Capítulo 41. Terapias avanzadas en distrofias retinianas

CAPÍTULO 41 Sección VI Farmacología del segmento posterior

SINOPSIS

Las distrofias retinianas hereditarias, causa importante de ceguera de inicio precoz, han sido durante décadas enfermedades sin tratamiento. La llegada de las terapias avanzadas —la terapia génica, la terapia celular, los oligonucleótidos antisentido y la edición génica— ha abierto por primera vez la posibilidad de tratar la causa molecular de algunas de ellas. Este capítulo, que cierra la sección del segmento posterior, expone el voretigén neparvovec, la primera terapia génica aprobada para una enfermedad hereditaria, y los fundamentos de los vectores adenoasociados; la terapia celular con epitelio pigmentario derivado de células madre; los oligonucleótidos antisentido que corrigen el corte y empalme; la edición génica con CRISPR, ya ensayada en el ser humano; y las terapias para las enfermedades mitocondriales del nervio óptico, como la neuropatía óptica de Leber. El mensaje central es que la oftalmología se ha convertido en pionera de la medicina genética, gracias a la accesibilidad del ojo, su privilegio inmunitario y la posibilidad de administrar el tratamiento de forma local, y que estas terapias, aún incipientes, anticipan un futuro en el que las distrofias retinianas dejen de ser enfermedades intratables.

OBJETIVOS DE APRENDIZAJE

Al finalizar este capítulo, el lector será capaz de:

Explicar los fundamentos de la terapia génica con vectores adenoasociados y el voretigén neparvovec.
Describir la terapia celular con epitelio pigmentario derivado de células madre.
Diferenciar los oligonucleótidos antisentido y la edición génica con CRISPR.
Reconocer las terapias para la neuropatía óptica hereditaria de Leber.

INTRODUCCIÓN

Las distrofias retinianas hereditarias comprenden un amplio grupo de enfermedades monogénicas —la retinosis pigmentaria, la amaurosis congénita de Leber, la enfermedad de Stargardt, la coroideremia y muchas otras— que conducen a la degeneración progresiva de los fotorreceptores o del epitelio pigmentario y a la pérdida de visión, con frecuencia desde la infancia. Durante mucho tiempo, su tratamiento se limitó al apoyo y la rehabilitación. La comprensión de sus bases moleculares y el desarrollo de las tecnologías de transferencia génica han cambiado este panorama, y el ojo se ha convertido en un órgano pionero de la medicina genética, por su accesibilidad, su tamaño reducido —que permite dosis bajas— y su privilegio inmunitario.

Este capítulo desarrolla las terapias avanzadas de las distrofias retinianas, desde la terapia génica hasta la edición del genoma, con atención a los avances recientes. Los vectores adenoasociados aplicados a la terapia antiangiogénica se han mencionado en el capítulo 37, las vías subretiniana e intravítrea se exponen en el capítulo 5, y las neuropatías ópticas en el capítulo 53, a los que se remite.

DESARROLLO

41.1. Terapia génica: voretigén neparvovec y vectores AAV

La terapia génica de las distrofias retinianas se basa en su mayoría en los vectores adenoasociados, virus no patógenos de ADN monocatenario que no se integran en el genoma, sino que persisten como episoma, con lo que consiguen una expresión sostenida en las células posmitóticas de la retina, como el epitelio pigmentario y los fotorreceptores. Su capacidad de empaquetamiento es limitada, lo que excluye los genes de gran tamaño y obliga, para ellos, a recurrir a vectores duales o a lentivirus. Los distintos serotipos poseen tropismos diferentes, y la administración subretiniana permite transducir el epitelio pigmentario y los fotorreceptores. La respuesta inmune frente a la cápside es una limitación, atenuada por el privilegio inmunitario del ojo. Este privilegio —el espacio subretiniano es un compartimento relativamente aislado del sistema inmunitario— es una de las razones por las que la retina se ha convertido en un tejido idóneo para la terapia génica: permite exponer el vector a una vigilancia inmunitaria menor que la de otros órganos, y la pequeña cantidad de tejido a transducir hace posibles dosis bajas de vector. A ello se suma la posibilidad de monitorizar de forma directa y no invasiva el efecto del tratamiento mediante las pruebas de imagen y funcionales de la retina.

El voretigén neparvovec es la aplicación más consolidada: un vector adenoasociado que porta una copia funcional del gen RPE65, cuyo producto es una enzima esencial del ciclo visual. Constituye la primera terapia génica in vivo aprobada para una enfermedad hereditaria, indicada en la distrofia retiniana por mutación bialélica de RPE65 —una forma de amaurosis congénita de Leber o de retinosis pigmentaria de inicio temprano— con células retinianas viables. Se administra por vía subretiniana tras una vitrectomía. Su ensayo pivotal demostró una mejoría de la capacidad de desplazarse en condiciones de baja iluminación, medida con una prueba de movilidad,[1] sobre la base de los ensayos fundacionales de terapia génica en esta enfermedad,[2] y con una durabilidad demostrada a varios años.[3] Los principios de los vectores adenoasociados que ilustra este fármaco son comunes a las demás aplicaciones de la terapia génica retiniana.[4] Otras dianas en desarrollo incluyen la coroideremia,[5] la enfermedad de Stargardt, el síndrome de Usher, la retinosquisis y la retinosis pigmentaria ligada al cromosoma X.

41.2. Terapia celular y células madre

La terapia celular busca sustituir el epitelio pigmentario de la retina, célula clave cuya degeneración subyace a la degeneración macular atrófica y a muchas distrofias. El epitelio pigmentario se obtiene a partir de células madre embrionarias o de células madre pluripotentes inducidas, y se administra en dos formatos: en suspensión celular subretiniana o como una monocapa organizada sobre un soporte que reproduce la membrana de Bruch. La evidencia clínica, todavía en investigación y sin aprobación, incluye estudios de seguridad de la suspensión de epitelio pigmentario en la degeneración macular y la enfermedad de Stargardt,[6] de un parche de epitelio pigmentario en la degeneración macular exudativa,[7] de una monocapa sobre soporte en la atrofia geográfica[8] y del trasplante autólogo de epitelio pigmentario derivado de células pluripotentes inducidas, que demostró la ausencia de rechazo con un injerto del propio paciente.[9] Además de la sustitución, las células madre se exploran como fuente de factores neurotróficos para la neuroprotección. Los principales retos son la integración y la orientación de la monocapa, la supervivencia del injerto, el riesgo tumorigénico y la necesidad de inmunosupresión en los injertos alogénicos.

41.3. Oligonucleótidos antisentido

Los oligonucleótidos antisentido son fragmentos cortos de ácido nucleico que se hibridan con el ARN mensajero precursor y corrigen su corte y empalme, sin reemplazar el gen. Ofrecen una ventaja para los genes demasiado grandes para los vectores adenoasociados, pero su efecto no es permanente y requiere reinyecciones. El sepofarsen es un oligonucleótido dirigido a una variante intrónica del gen CEP290, causante de una forma de amaurosis congénita de Leber; suprime un exón críptico y restaura la proteína funcional. Se administra por vía intravítrea, y sus ensayos han mostrado mejorías de la agudeza visual y de la sensibilidad retiniana,[10] con un caso índice de mejoría duradera.[11] El concepto se extiende a otras distrofias causadas por mutaciones del corte y empalme.

41.4. Edición génica: perspectivas

La edición génica con la tecnología CRISPR corrige o elimina la mutación directamente en el ADN genómico, con lo que su efecto es permanente, a diferencia del reemplazo génico —que actúa desde un episoma— y del antisentido —transitorio—. La estrategia más avanzada en oftalmología es la edición in vivo mediante un vector adenoasociado que porta la enzima Cas9 y un ARN guía. El agente EDIT-101 escinde la región que contiene una variante del gen CEP290 para restaurar el corte y empalme normal; su base preclínica[12] dio paso al ensayo BRILLIANCE, la primera edición génica con CRISPR administrada in vivo en el ser humano, que demostró la ausencia de toxicidad limitante y una mejoría medible en la mayoría de los participantes.[13] Las perspectivas incluyen la edición de bases, la edición de precisión y el abordaje de las mutaciones dominantes mediante el silenciamiento alélico.

41.5. Terapias para las enfermedades mitocondriales del nervio óptico

La neuropatía óptica hereditaria de Leber es una enfermedad mitocondrial causada por una mutación puntual del ADN mitocondrial, la más frecuente en el gen MT-ND4 del complejo I de la cadena respiratoria, que provoca una pérdida bilateral y subaguda de la visión central por la muerte de las células ganglionares. La idebenona, un análogo de la coenzima Q10 que transporta electrones sorteando el complejo I y reduce el estrés oxidativo, se administra por vía oral y está aprobada para esta enfermedad; su ensayo pivotal no alcanzó el objetivo primario de forma global, pero mostró un beneficio en determinados subgrupos, con persistencia del efecto.[14]

La terapia génica de la neuropatía de Leber emplea una estrategia de expresión alotópica: una copia nuclear del gen ND4 dotada de una señal de destino mitocondrial, administrada por vía intravítrea para alcanzar las células ganglionares. Sus ensayos de fase 3 arrojaron un hallazgo inesperado: la mejoría visual bilateral pese a la inyección en un solo ojo, atribuida a la transferencia del vector al ojo contralateral, un fenómeno documentado en modelos animales.[15] Un ensayo posterior evaluó la inyección bilateral,[16] y los datos de seguridad a largo plazo respaldan esta línea de tratamiento. La aplicación clínica de la neuropatía de Leber se complementa con el capítulo 53.

APLICACIÓN CLÍNICA

En la práctica, la principal terapia avanzada disponible es el voretigén neparvovec, indicado en los pacientes con distrofia retiniana por mutación bialélica de RPE65 confirmada genéticamente y con células retinianas viables, administrado por vía subretiniana en un centro especializado. Para la mayoría de las demás distrofias, las terapias génica, celular, antisentido y de edición se encuentran en investigación, y el papel del clínico es el de identificar a los pacientes candidatos mediante el diagnóstico genético preciso y orientarlos hacia los ensayos clínicos apropiados. En la neuropatía óptica de Leber, la idebenona es una opción farmacológica disponible, y la terapia génica se ofrece en el contexto de ensayos. El diagnóstico genético es, en todo este campo, el requisito previo indispensable, pues estas terapias son específicas de mutación o de gen, y su indicación depende de la caracterización molecular exacta de la enfermedad.

CONTROVERSIAS Y PERSPECTIVAS

La primera cuestión es la de la extensión de la terapia génica más allá de la RPE65: el éxito del voretigén neparvovec ha abierto la vía a numerosas dianas, pero cada una plantea retos propios —el tamaño del gen, el tropismo del vector, la ventana terapéutica—, y la traslación desde el laboratorio hasta la aprobación es lenta e incierta. Una segunda perspectiva es la de la edición génica, cuya capacidad de corregir de forma permanente el genoma es prometedora pero exige demostrar su seguridad a largo plazo, en particular la ausencia de ediciones no deseadas. Una tercera cuestión es la de la terapia celular, cuya complejidad —la integración del injerto, la inmunosupresión, el riesgo tumorigénico— la mantiene todavía en fase de investigación. Y una cuarta es la del coste y el acceso a unos tratamientos de precio muy elevado. El horizonte es una medicina genética de la retina cada vez más amplia, guiada por el diagnóstico molecular y sostenida por la accesibilidad singular del ojo.

PUNTOS CLAVE

Los vectores adenoasociados, no integrativos y de expresión sostenida, son la base de la terapia génica retiniana; su capacidad limitada excluye los genes grandes.
El voretigén neparvovec es la primera terapia génica aprobada para una enfermedad hereditaria, indicada en la distrofia por mutación bialélica de RPE65, por vía subretiniana.
La terapia celular sustituye el epitelio pigmentario con células derivadas de células madre, en investigación y sin aprobación.
Los oligonucleótidos antisentido corrigen el corte y empalme del ARN sin reemplazar el gen, con un efecto transitorio que requiere reinyección; el sepofarsen es un ejemplo en la amaurosis de Leber por CEP290.
La edición génica con CRISPR corrige el ADN de forma permanente; el ensayo BRILLIANCE fue la primera edición in vivo en el ser humano.
En la neuropatía óptica de Leber, la idebenona es una opción farmacológica, y la terapia génica del gen ND4 ha mostrado una mejoría bilateral inesperada tras la inyección unilateral.

CONCLUSIONES

Las terapias avanzadas han transformado el horizonte de las distrofias retinianas hereditarias, al ofrecer por primera vez la posibilidad de tratar su causa molecular. El voretigén neparvovec, primera terapia génica aprobada para una enfermedad hereditaria, ha demostrado que la corrección genética de una distrofia retiniana es posible, y ha abierto la vía a un número creciente de dianas. La terapia celular, los oligonucleótidos antisentido y la edición génica con CRISPR —ya ensayada en el ser humano— amplían el arsenal, mientras que la neuropatía óptica de Leber cuenta con la idebenona y con terapias génicas prometedoras.

El ojo se ha consolidado como un órgano pionero de la medicina genética, gracias a su accesibilidad, su privilegio inmunitario y la posibilidad de un tratamiento local. Los retos pendientes —la extensión a más dianas, la seguridad a largo plazo, el coste y el acceso— no empañan la magnitud de un cambio que convierte enfermedades intratables en candidatas a la cura. Con este capítulo se cierra la sección del segmento posterior, y con ella el recorrido por la farmacología de la retina y el vítreo, que ha alcanzado desde el bloqueo del VEGF hasta la edición del genoma.

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