Capítulo 25. Bases fisiofarmacológicas de la presión intraocular

CAPÍTULO 25 Sección IV Farmacología del glaucoma

SINOPSIS

El glaucoma es una neuropatía óptica progresiva cuyo único factor de riesgo modificable es la presión intraocular, de modo que toda la farmacología antiglaucomatosa se dirige a reducirla. Este capítulo establece las bases fisiofarmacológicas sobre las que se asienta esa terapéutica: la dinámica del humor acuoso —su producción por el epitelio ciliar y su drenaje por las vías trabecular y uveoescleral—, resumida en la ecuación de Goldmann, que ofrece el mapa de las dianas farmacológicas; el concepto de presión diana, individualizado y revisable, y la evidencia de los grandes ensayos que demostraron que reducir la presión intraocular frena la progresión; y la variación circadiana de la presión, con su pico nocturno paradójico y su relevancia como factor de riesgo. Comprender que cada clase de fármaco actúa sobre una variable concreta de la dinámica del acuoso —la producción, la salida uveoescleral o la salida trabecular— es la clave que ordena los capítulos siguientes y permite una prescripción racional. El mensaje central es que la presión intraocular no es una cifra que separe lo normal de lo patológico, sino un factor de riesgo continuo cuyo control, guiado por una presión diana, es el fundamento del tratamiento.

OBJETIVOS DE APRENDIZAJE

Al finalizar este capítulo, el lector será capaz de:

Describir la producción y el drenaje del humor acuoso y la ecuación de Goldmann.
Relacionar cada vía de la dinámica del acuoso con las clases de fármacos que actúan sobre ella.
Explicar el concepto de presión diana y su individualización.
Citar la evidencia de los ensayos que fundamentan el tratamiento guiado por la presión intraocular.
Reconocer la variación circadiana de la presión y su importancia clínica.

INTRODUCCIÓN

La presión intraocular resulta del equilibrio entre la producción del humor acuoso en el cuerpo ciliar y su salida por las vías de drenaje. En el glaucoma, este equilibrio se altera —habitualmente por un aumento de la resistencia a la salida— y la presión se eleva por encima de lo que el nervio óptico tolera, lo que conduce a la muerte progresiva de las células ganglionares de la retina y a la pérdida del campo visual. Aunque el glaucoma es una enfermedad multifactorial, la presión intraocular es su único factor de riesgo modificable, y su reducción es la única intervención con eficacia demostrada para frenar la progresión.

Este capítulo sienta las bases sobre las que se construye la farmacología de los capítulos siguientes. Expone la fisiología del humor acuoso y el mapa de las dianas farmacológicas, el concepto de presión diana que guía el tratamiento, la evidencia que lo sustenta y la dinámica circadiana de la presión. La farmacocinética ocular se ha expuesto en el capítulo 4, y las distintas clases de fármacos se desarrollan en los capítulos 26 a 33, a los que se remite.

DESARROLLO

25.1. Dinámica del humor acuoso: producción y drenaje

La presión intraocular en estado estacionario se describe mediante la ecuación de Goldmann modificada, que la relaciona con la tasa de formación del acuoso, las dos vías de salida y la presión venosa epiescleral. Esta ecuación es la columna vertebral conceptual de toda la sección, porque cada clase de fármaco actúa sobre uno de sus términos: la producción, la salida trabecular, la salida uveoescleral o la presión venosa distal.

El humor acuoso se produce en el cuerpo ciliar, cuyos procesos ofrecen una amplia superficie de secreción. El epitelio ciliar es una bicapa formada por una capa pigmentada externa y una capa no pigmentada interna, que secreta el acuoso hacia la cámara posterior. La producción se realiza por tres mecanismos: la secreción activa, que aporta la mayor parte —en torno al 80-90 %—, es independiente de la presión y consume energía; la ultrafiltración, dependiente del gradiente hidrostático; y la difusión. El motor de la secreción activa es la bomba de sodio-potasio, y la anhidrasa carbónica de tipo II suministra el bicarbonato necesario para el transporte de sodio, lo que la convierte en una diana farmacológica. La barrera hematoacuosa, formada por las uniones estrechas del epitelio no pigmentado, mantiene el acuoso casi libre de proteínas. La tasa de producción es de unos 2-3 µL por minuto en vigilia, con un recambio de cerca del 1 % del volumen de la cámara por minuto, y disminuye alrededor de un 50 % durante el sueño.

El drenaje se realiza por dos vías. La vía trabecular o convencional, sensible a la presión, conduce el acuoso desde la cámara anterior a través de la malla trabecular —cuya principal resistencia reside en la porción yuxtacanalicular— hasta el canal de Schlemm y las venas epiesclerales; representa el 80-90 % del drenaje en el adulto joven y es la sede de la lesión en el glaucoma primario de ángulo abierto. La vía uveoescleral o no convencional, relativamente independiente de la presión, drena el acuoso a través del músculo ciliar hacia el espacio supracoroideo; su contribución es variable —estimada entre un 35 y un 50 % según el método— y disminuye con la edad. La presión venosa epiescleral, de unos 6 a 9 mmHg, fija el límite inferior teórico de la presión intraocular.

De este mapa se deriva la lógica farmacológica que ordena la sección: los betabloqueantes, los inhibidores de la anhidrasa carbónica y los agonistas α₂ reducen la producción; los análogos de prostaglandinas aumentan la salida uveoescleral; los mióticos, los inhibidores de la Rho-quinasa y los donadores de óxido nítrico aumentan la salida trabecular; y los inhibidores de la Rho-quinasa reducen además la presión venosa epiescleral. Los agentes hiperosmóticos actúan por un mecanismo distinto, extrayendo agua del vítreo.

Conviene recordar, además, que el humor acuoso no es un simple relleno hidráulico. Aporta oxígeno y nutrientes a las estructuras avasculares del segmento anterior —el cristalino, la córnea, la malla trabecular—, retira sus productos de desecho y mantiene una elevada concentración de antioxidantes, como el ascorbato. Esta doble función, hidráulica y metabólica, explica por qué su producción no puede suprimirse por completo sin dañar el ojo, y por qué la farmacología del glaucoma se limita a reducir la producción o a facilitar la salida, sin abolir el flujo. La composición del acuoso, casi libre de proteínas gracias a la barrera hematoacuosa, se altera cuando esta se rompe por la inflamación, lo que tiene consecuencias tanto sobre la presión como sobre la eficacia de algunos tratamientos, como los agentes hiperosmóticos.

25.2. Vías trabecular y uveoescleral como dianas terapéuticas

La distinción entre las dos vías de salida tiene una traducción farmacológica directa. La vía trabecular es el asiento de la resistencia patológica en el glaucoma de ángulo abierto, pero durante décadas la farmacología no dispuso de agentes dirigidos específicamente a ella: los mióticos la abrían de forma indirecta, por tracción del músculo ciliar, y no fue hasta la llegada de los inhibidores de la Rho-quinasa cuando se contó con un fármaco que actúa sobre las propias células de la malla trabecular. La vía uveoescleral, en cambio, resultó ser una diana farmacológica muy eficaz: los análogos de prostaglandinas la potencian mediante la remodelación de la matriz extracelular del músculo ciliar, con lo que se convirtieron en los hipotensores más potentes y en el tratamiento de primera línea.

Una particularidad de importancia práctica es que los mióticos, al contraer el músculo ciliar, aumentan la salida trabecular pero reducen la uveoescleral, de modo que su efecto neto depende del predominio de la primera. Este tipo de interacciones entre las vías explica algunas de las decisiones de la terapia combinada, que busca sumar mecanismos complementarios.

25.3. Objetivos de presión y concepto de presión diana

La presión intraocular media de la población se sitúa en torno a 15,5 mmHg, con una distribución no gaussiana, sesgada hacia los valores altos. El umbral histórico de 21 mmHg, definido como la media más dos desviaciones estándar, ha quedado superado como criterio para separar lo normal de lo patológico: muchos glaucomas cursan con presiones inferiores y la mayoría de las personas con presiones superiores no desarrollan la enfermedad. La presión intraocular debe entenderse, por tanto, como un factor de riesgo continuo: a mayor presión, mayor riesgo.

De ahí nace el concepto de presión diana, la presión por debajo de la cual se espera frenar la progresión lo suficiente para preservar la visión durante la vida del paciente. La presión diana se individualiza por cada ojo, según el nivel de presión al que se produjo el daño, la gravedad, la velocidad de progresión previa, la esperanza de vida y los factores de riesgo, como el grosor corneal fino o la hemorragia del disco. Se expresa habitualmente combinando un techo absoluto con una reducción porcentual desde la presión basal, más exigente cuanto más avanzada es la enfermedad. No es un mandato fijo: si la enfermedad progresa pese a alcanzarla, la diana se rebaja.

25.4. La evidencia de los ensayos y la variación circadiana

La estrategia de tratar guiándose por la presión intraocular se apoya en una sólida evidencia de ensayos clínicos. El estudio del tratamiento de la hipertensión ocular demostró que reducir la presión un 20 % en los pacientes con hipertensión ocular disminuye a la mitad la progresión a glaucoma.[1-2] El ensayo del glaucoma manifiesto precoz mostró que reducir la presión unos 5 mmHg frena la progresión, y estableció que cada milímetro de mercurio de reducción se asocia a alrededor de un 10 % menos de riesgo.[3-4] El estudio del glaucoma de tensión normal probó que la presión importa incluso cuando parte de valores «normales», al reducir la progresión con un descenso del 30 %.[5] Y el estudio de intervención en el glaucoma avanzado mostró que los ojos que mantuvieron la presión por debajo de 18 mmHg en todas las visitas fueron los que menos progresaron, lo que sustenta objetivos bajos en la enfermedad avanzada.[6] Estos ensayos, junto con las revisiones y guías de consenso,[7-8] constituyen el fundamento del tratamiento.

Un aspecto de creciente reconocimiento es la variación circadiana de la presión intraocular, que oscila entre 2 y 6 mmHg a lo largo del día. Medida en la posición habitual del paciente, la mayoría de las personas presentan el pico de presión durante el sueño, en la madrugada, a pesar de que la producción de acuoso cae cerca de un 50 % por la noche.[9-10] Esta paradoja se explica por el cambio postural al decúbito, que eleva la presión venosa epiescleral, y por el descenso nocturno de la facilidad de salida. La consecuencia práctica es que la toma única en consulta, en horario diurno, infraestima el pico real. La fluctuación de la presión se ha asociado a la progresión, aunque la evidencia es en gran parte retrospectiva y la fluctuación se correlaciona con la presión media; en el estudio del glaucoma avanzado, la fluctuación se relacionó con la progresión sobre todo en los pacientes con presiones medias bajas.[11-12] Ante un paciente que progresa pese a una presión aparentemente controlada, conviene considerar la medición fuera del horario habitual.

APLICACIÓN CLÍNICA

En la práctica, este capítulo proporciona el marco conceptual que guía toda la prescripción antiglaucomatosa. Ante un paciente con glaucoma, el clínico establece una presión diana individualizada según la gravedad y el riesgo, y elige el fármaco en función de la vía sobre la que desea actuar: un análogo de prostaglandinas para potenciar la salida uveoescleral como primera opción, o un fármaco que reduzca la producción o aumente la salida trabecular como alternativa o complemento. La comprensión de la ecuación de Goldmann permite combinar de forma racional agentes de mecanismos complementarios y anticipar por qué algunas asociaciones son más eficaces que otras. La conciencia del pico nocturno y de la fluctuación orienta la interpretación de las tomas de presión y la elección de fármacos de cobertura de 24 horas, y la evidencia de los ensayos recuerda que el objetivo del tratamiento no es una cifra aislada, sino frenar la progresión de la enfermedad.

CONTROVERSIAS Y PERSPECTIVAS

La primera cuestión abierta es la de la fluctuación de la presión intraocular como factor de riesgo independiente: aunque intuitivamente relevante, su valor real es difícil de separar del de la presión media, y su medición en la práctica clínica sigue siendo un reto que ha impulsado el desarrollo de sensores de presión de 24 horas. Una segunda perspectiva es la del control nocturno: los fármacos difieren en su capacidad de reducir la presión durante el sueño, cuando se produce el pico en muchos pacientes, lo que reorienta la elección terapéutica hacia los agentes de cobertura continua. Una tercera cuestión de fondo es la de las dianas más allá de la presión: dado que algunos glaucomas progresan pese a un control tensional adecuado, la investigación busca vías de la salida convencional y factores independientes de la presión, un terreno que enlaza con la neuroprotección. El horizonte es una comprensión más completa de la dinámica del acuoso y de la vulnerabilidad del nervio óptico que permita un tratamiento individualizado.

PUNTOS CLAVE

La presión intraocular es el único factor de riesgo modificable del glaucoma, y su reducción es la única intervención de eficacia demostrada.
La ecuación de Goldmann relaciona la presión con la producción del acuoso, las salidas trabecular y uveoescleral y la presión venosa epiescleral; cada clase de fármaco actúa sobre uno de estos términos.
La producción del acuoso corre a cargo del epitelio ciliar, por secreción activa dependiente de la bomba de sodio-potasio y la anhidrasa carbónica; disminuye un 50 % durante el sueño.
La vía trabecular concentra la resistencia patológica del glaucoma de ángulo abierto; la vía uveoescleral es la diana de los análogos de prostaglandinas.
El umbral de 21 mmHg está superado: la presión es un factor de riesgo continuo, y la presión diana se individualiza por ojo.
Los ensayos OHTS, EMGT, del glaucoma de tensión normal y del glaucoma avanzado demuestran que reducir la presión frena la progresión.
El pico de presión ocurre habitualmente durante el sueño pese al descenso nocturno de la producción, por el cambio postural; la toma diurna única lo infraestima.

CONCLUSIONES

La farmacología del glaucoma se asienta sobre la fisiología del humor acuoso, y su comprensión es el requisito para un tratamiento racional. La ecuación de Goldmann ofrece el mapa de las dianas terapéuticas, y la distinción entre las vías de producción y de salida ordena las clases de fármacos que se desarrollan en los capítulos siguientes. El concepto de presión diana, respaldado por la evidencia de los grandes ensayos, ha sustituido al umbral rígido de la presión «normal» por una estrategia individualizada de reducción de un factor de riesgo continuo.

La creciente atención a la dinámica circadiana de la presión y a la salida convencional anticipa una terapéutica más precisa, capaz de controlar la presión a lo largo de las 24 horas y de actuar sobre el asiento de la resistencia patológica. Con estas bases, los capítulos siguientes recorren las clases de fármacos hipotensores, comenzando por los análogos de prostaglandinas, la primera línea del tratamiento del glaucoma.

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