Capítulo 39. Farmacología de la retinopatía diabética y el edema macular diabético

CAPÍTULO 39 Sección VI Farmacología del segmento posterior

SINOPSIS

La retinopatía diabética es la principal causa de ceguera en la población en edad laboral, y su tratamiento farmacológico ha experimentado una transformación radical con la llegada de los anti-VEGF. Este capítulo integra la aplicación clínica de los fármacos en la retinopatía diabética y el edema macular diabético, sin repetir la farmacología básica de los anti-VEGF —del capítulo 37— ni de los corticoides intravítreos —del capítulo 20—. Expone el control sistémico de la glucemia, la tensión arterial y los lípidos como una intervención farmacológica de primer orden, con el reciente reposicionamiento del fenofibrato; la comparación entre los corticoides intravítreos y los anti-VEGF en el edema macular; y los algoritmos terapéuticos, con los anti-VEGF como primera línea, el papel conservado del láser y los criterios de cambio de tratamiento. El mensaje central es que el tratamiento de la enfermedad ocular diabética descansa sobre dos pilares —el control sistémico y la terapia intraocular—, y que los anti-VEGF han desplazado al láser como primera línea del edema macular central, aunque el láser y los corticoides conservan indicaciones precisas.

OBJETIVOS DE APRENDIZAJE

Al finalizar este capítulo, el lector será capaz de:

Fundamentar el control sistémico como intervención farmacológica y el papel del fenofibrato.
Comparar los corticoides intravítreos y los anti-VEGF en el edema macular diabético.
Aplicar los algoritmos terapéuticos y los criterios de cambio de tratamiento.

INTRODUCCIÓN

La retinopatía diabética es una complicación microvascular crónica de la diabetes que evoluciona desde formas no proliferativas hasta la retinopatía proliferativa y el edema macular, principal causa de pérdida visual en el diabético. Su tratamiento se apoya en dos pilares complementarios: el control sistémico de los factores de riesgo metabólicos, que reduce la incidencia y la progresión de la enfermedad, y el tratamiento intraocular, que ha pasado de basarse en la fotocoagulación con láser a fundamentarse en la terapia anti-VEGF.

Este capítulo integra la aplicación clínica de estos tratamientos, con atención a la evidencia de los grandes ensayos. La farmacología de los anti-VEGF se ha expuesto en el capítulo 37, la de los corticoides intravítreos y los implantes en el capítulo 20, y la vía intravítrea en el capítulo 5, a los que se remite.

DESARROLLO

39.1. Control sistémico como intervención farmacológica

El control de los factores de riesgo sistémicos es el fundamento del tratamiento de toda enfermedad ocular diabética, y precede y complementa a cualquier terapia intraocular. El control glucémico intensivo demostró, en el estudio de la diabetes tipo 1, una reducción muy notable de la incidencia y la progresión de la retinopatía,[1] y en el de la diabetes tipo 2, una disminución de las complicaciones microvasculares.[2] Un concepto importante es el de la memoria metabólica: el beneficio del control precoz persiste durante décadas, aunque los valores de glucemia converjan después. El objetivo general es una hemoglobina glicosilada inferior al 7 %; un control aún más estricto frena la retinopatía, pero no se recomienda de rutina por su mayor mortalidad.[3] Un fenómeno que conviene conocer es el empeoramiento paradójico precoz de la retinopatía que puede seguir a una normalización rápida de la glucemia, tras la que la retinopatía puede progresar transitoriamente antes de estabilizarse; este efecto, más frecuente en la retinopatía avanzada, aconseja una vigilancia oftalmológica estrecha al intensificar el control metabólico, sin que ello reste valor al beneficio a largo plazo.

El control de la tensión arterial reduce la progresión de la retinopatía, según demostró el estudio de la diabetes tipo 2.[4] En cuanto al control lipídico, el hallazgo más relevante es el del fenofibrato, un agonista del receptor PPARα cuyos efectos sobre la retinopatía parecen independientes de su acción sobre los lípidos y se atribuyen a propiedades antiinflamatorias y antiangiogénicas. Los estudios FIELD y ACCORD-Eye mostraron que el fenofibrato reduce la progresión de la retinopatía y la necesidad de láser,[5] y un ensayo prospectivo reciente ha confirmado esta reducción, lo que ha reactivado su papel como tratamiento sistémico coadyuvante en la retinopatía diabética temprana.[6]

39.2. Corticosteroides intravítreos frente a anti-VEGF en el edema macular

Los corticoides intravítreos actúan sobre múltiples vías de la fisiopatología del edema macular —las prostaglandinas, las moléculas de adhesión, las interleucinas y el propio VEGF—, y no solo sobre el VEGF, lo que los hace útiles cuando predomina el componente inflamatorio o cuando la respuesta a los anti-VEGF es insuficiente. La triamcinolona intravítrea fue el primer corticoide empleado; los estudios de la red de investigación clínica mostraron que, en los ojos fáquicos, el ranibizumab era superior, pero que en los pseudofáquicos la triamcinolona resultaba equivalente al ranibizumab con menos inyecciones.[7] Los implantes de liberación sostenida ampliaron estas opciones: el implante de dexametasona demostró su eficacia en el edema macular diabético,[8] y el inserto de fluocinolona ofreció un beneficio prolongado en el edema crónico.[9]

La contrapartida de los corticoides es su perfil de efectos adversos: la catarata, prácticamente universal con el inserto de fluocinolona, y la hipertensión ocular o el glaucoma, muy frecuentes con estos implantes. El riesgo de catarata y de hipertensión ocular con los anti-VEGF es, en cambio, insignificante. Por ello, los corticoides intravítreos se reservan hoy para los pacientes pseudofáquicos, los respondedores insuficientes a los anti-VEGF y los que no pueden acudir a las inyecciones mensuales, aprovechando su larga duración de acción. Su farmacología se detalla en el capítulo 20.

39.3. Algoritmos terapéuticos y criterios de cambio

El tratamiento del edema macular diabético se ha reordenado en torno a los anti-VEGF. En el edema con afectación central y pérdida visual, los anti-VEGF son la primera línea: el estudio comparativo de referencia mostró que los tres agentes mejoran la visión, con una ventaja del aflibercept en los ojos con peor visión de partida, ventaja que se atenúa con el tiempo,[10-12] y otros ensayos confirmaron su superioridad frente al láser. Un matiz importante es que, en el edema central con buena visión de partida, la observación estrecha con rescate es una estrategia tan válida como el tratamiento inmediato.[13] El láser focal o en rejilla conserva su papel en el edema no central o como alternativa cuando el anti-VEGF es inapropiado.

En la retinopatía diabética proliferativa, la panfotocoagulación con láser sigue siendo el estándar, pero los anti-VEGF han demostrado ser no inferiores, con la ventaja de una menor pérdida de campo visual y una menor incidencia de edema macular, a costa de exigir una adherencia estricta al seguimiento; la combinación de ambos es útil en casos seleccionados.[14] En cuanto a los criterios de cambio, ante una respuesta insuficiente a un anti-VEGF tras una serie de dosis de carga, cabe cambiar de molécula anti-VEGF o, especialmente en el paciente pseudofáquico o con mala adherencia, pasar a un corticoide intravítreo. La decisión de considerar a un paciente «respondedor insuficiente» debe tomarse tras un número adecuado de inyecciones —habitualmente al menos tres a seis dosis mensuales—, pues una proporción de pacientes que parecen no responder al inicio mejora con el tratamiento continuado; cambiar demasiado pronto priva al paciente del beneficio potencial de la molécula inicial. La terapia combinada de anti-VEGF con corticoide o con láser se reserva para los casos de edema persistente pese a la monoterapia.

APLICACIÓN CLÍNICA

En la práctica, el manejo de la enfermedad ocular diabética comienza por optimizar el control sistémico —la glucemia, la tensión arterial y, cada vez con mayor respaldo, los lípidos con fenofibrato en la retinopatía temprana—, que es la base sobre la que se asienta cualquier tratamiento ocular. Ante un edema macular diabético que afecta al centro y compromete la visión, el clínico inicia anti-VEGF como primera línea, reservando la observación para los casos de buena visión. El láser focal se emplea en el edema no central, y la panfotocoagulación en la retinopatía proliferativa, sola o combinada con anti-VEGF. Cuando la respuesta a los anti-VEGF es insuficiente, se cambia de molécula o se recurre a un corticoide intravítreo, opción especialmente adecuada en el paciente pseudofáquico o que no puede acudir con la frecuencia necesaria, con la debida vigilancia de la catarata y la presión intraocular.

CONTROVERSIAS Y PERSPECTIVAS

La primera cuestión de actualidad es el reposicionamiento del fenofibrato: la confirmación reciente de su beneficio sobre la progresión de la retinopatía, por un mecanismo independiente de los lípidos, ha revalorizado una intervención sistémica sencilla y económica, cuya integración en la práctica está en definición. Una segunda discusión es la del equilibrio entre los anti-VEGF y los corticoides en el edema macular: la mayor comodidad y seguridad de los anti-VEGF los ha situado como primera línea, pero los corticoides conservan un nicho en los pacientes pseudofáquicos y de difícil seguimiento. Una tercera perspectiva es la de la reducción de la carga terapéutica, hacia la que apuntan los anti-VEGF de acción prolongada y los sistemas de liberación sostenida, un objetivo especialmente relevante en una enfermedad crónica que exige tratamientos de por vida. El horizonte es un manejo integrado que combine el control sistémico y la terapia intraocular con la mínima carga para el paciente.

PUNTOS CLAVE

El control sistémico de la glucemia, la tensión arterial y los lípidos es la base del tratamiento de la enfermedad ocular diabética; el beneficio del control precoz persiste (memoria metabólica).
El fenofibrato reduce la progresión de la retinopatía por un mecanismo independiente de los lípidos, confirmado por un ensayo prospectivo reciente.
Los anti-VEGF son la primera línea del edema macular diabético con afectación central y pérdida visual; el aflibercept aventaja a los demás en los ojos con peor visión de partida.
En el edema central con buena visión, la observación con rescate es una estrategia válida.
Los corticoides intravítreos se reservan para los pacientes pseudofáquicos, los respondedores insuficientes a anti-VEGF y los de difícil seguimiento, a costa de catarata e hipertensión ocular.
La panfotocoagulación sigue siendo estándar en la retinopatía proliferativa; los anti-VEGF son no inferiores, con menor pérdida de campo, pero exigen adherencia.

CONCLUSIONES

El tratamiento de la retinopatía diabética y el edema macular diabético descansa sobre la integración del control sistémico y la terapia intraocular. El control de la glucemia, la tensión y los lípidos —con el fenofibrato como novedad reafirmada— reduce la incidencia y la progresión de la enfermedad, y constituye el fundamento sobre el que actúa el tratamiento ocular. Los anti-VEGF han desplazado al láser como primera línea del edema macular central y son una alternativa no inferior a la panfotocoagulación en la retinopatía proliferativa, mientras que los corticoides intravítreos conservan un papel definido en el paciente pseudofáquico y de difícil seguimiento.

La evolución de la terapéutica se orienta a reducir la carga de las inyecciones y a integrar de forma racional las distintas modalidades según el fenotipo y las circunstancias del paciente. El capítulo siguiente aborda la farmacología vitreorretiniana quirúrgica, con los agentes empleados en el quirófano del segmento posterior.

Bibliografía

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