Capítulo 28. Agonistas adrenérgicos

CAPÍTULO 28 Sección IV Farmacología del glaucoma

SINOPSIS

Los agonistas adrenérgicos α₂ ocupan un lugar propio en el tratamiento del glaucoma por su doble mecanismo hipotensor —reducen la producción de humor acuoso y aumentan su salida uveoescleral— y por su uso característico en el control de los picos de presión intraocular tras la cirugía y el láser. Este capítulo expone la brimonidina, el más selectivo y de uso crónico, y la apraclonidina, reservada al ámbito periquirúrgico por su rápida taquifilaxia. Se aborda con detenimiento la cuestión debatida de la neuroprotección, apoyada en una base biológica plausible y en el estudio del glaucoma de baja presión, pero no confirmada por la evidencia ni aprobada como indicación. Y se subraya un mensaje de seguridad de primer orden: la conjuntivitis alérgica que limita el uso crónico de la brimonidina y, sobre todo, su contraindicación en los niños pequeños, en quienes puede provocar depresión del sistema nervioso central, apnea y bradicardia. El agonista α₂ es, así, un fármaco versátil cuyo empleo exige conocer tanto sus ventajas mecanísticas como sus límites de tolerancia y de seguridad.

OBJETIVOS DE APRENDIZAJE

Al finalizar este capítulo, el lector será capaz de:

Explicar el doble mecanismo hipotensor de los agonistas α₂ y diferenciar la brimonidina de la apraclonidina.
Situar el uso crónico de la brimonidina y el uso periquirúrgico de la apraclonidina.
Valorar críticamente la evidencia sobre la neuroprotección de la brimonidina.
Reconocer la conjuntivitis alérgica como causa principal de abandono y los efectos adversos sistémicos.
Aplicar la contraindicación pediátrica de la brimonidina y sus fundamentos.

INTRODUCCIÓN

Los agonistas adrenérgicos empleados en el glaucoma son fármacos que estimulan de forma selectiva los receptores α₂-adrenérgicos, presentes en el epitelio ciliar productor del humor acuoso. Su desarrollo siguió al de los adrenérgicos no selectivos —la adrenalina y la dipivefrina—, hoy en desuso, y buscó una acción más selectiva y mejor tolerada. El resultado fueron la apraclonidina, derivada de la clonidina, y la brimonidina, de mayor selectividad, que constituyen la clase actual.

Su interés terapéutico reside en un doble mecanismo hipotensor y en un perfil de indicaciones que abarca tanto el tratamiento crónico como el control puntual de los picos de presión. Este capítulo desarrolla su farmacología, su papel en la neuroprotección —uno de los temas más debatidos del glaucoma— y su seguridad, con especial atención a la contraindicación pediátrica. La dinámica del humor acuoso y las vías de salida se han expuesto en el capítulo 25, y su relación con los betabloqueantes, en el capítulo 27, a los que se remite.

DESARROLLO

28.1. Agonistas α₂: brimonidina y apraclonidina

El receptor α₂-adrenérgico, del subtipo predominante α₂A, se localiza en el epitelio ciliar no pigmentado y se acopla a una proteína G inhibitoria. Su activación inhibe la adenilato-ciclasa, reduce el AMPc intracelular y disminuye la secreción de humor acuoso; a ello se añade una vasoconstricción del segmento anterior que reduce el flujo sanguíneo al cuerpo ciliar. En la regulación autonómica normal, los receptores β₂ aumentan la producción de acuoso y los α₂ la frenan, un equilibrio que enlaza con el mecanismo de los betabloqueantes del capítulo anterior.

El rasgo distintivo de la clase es un doble mecanismo. En estudios de dinámica del humor acuoso en el ser humano, la brimonidina reduce la producción de acuoso en torno a un 20 % y, simultáneamente, aumenta el flujo de salida uveoescleral por relajación del músculo ciliar, con una reducción de la presión intraocular de alrededor del 20-26 % en el pico.[1] Este segundo componente distingue a la brimonidina de la apraclonidina, que actúa esencialmente reduciendo la producción.

La brimonidina es un tartrato de tercera generación, el agonista más selectivo por el receptor α₂ —con una afinidad muy superior a la de la apraclonidina—, que se emplea en monoterapia o, más habitualmente, como adyuvante, con dos o tres instilaciones diarias. Está disponible al 0,2 %, conservada con cloruro de benzalconio, y al 0,15 % y 0,1 %, conservadas con clorito sódico (Purite), formulaciones estas últimas de mejor tolerancia.[2-3] Reduce también el pico de presión tras el láser y la cirugía. Una limitación es que apenas disminuye la presión intraocular nocturna, con un efecto en el valle de solo un 14-15 %. Existe además una formulación de venta libre al 0,025 % para el enrojecimiento ocular, por vasoconstricción conjuntival α₂, que se aborda en el capítulo 22.[4]

Conviene recordar que los agonistas α₂ son la clase que sucedió a los adrenérgicos no selectivos —la adrenalina y su profármaco la dipivefrina—, hoy abandonados por su escasa selectividad y sus efectos adversos, tanto locales, como la midriasis y los depósitos de adrenocromo, como sistémicos. La búsqueda de una acción más selectiva sobre los receptores α₂, que frenan la producción de acuoso, condujo a la apraclonidina y, después, a la brimonidina, con una tolerancia sistémica mejorada.

La apraclonidina, derivada de la clonidina, es menos selectiva y conserva una actividad α₁ apreciable; su mayor hidrofilia limita su paso al sistema nervioso central y, con ello, sus efectos cardiovasculares. Su indicación principal es el control del pico de presión intraocular tras los procedimientos con láser —la trabeculoplastia, la iridotomía, la capsulotomía— y la cirugía,[5] un efecto que se descubrió de forma fortuita al ensayarla contra la hemorragia posterior a la iridotomía. Su taquifilaxia rápida y su elevada tasa de conjuntivitis la hacen inapropiada para el uso crónico. Se emplea al 0,5 % y al 1 %, y tiene además un uso diagnóstico en el síndrome de Horner, que revela por la hipersensibilidad de denervación.

28.2. Neuroprotección: evidencia y controversia

La posibilidad de que la brimonidina proteja las células ganglionares de la retina con independencia de su efecto sobre la presión intraocular ha suscitado un debate prolongado. La base biológica es plausible: se ha demostrado la expresión del receptor α₂A en la retina humana, en las células ganglionares,[6] lo que ofrece un sustrato anatómico para una acción directa sobre la neurona, y se han propuesto mecanismos como la inducción de factores neurotróficos y la inhibición de la excitotoxicidad por glutamato. En modelos animales de hipertensión ocular crónica, la brimonidina —a diferencia del timolol— protegió las células ganglionares con independencia del descenso de presión.[7]

La evidencia clínica procede del estudio del glaucoma de baja presión (Low-pressure Glaucoma Treatment Study), un ensayo aleatorizado que comparó la brimonidina al 0,2 % con el timolol al 0,5 % en el glaucoma de tensión normal. Sus resultados fueron llamativos: la progresión del campo visual fue menor con la brimonidina (9,1 %) que con el timolol (39 %), pese a un control equivalente de la presión intraocular en ambas ramas, lo que sugería un efecto neuroprotector independiente de la presión.[8] Sin embargo, el ensayo tuvo una limitación crítica: una tasa de abandono muy elevada y desigual —cercana al 55 % en la rama de brimonidina frente al 29 % en la de timolol—, debida en gran parte a la conjuntivitis alérgica, que introduce un sesgo de deserción que debilita la conclusión.

La valoración de conjunto es prudente. Una revisión sistemática Cochrane concluyó que, aunque el único ensayo disponible mostró una menor pérdida campimétrica con la brimonidina, la certeza de la evidencia es tan baja que no permite extraer conclusiones.[9] En consecuencia, ninguna agencia ha aprobado la indicación de neuroprotección, y la brimonidina no debe prescribirse con esa finalidad exclusiva. El mensaje del apartado es el de una base biológica sugerente y una señal clínica interesante, pero no confirmada.

28.3. Efectos adversos locales y sistémicos; contraindicación pediátrica

El efecto adverso local más importante es la conjuntivitis alérgica folicular o blefaroconjuntivitis de contacto, una reacción de hipersensibilidad retardada que constituye la principal causa de abandono del tratamiento. Su incidencia al año se sitúa en torno al 15 % con la formulación al 0,2 % y algo menor con las de Purite, y sigue aumentando más allá del año, hasta una intolerancia acumulada superior al 20 %.[10] Con la apraclonidina la alergia es aún más frecuente e incluye, por su actividad α₁, la retracción palpebral, el blanqueamiento conjuntival y la midriasis; conviene recordar que la brimonidina, por su selectividad, tiende a producir miosis, mientras que la apraclonidina puede causar midriasis. Se han descrito, de forma rara, casos de uveítis anterior granulomatosa con la brimonidina.

Los efectos adversos sistémicos derivan del paso de la brimonidina a través de la barrera hematoencefálica, con una acción de tipo clonidina: sequedad de boca, fatiga y somnolencia, hipotensión, cefalea y mareo. La oclusión del punto lagrimal reduce la absorción sistémica, y debe tenerse presente la interacción con los inhibidores de la monoaminooxidasa y los antidepresivos tricíclicos.

El aspecto de seguridad de mayor trascendencia es la contraindicación pediátrica. La brimonidina está contraindicada en los niños menores de dos años y debe emplearse con extrema precaución hasta los seis años o por debajo de los 20 kg de peso. La causa es la inmadurez de la barrera hematoencefálica, unida a un menor volumen de distribución, que permite la penetración del fármaco en el sistema nervioso central y provoca depresión del sistema nervioso central, apnea, bradicardia, hipotensión, hipotonía, hipotermia y letargia.[11] Se han descrito casos graves tanto por el uso terapéutico en el glaucoma congénito como por la ingesta accidental de las gotas, fuente reconocida de intoxicación pediátrica.[12] La apraclonidina, en cambio, se tolera mejor por vía sistémica en el niño y puede emplearse a corto plazo, aunque con precaución en el lactante.[13]

APLICACIÓN CLÍNICA

En la práctica, la brimonidina es un agonista α₂ útil como adyuvante o, en pacientes seleccionados, como monoterapia de segunda línea, especialmente cuando los betabloqueantes están contraindicados. Su doble mecanismo la hace eficaz, pero su tolerancia a largo plazo está limitada por la conjuntivitis alérgica, que aparece en una proporción considerable de pacientes y obliga a vigilar y, en su caso, a suspender el tratamiento. La apraclonidina se reserva para un objetivo distinto: prevenir el pico de presión intraocular tras la trabeculoplastia, la iridotomía o la capsulotomía, sin pretender un uso crónico por su rápida taquifilaxia. La expectativa de neuroprotección no justifica, con la evidencia actual, prescribir la brimonidina con ese fin. Y en el niño pequeño, la contraindicación de la brimonidina es absoluta por debajo de los dos años, con una precaución que debe extenderse a la manipulación y el almacenamiento del fármaco para evitar la ingesta accidental.

CONTROVERSIAS Y PERSPECTIVAS

La controversia central es la de la neuroprotección: el estudio del glaucoma de baja presión ofreció una señal favorable a la brimonidina, pero el elevado abandono por alergia impide considerarla concluyente, y la revisión sistemática subraya la baja certeza de la evidencia. La cuestión de si algún fármaco puede proteger la célula ganglionar con independencia de la presión sigue abierta y estimula la investigación de nuevos agentes y de diseños de ensayo que superen el sesgo de deserción. Una segunda cuestión práctica es la de la tolerancia: las formulaciones de menor concentración y con conservantes menos agresivos han mejorado el perfil de la brimonidina, pero la conjuntivitis alérgica sigue limitando su uso prolongado. El horizonte es disponer de agonistas α₂ de eficacia mantenida y mejor tolerancia, y de una respuesta sólida a la pregunta de la neuroprotección.

PUNTOS CLAVE

Los agonistas α₂ reducen la producción de humor acuoso y, en el caso de la brimonidina, aumentan también la salida uveoescleral, con una reducción de la presión de alrededor del 20-25 %.
La brimonidina es la más selectiva y se usa de forma crónica; la apraclonidina, menos selectiva, se reserva para el control del pico de presión periquirúrgico por su rápida taquifilaxia.
La brimonidina apenas reduce la presión intraocular nocturna.
La neuroprotección de la brimonidina tiene una base biológica plausible y una señal en el estudio del glaucoma de baja presión, pero no está confirmada ni aprobada, y la evidencia es de baja certeza.
La conjuntivitis alérgica folicular es la principal causa de abandono de la brimonidina; los efectos sistémicos incluyen fatiga, somnolencia y sequedad de boca.
La brimonidina está contraindicada en los niños menores de dos años por riesgo de depresión del sistema nervioso central, apnea, bradicardia e hipotensión, tanto por uso terapéutico como por ingesta accidental.

CONCLUSIONES

Los agonistas adrenérgicos α₂ aportan al tratamiento del glaucoma un mecanismo dual y un perfil de indicaciones que combina el uso crónico de la brimonidina con el control periquirúrgico de la apraclonidina. Su eficacia hipotensora es sólida, pero su empleo está condicionado por la tolerancia —la conjuntivitis alérgica que limita el uso prolongado de la brimonidina— y por una seguridad que exige la máxima cautela en el niño pequeño. La promesa de la neuroprotección, sugerente pero no probada, resume bien la posición de esta clase: un fármaco valioso cuyo uso debe guiarse por la evidencia y no por la expectativa.

La brimonidina se integra en la estrategia terapéutica del glaucoma como adyuvante y como alternativa a los betabloqueantes, y forma parte de combinaciones fijas que se exponen en el capítulo 33. El capítulo siguiente aborda los inhibidores de la anhidrasa carbónica, la última de las clases que reducen la producción de humor acuoso.

Bibliografía

Toris CB, Gleason ML, Camras CB, Yablonski ME. Effects of brimonidine on aqueous humor dynamics in human eyes. Arch Ophthalmol. 1995;113(12):1514-7. PMID: 7487618 · DOI: 10.1001/archopht.1995.01100120044006
Katz LJ. Twelve-month evaluation of brimonidine-purite versus brimonidine in patients with glaucoma or ocular hypertension. J Glaucoma. 2002;11(2):119-26. PMID: 11912359 · DOI: 10.1097/00061198-200204000-00007
Cantor LB, Liu CC, Batoosingh AL, Hollander DA. Safety and tolerability of brimonidine purite 0.1% and brimonidine purite 0.15%: a meta-analysis of two phase 3 studies. Curr Med Res Opin. 2009;25(7):1615-20. PMID: 19469697 · DOI: 10.1185/03007990902997655
Nejad M, Lin SR, Hwang LH, Landig M, Al-Hashimi S, Bartlett JD. Effect of over-the-counter brimonidine tartrate 0.025% ophthalmic solution on pupil size in healthy adults. Graefes Arch Clin Exp Ophthalmol. 2021;259(11):3333-8. PMID: 34251483 · DOI: 10.1007/s00417-021-05297-8
Holmwood PC, Chase RD, Krupin T, Rosenberg LF, Ruderman JM, Tallman BA, et al. Apraclonidine and argon laser trabeculoplasty. Am J Ophthalmol. 1992;114(1):19-22. PMID: 1352428 · DOI: 10.1016/s0002-9394(14)77407-0
Kalapesi FB, Coroneo MT, Hill MA. Human ganglion cells express the alpha-2 adrenergic receptor: relevance to neuroprotection. Br J Ophthalmol. 2005;89(6):758-63. PMID: 15923515 · DOI: 10.1136/bjo.2004.053025
WoldeMussie E, Ruiz G, Wijono M, Wheeler LA. Neuroprotection of retinal ganglion cells by brimonidine in rats with laser-induced chronic ocular hypertension. Invest Ophthalmol Vis Sci. 2001;42(12):2849-55. PMID: 11687528
Krupin T, Liebmann JM, Greenfield DS, Ritch R, Gardiner S; Low-Pressure Glaucoma Study Group. A randomized trial of brimonidine versus timolol in preserving visual function: results from the Low-pressure Glaucoma Treatment Study. Am J Ophthalmol. 2011;151(4):671-81. PMID: 21257146 · DOI: 10.1016/j.ajo.2010.09.026
Sena DF, Lindsley K. Neuroprotection for treatment of glaucoma in adults. Cochrane Database Syst Rev. 2017;1(1):CD006539. PMID: 28122126 · DOI: 10.1002/14651858.CD006539.pub4
Al-Shahwan S, Al-Torbak AA, Turkmani S, Al-Omran M, Al-Jadaan I, Edward DP. Side-effect profile of brimonidine tartrate in children. Ophthalmology. 2005;112(12):2143. PMID: 16225927 · DOI: 10.1016/j.ophtha.2005.06.035
Enyedi LB, Freedman SF. Safety and efficacy of brimonidine in children with glaucoma. J AAPOS. 2001;5(5):281-4. PMID: 11641636 · DOI: 10.1067/mpa.2001.117571
Gul F, Shah M, Waqar M, Bassi R, Shah S, Sethi N. Severe central nervous system and respiratory depression in a neonate following accidental oral ingestion of brimonidine tartrate. Cureus. 2024;16(6):e63124. PMID: 39055420 · DOI: 10.7759/cureus.63124
Wright TM, Freedman SF. Exposure to topical apraclonidine in children with glaucoma. J Glaucoma. 2009;18(5):395-8. PMID: 19525731 · DOI: 10.1097/IJG.0b013e31818624e5