—, en la superficie ocular comprometida, en la instilación muy frecuente, en la hipersensibilidad y en la edad pediátrica.[4] Un metaanálisis en glaucoma, que reunió trece estudios y más de cuatro mil pacientes, demostró que estas formulaciones mantienen la misma eficacia hipotensora que las conservadas, si bien la evidencia sobre su beneficio en los desenlaces de seguridad de la superficie es de calidad limitada.[7] Su contrapartida es un mayor riesgo de contaminación, que obliga a la presentación en unidosis o a la conservación refrigerada de los envases multidosis. Esta cuestión se retoma en la Sección IV, a propósito del glaucoma, y en el capítulo 34, sobre el ojo seco.

6.7. Estabilidad, conservación y caducidad tras apertura

Toda preparación, y muy especialmente la magistral, debe llevar asignada una fecha límite de uso. Las principales vías de degradación son la hidrólisis, la oxidación —crítica en la adrenalina y en el latanoprost, que se envasan en atmósfera inerte—, la fotólisis, que obliga a proteger de la luz a numerosos fármacos, y las variaciones de pH. La estabilidad de las preparaciones magistrales es variable y debe conocerse: algunas soluciones reforzadas se conservan varias semanas en refrigeración, mientras que otras exigen un uso más inmediato. Los colirios sin conservante en envase multidosis requieren conservación refrigerada y un descarte precoz.

6.8. Formulación magistral y fármacos reforzados

La formulación magistral responde a necesidades que el medicamento comercial no cubre: fármacos no disponibles a la concentración requerida, colirios de suero autólogo, preparaciones sin conservante o sin alérgenos, y los antibióticos reforzados. Estos últimos son de uso cotidiano en la queratitis bacteriana grave. La pauta clásica combina una cefalosporina —cefazolina a 50 miligramos por mililitro— con un aminoglucósido —gentamicina o tobramicina a unos 14 miligramos por mililitro— para cubrir los microorganismos grampositivos y gramnegativos,[8] y añade vancomicina a 25-50 miligramos por mililitro cuando se sospechan grampositivos resistentes. Estas preparaciones se obtienen reconstituyendo el fármaco parenteral, se conservan refrigeradas y deben descartarse ante cualquier signo de alteración.

La formulación magistral abarca también las dosis intravítreas para el tratamiento de la endoftalmitis —vancomicina, ceftazidima, amikacina, dexametasona, en las concentraciones establecidas— y el fraccionamiento del bevacizumab para su uso intravítreo. Este último ilustra los riesgos de la práctica: el fraccionamiento de un vial en múltiples alícuotas ha originado brotes de endoftalmitis cuando la esterilidad no se ha garantizado, lo que subraya la importancia de que estas preparaciones se realicen en condiciones adecuadas.

6.9. Biosimilares y medicamentos biológicos en oftalmología

La irrupción de los medicamentos biológicos, y en particular de los antiangiogénicos, ha planteado la cuestión de sus versiones biosimilares. Un biosimilar no es un genérico: al tratarse de moléculas complejas producidas por organismos vivos, no puede garantizarse una identidad exacta, sino una comparabilidad demostrada en calidad, eficacia y seguridad respecto al producto de referencia. Su relevancia es sobre todo económica, dado el elevado coste y el uso masivo de los antiangiogénicos.

El primer biosimilar oftálmico, un biosimilar de ranibizumab, se aprobó en 2021, y le siguió poco después un segundo, designado como el primer biosimilar intercambiable.[9] El desarrollo más reciente y de mayor impacto ha sido la aprobación, a lo largo de 2024, de varios biosimilares de aflibercept, algunos de ellos también intercambiables.[10] Estos productos comparten las indicaciones del medicamento de referencia —degeneración macular neovascular, edema macular diabético, retinopatía diabética y edema por oclusión venosa— y están llamados a modificar de forma sustancial la economía del tratamiento del segmento posterior. La farmacología de los antiangiogénicos se desarrolla en el capítulo 37.

APLICACIÓN CLÍNICA

La formulación tiene consecuencias clínicas cotidianas. En el paciente con glaucoma o con ojo seco que requiere tratamiento crónico, la elección de una presentación sin conservante o con un conservante desapareciente puede ser determinante para la salud de la superficie ocular y para la tolerabilidad del tratamiento a largo plazo, y debe considerarse especialmente cuando existe patología de superficie previa o se prevé una cirugía filtrante. Ante una queratitis bacteriana grave, el conocimiento de las concentraciones y la preparación de los antibióticos reforzados es imprescindible cuando las presentaciones comerciales resultan insuficientes. Y la disponibilidad creciente de biosimilares de los antiangiogénicos introduce una variable de coste que el clínico deberá integrar en sus decisiones.

PUNTOS CLAVE

Toda preparación oftálmica debe ser estéril, y su pH y su tonicidad resultan de un compromiso entre el confort, la solubilidad y la estabilidad del principio activo.
La biodisponibilidad de un colirio es inferior al 5 %; las distintas formas farmacéuticas buscan prolongar el tiempo de contacto para mitigarlo.
El cloruro de benzalconio, presente en cerca del 70 % de las formulaciones, es el conservante más eficaz y el más tóxico para la superficie ocular, con un daño dependiente de la dosis y del tiempo.
Las formulaciones sin conservante mantienen la eficacia hipotensora en el glaucoma y están indicadas en el tratamiento crónico y en la superficie ocular comprometida.
Los conservantes desaparecientes y el policuaternio ofrecen alternativas de menor toxicidad al cloruro de benzalconio.
Los antibióticos reforzados, preparados por formulación magistral, son de primera línea en la queratitis bacteriana grave cuando las presentaciones comerciales son insuficientes.
El fraccionamiento del bevacizumab exige garantías de esterilidad, cuya ausencia ha causado brotes de endoftalmitis.
Un biosimilar no es un genérico, sino un producto de comparabilidad demostrada; su aparición en la terapéutica antiangiogénica transforma la economía del tratamiento del segmento posterior.

CONCLUSIONES

La formulación de un medicamento oftálmico es el resultado de conciliar exigencias contrapuestas —esterilidad, tolerabilidad, estabilidad y eficacia—, y su conocimiento permite al oftalmólogo comprender por qué un fármaco se presenta como lo hace y anticipar las consecuencias clínicas de esa presentación. Entre estas, la toxicidad de superficie de los conservantes, y en particular del cloruro de benzalconio, ocupa un lugar destacado por su frecuencia y por su repercusión en el paciente crónico, y ha impulsado un desplazamiento sostenido hacia las formulaciones de menor toxicidad y sin conservante.

Dos desarrollos recientes amplían el alcance de este capítulo más allá de la galénica clásica: la consolidación de la formulación magistral y de los fármacos reforzados como herramienta terapéutica de primer orden en la infección grave, y la irrupción de los biosimilares de los antiangiogénicos, que introduce una dimensión económica de creciente importancia. Los sistemas avanzados de liberación, que llevan la formulación a su expresión más sofisticada, se desarrollan en el capítulo 7.

Bibliografía

Goldstein MH, Silva FQ, Blender N, Tran T, Vantipalli S. Ocular benzalkonium chloride exposure: problems and solutions. Eye (Lond). 2022;36(2):361-8. PMID: 34262161 · DOI: 10.1038/s41433-021-01668-x
Baudouin C, Labbé A, Liang H, Pauly A, Brignole-Baudouin F. Preservatives in eyedrops: the good, the bad and the ugly. Prog Retin Eye Res. 2010;29(4):312-34. PMID: 20302969 · DOI: 10.1016/j.preteyeres.2010.03.001
Aguayo Bonniard A, Yeung JY, Chan CC, Birt CM. Ocular surface toxicity from glaucoma topical medications and associated preservatives such as benzalkonium chloride (BAK). Expert Opin Drug Metab Toxicol. 2016;12(11):1279-89. PMID: 27398637 · DOI: 10.1080/17425255.2016.1209481
Kahook MY, Rapuano CJ, Messmer EM, Radcliffe NM, Galor A, Baudouin C. Preservatives and ocular surface disease: a review. Ocul Surf. 2024;34:213-24. PMID: 39098762 · DOI: 10.1016/j.jtos.2024.08.001
Acheampong AA, Small D, Baumgarten V, Welty D, Tang-Liu D. Formulation effects on ocular absorption of brimonidine in rabbit eyes. J Ocul Pharmacol Ther. 2002;18(4):325-37. PMID: 12222763 · DOI: 10.1089/10807680260218498
Aihara M, Oshima H, Araie M; EXTraKT Study Group. Effects of SofZia-preserved travoprost and benzalkonium chloride-preserved latanoprost on the ocular surface: a multicentre randomized single-masked study. Acta Ophthalmol. 2013;91(1):e7-14. PMID: 23241328 · DOI: 10.1111/j.1755-3768.2012.02565.x
Hedengran A, Steensberg AT, Virgili G, Azuara-Blanco A, Kolko M. Efficacy and safety evaluation of benzalkonium chloride preserved eye-drops compared with alternatively preserved and preservative-free eye-drops in the treatment of glaucoma: a systematic review and meta-analysis. Br J Ophthalmol. 2020;104(11):1512-8. PMID: 32051133 · DOI: 10.1136/bjophthalmol-2019-315623
Dikmetaş Ö, Deniz Y, Kocabeyoğlu S, Başol M, İrkeç M. The value of fortified aminoglycoside/cephalosporin treatment as first-line treatment and in fluoroquinolone-resistant bacterial keratitis. Turk J Ophthalmol. 2020;50(5):258-63. PMID: 33342191 · DOI: 10.4274/tjo.galenos.2020.37346
Sharma A, Kondo M, Iwahashi C, Parachuri N, Kumar N, Bandello F, et al. Approved biosimilar ranibizumab — a global update. Eye (Lond). 2023;37(2):200-2. PMID: 36114290 · DOI: 10.1038/s41433-022-02246-5
U.S. Food and Drug Administration. FDA approves first interchangeable biosimilars to Eylea (aflibercept) to treat macular degeneration and other eye conditions [Internet]. Silver Spring (MD): FDA; 2024. Disponible en: https://www.fda.gov/drugs/news-events-human-drugs/fda-approves-first-interchangeable-biosimilars-eylea-treat-macular-degeneration-and-other-eye