Capítulo 23. Inmunosupresores e inmunomoduladores

CAPÍTULO 23 Sección III Antiinflamatorios e inmunomoduladores

SINOPSIS

El tratamiento de la inflamación ocular crónica —en especial de la uveítis no infecciosa— no puede descansar indefinidamente en los corticoides, cuya toxicidad acumulada obliga a buscar alternativas que permitan controlar la enfermedad reduciendo la exposición corticoidea. Este capítulo expone los inmunosupresores e inmunomoduladores convencionales empleados con este fin: los inhibidores de la calcineurina —ciclosporina y tacrolimus—, los antimetabolitos —metotrexato, azatioprina y micofenolato—, los agentes alquilantes —ciclofosfamida y clorambucilo—, reservados para la enfermedad grave, y los inhibidores de la diana de rapamicina. Se desarrolla el concepto de terapia inmunomoduladora de ahorro de corticoides, con su umbral y su escalada racional, y se subraya la seguridad a largo plazo documentada por los grandes estudios de cohortes, que no han hallado un exceso de mortalidad con la mayoría de estos fármacos. El mensaje central es que la inmunosupresión sistémica, lejos de ser un recurso extremo, constituye hoy un componente esencial y seguro del tratamiento de la inflamación ocular crónica, que permite alcanzar la quiescencia con una dosis de corticoide tolerable.

OBJETIVOS DE APRENDIZAJE

Al finalizar este capítulo, el lector será capaz de:

Explicar el mecanismo de los inhibidores de la calcineurina, los antimetabolitos, los alquilantes y los inhibidores de mTOR.
Seleccionar el inmunosupresor según la enfermedad, la edad y el perfil de toxicidad.
Aplicar la monitorización analítica y el cribado farmacogenético necesarios antes y durante el tratamiento.
Fundamentar la estrategia de ahorro de corticoides y su escalada terapéutica.
Valorar la seguridad a largo plazo de la terapia inmunomoduladora a partir de la evidencia de cohortes.

INTRODUCCIÓN

La corticoterapia prolongada, indispensable para controlar muchas formas de inflamación ocular, conlleva una toxicidad —catarata, glaucoma, alteraciones metabólicas y óseas— que la hace insostenible a largo plazo. De ahí nace el concepto de terapia inmunomoduladora de ahorro de corticoides: introducir un inmunosupresor que permita controlar la enfermedad manteniendo la dosis de corticoide por debajo de un umbral de seguridad, o suprimirlo por completo.[1] Esta estrategia, antes reservada a los casos más rebeldes, se ha convertido en un estándar del tratamiento de la uveítis no infecciosa y de otras inflamaciones oculares crónicas.

Los inmunosupresores empleados en oftalmología proceden en su mayoría de la reumatología y la trasplantología, y actúan sobre distintos eslabones de la activación y la proliferación de los linfocitos. Este capítulo desarrolla sus clases, sus indicaciones y su monitorización, con especial atención a la evidencia de eficacia y de seguridad. Los corticoides se han expuesto en el capítulo 20, las terapias biológicas se desarrollan en el capítulo 24, y la ciclosporina tópica en el ojo seco, en el capítulo 34.

Conviene situar desde el principio la lógica que ordena este arsenal. La activación del linfocito T sigue una secuencia de acontecimientos —el reconocimiento del antígeno, la señal del calcio y la calcineurina, la producción de interleucina 2, la progresión del ciclo celular y la síntesis de ácidos nucleicos para la proliferación— y cada clase de inmunosupresor interrumpe uno de esos eslabones. Los inhibidores de la calcineurina bloquean la señal inicial que conduce a la interleucina 2; los inhibidores de mTOR, la respuesta proliferativa a esa citocina; y los antimetabolitos y los alquilantes, la síntesis del ADN necesaria para la división celular. Esta visión mecanicista, que se resume en la figura del capítulo, permite comprender por qué la combinación de fármacos de clases distintas puede ser sinérgica y por qué cada uno tiene un perfil de toxicidad característico, ligado a la función fisiológica del eslabón que interrumpe.

DESARROLLO

23.1. Inhibidores de la calcineurina: ciclosporina A y tacrolimus

Los inhibidores de la calcineurina bloquean de forma selectiva la activación del linfocito T sin producir mielosupresión. La ciclosporina A, un undecapéptido cíclico lipófilo, penetra en el linfocito y se une a la ciclofilina; el complejo así formado inhibe la calcineurina, una fosfatasa que, al quedar bloqueada, no puede desfosforilar el factor de transcripción NFAT, con lo que se impide la transcripción de la interleucina 2 y de otras citocinas y se frena la activación de los linfocitos T. El tacrolimus, un macrólido estructuralmente distinto, se une a una proteína diferente —la FKBP— pero inhibe igualmente la calcineurina, con mayor potencia que la ciclosporina.

Por vía tópica, la ciclosporina se emplea como antiinflamatorio de la superficie ocular: la emulsión al 0,05 % fue el primer inmunomodulador aprobado para el ojo seco,[2] y se dispone también de formulaciones de mejor penetración, como la solución nanomicelar al 0,09 %[3] y la emulsión catiónica al 0,1 %. Esta última ha demostrado su eficacia en la queratoconjuntivitis vernal pediátrica en el ensayo VEKTIS,[4] y el tacrolimus tópico es una alternativa en las formas graves.

Por vía sistémica, la ciclosporina oral se emplea en la uveítis a dosis de 2 a 2,5 mg/kg al día, con una eficacia modesta que a menudo obliga a mantener un corticoide de mantenimiento;[5] su toxicidad característica es la hipertensión arterial y la nefrotoxicidad, dependientes de la dosis, además de las parestesias, la hipertricosis y la hiperplasia gingival, y es mayor en el paciente de más de 55 años. El tacrolimus oral, a 0,1-0,15 mg/kg al día, ofrece una eficacia comparable con menor nefrotoxicidad e hipertensión;[6-7] un ensayo aleatorizado que comparó el tacrolimus con la combinación de tacrolimus y prednisona no halló diferencias de actividad, lo que respalda la posibilidad de suspender el corticoide en muchos casos.[8] La monitorización obliga a controlar la presión arterial, la creatinina sérica, el hemograma y las concentraciones valle del fármaco. La voclosporina, un análogo de la ciclosporina de farmacocinética más predecible, se perfila como una opción emergente.

23.2. Antimetabolitos: metotrexato, azatioprina y micofenolato

Los antimetabolitos son con frecuencia la primera línea de la terapia inmunomoduladora cuando se busca el ahorro de corticoides; requieren un uso prolongado, y el control puede seguir mejorando durante los primeros seis a doce meses.

El metotrexato es un análogo del ácido fólico que inhibe la dihidrofolato-reductasa, aunque su efecto antiinflamatorio a dosis bajas deriva sobre todo de la liberación de adenosina. Se administra en una dosis semanal de 15 a 25 mg, por vía oral o subcutánea, y debe acompañarse de un suplemento de ácido fólico para reducir su toxicidad.[9] Es el inmunosupresor de elección en los niños —en la uveítis asociada a la artritis idiopática juvenil—,[10] y es útil en la sarcoidosis y la escleritis; es teratógeno y puede causar hepatotoxicidad, por lo que su monitorización incluye el hemograma y las pruebas hepáticas.

La azatioprina es un análogo de las purinas, profármaco de la 6-mercaptopurina, que interfiere en la síntesis de los ácidos nucleicos.[11] Su metabolismo depende de la enzima tiopurina-S-metiltransferasa, y un dato de seguridad capital es la necesidad de cribar la actividad de esta enzima —y del gen NUDT15— antes de iniciar el tratamiento, pues el déficit enzimático expone a una mielosupresión grave; la guía de consenso farmacogenético incorporó el NUDT15, una variante de riesgo frecuente en las poblaciones asiáticas e hispanas.[12] Es importante, además, la interacción con el alopurinol, que aumenta el riesgo de aplasia medular.

El micofenolato de mofetilo es un profármaco del ácido micofenólico que inhibe la inosina-monofosfato-deshidrogenasa y bloquea la síntesis de guanosina de la que dependen selectivamente los linfocitos.[13] Esta selectividad —los linfocitos, a diferencia de otras células, no disponen de una vía de rescate eficaz para sintetizar sus nucleótidos de guanina— explica su acción relativamente dirigida sobre la respuesta inmunitaria. Su tiempo hasta el control es más corto que el de otros antimetabolitos, y su toxicidad es predominantemente digestiva y, con menor frecuencia, hematológica. La comparación directa entre el metotrexato y el micofenolato en la uveítis no infecciosa —el ensayo FAST— mostró una eficacia similar entre ambos, con una ligera tendencia a favor del metotrexato en los subanálisis.[14]

23.3. Agentes alquilantes: ciclofosfamida y clorambucilo

Los agentes alquilantes se reservan para la enfermedad grave, recalcitrante o que amenaza la visión o la vida, y cada vez son más desplazados por las terapias biológicas a causa de su toxicidad; su uso corresponde a clínicos expertos. La ciclofosfamida, cuyos metabolitos alquilan las purinas del ADN, se administra por vía oral a 2 mg/kg al día; su toxicidad incluye la cistitis hemorrágica, la mielosupresión, la esterilidad, un riesgo de cáncer de vejiga más de diez veces superior al basal y una mayor susceptibilidad a las infecciones oportunistas, que obliga a la profilaxis frente a Pneumocystis.[15] El clorambucilo, otro alquilante, conlleva un riesgo elevado de leucemia y de pancitopenia.[16] Ambos se indican en la escleritis necrotizante asociada a vasculitis sistémica —como la granulomatosis con poliangeítis—, en la enfermedad de Behçet grave, en la oftalmía simpática y en el penfigoide de mucosas, y exigen considerar la preservación de la fertilidad antes de iniciarlos y una vigilancia oncológica a largo plazo.[17]

23.4. Inhibidores de mTOR

El sirolimus, o rapamicina, se une a la misma proteína que el tacrolimus —la FKBP-12—, pero el complejo resultante inhibe la diana de rapamicina en los mamíferos (mTOR) en lugar de la calcineurina, con lo que bloquea la señalización de la interleucina 2 y la progresión del ciclo celular del linfocito. Su aplicación oftalmológica más específica es la vía intravítrea en la uveítis posterior no infecciosa: el programa de ensayos SAKURA demostró que el sirolimus intravítreo a 440 µg alcanza la resolución de la turbidez vítrea preservando la agudeza visual, con un buen perfil de seguridad, lo que ofrece una opción local que evita la toxicidad sistémica.[18-19]

23.5. Estrategias de ahorro de corticoides en uveítis

El objetivo de la terapia inmunomoduladora es controlar la inflamación manteniendo la corticoterapia por debajo de un umbral de seguridad, definido de forma operativa como una dosis de prednisona oral igual o inferior a 7,5-10 mg al día; por encima de ese umbral, la necesidad de corticoide crónico obliga a introducir un inmunosupresor. La escalada terapéutica es racional: se parte del corticoide para el control agudo (capítulo 20); si no puede reducirse por debajo del umbral, se añade un antimetabolito de primera línea —metotrexato o micofenolato, con la azatioprina como alternativa—; ante una respuesta insuficiente, se combina con un inhibidor de la calcineurina o se pasa a un biológico anti-TNF, como el adalimumab (capítulo 24); y la enfermedad grave o de amenaza vital puede requerir un alquilante de duración limitada.

Esta escalada no debe entenderse como una sucesión rígida, sino como un marco flexible que se adapta a la gravedad y a la localización de la inflamación. En la enfermedad de amenaza visual inmediata puede estar justificado introducir precozmente un biológico o combinar desde el inicio un antimetabolito con un inhibidor de la calcineurina, sin esperar al fracaso escalonado. La monitorización analítica acompaña a todos los escalones: el hemograma con recuento diferencial y las pruebas hepáticas son la base común, a los que se añaden el control de la presión arterial y de la creatinina con los inhibidores de la calcineurina, el cribado farmacogenético antes de la azatioprina y el análisis de orina periódico con la ciclofosfamida. La periodicidad de estos controles es mayor al inicio y en los ajustes de dosis, y se espacia una vez alcanzada la estabilidad.

Un aspecto decisivo para justificar esta estrategia es la seguridad a largo plazo de los inmunosupresores. El estudio de cohortes SITE, y su actualización posterior sobre casi 16.000 pacientes, confirmaron que la mayoría de los inmunosupresores no biológicos —los antimetabolitos y los inhibidores de la calcineurina— no se asocian a un aumento de la mortalidad global ni por cáncer.[20-21] Este hallazgo, junto con las recomendaciones de los paneles de expertos,[22] sustenta la sustitución del corticoide crónico por la terapia inmunomoduladora como una decisión no solo eficaz, sino segura, cuyo objetivo dual es el control duradero de la inflamación y la minimización de la toxicidad corticoidea.

APLICACIÓN CLÍNICA

En la práctica, ante una uveítis no infecciosa que no puede controlarse con una dosis de corticoide tolerable, el clínico introduce un antimetabolito —el metotrexato de elección en el niño, el micofenolato por su rapidez de acción en el adulto— y ajusta la corticoterapia hacia el umbral de seguridad. Antes de prescribir azatioprina, es obligado el cribado farmacogenético para evitar una mielosupresión grave. Cuando el antimetabolito no basta, se añade un inhibidor de la calcineurina o se escala a un biológico. Los alquilantes quedan para la enfermedad de amenaza vital, con preservación de la fertilidad y vigilancia oncológica. La monitorización analítica —hemograma, función hepática y renal, y concentraciones valle de los inhibidores de la calcineurina— es un componente inseparable del tratamiento. En la queratoconjuntivitis vernal y en el ojo seco, la ciclosporina tópica ofrece los beneficios de esta clase sin la toxicidad sistémica.

CONTROVERSIAS Y PERSPECTIVAS

La primera cuestión es la elección del antimetabolito de primera línea: el ensayo FAST no estableció una superioridad clara del metotrexato o el micofenolato, de modo que la decisión sigue guiándose por el perfil del paciente y la experiencia del clínico. Una segunda discusión atañe al lugar de los alquilantes, cuyo uso decae a medida que las terapias biológicas ofrecen un control comparable con menor toxicidad, aunque conservan un papel en las vasculitis graves. Una tercera perspectiva es la de las vías locales, como el sirolimus intravítreo, que buscan la inmunomodulación del segmento posterior sin exposición sistémica, y la de los nuevos inhibidores de la calcineurina de farmacocinética más predecible. El horizonte común es individualizar la inmunosupresión, apoyándose en la farmacogenética y en la evidencia de seguridad a largo plazo, para lograr la quiescencia sin corticoides con el menor coste tóxico posible.

PUNTOS CLAVE

Los inhibidores de la calcineurina —ciclosporina (vía ciclofilina) y tacrolimus (vía FKBP)— bloquean la producción de interleucina 2 y la activación de los linfocitos T; su toxicidad principal es la nefrotoxicidad y la hipertensión.
Los antimetabolitos son la primera línea de la terapia inmunomoduladora de ahorro de corticoides; el metotrexato semanal, con ácido fólico, es de elección en los niños.
Antes de iniciar la azatioprina debe cribarse la actividad de la tiopurina-S-metiltransferasa y del gen NUDT15 para prevenir la mielosupresión grave.
El micofenolato inhibe la síntesis de guanosina de los linfocitos y tiene un tiempo hasta el control más corto; el ensayo FAST mostró una eficacia similar a la del metotrexato.
Los agentes alquilantes —ciclofosfamida, clorambucilo— se reservan para la enfermedad grave por su riesgo de neoplasia, esterilidad y cistitis hemorrágica.
El sirolimus intravítreo es un inhibidor de mTOR que ofrece una opción local en la uveítis posterior sin toxicidad sistémica.
El umbral de ahorro de corticoides es una dosis de prednisona igual o inferior a 7,5-10 mg al día; los estudios SITE confirman que la mayoría de los inmunosupresores no aumentan la mortalidad.

CONCLUSIONES

La terapia inmunomoduladora ha transformado el tratamiento de la inflamación ocular crónica al permitir controlar la enfermedad reduciendo la exposición a los corticoides y su toxicidad. Los antimetabolitos, los inhibidores de la calcineurina y, en la enfermedad grave, los alquilantes, se ordenan hoy en una escalada racional guiada por un umbral de corticoide y por el perfil de cada paciente, con una monitorización cuidadosa y un cribado farmacogenético que previene las toxicidades más temibles. La evidencia de los grandes estudios de cohortes ha despejado, además, la preocupación por la seguridad a largo plazo de la mayoría de estos fármacos.

Este arsenal convencional constituye el fundamento sobre el que se han desarrollado las terapias biológicas, más selectivas, que ocupan el capítulo siguiente y que se integran en la misma estrategia de ahorro de corticoides. La comprensión de los mecanismos y de la toxicidad de los inmunosupresores clásicos es, por tanto, el punto de partida imprescindible para el uso racional de todo el espectro inmunomodulador en oftalmología.

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