Capítulo 59. Toxicidad del nervio óptico y la vía visual

CAPÍTULO 59 Sección XI Efectos oculares de la medicación sistémica

SINOPSIS

Diversos fármacos de uso sistémico frecuente pueden lesionar el nervio óptico o los fotorreceptores retinianos que sostienen la vía visual, produciendo pérdida visual que en ocasiones resulta irreversible. Este capítulo revisa cuatro escenarios paradigmáticos de la neurotoxicidad visual iatrogénica: la neuropatía óptica tóxica por etambutol —con la isoniazida como coadyuvante—, la neuropatía óptica asociada a amiodarona, las alteraciones visuales y el debate sobre la neuropatía óptica isquémica anterior no arterítica (NOIA-NA) ligados a los inhibidores de la fosfodiesterasa 5 (iPDE5), y la constricción campimétrica irreversible inducida por vigabatrina. En cada apartado se integran el mecanismo fisiopatológico, la presentación clínica, las estrategias de cribado y monitorización, y las controversias sobre causalidad y reversibilidad, con el propósito de dotar al oftalmólogo de criterios prácticos para la detección precoz y la prevención del daño visual permanente.

OBJETIVOS DE APRENDIZAJE

• Reconocer el patrón clínico de la neuropatía óptica tóxica por etambutol y los factores de riesgo dosis-dependientes, así como el papel agravante de la isoniazida.
• Comprender los mecanismos de disfunción mitocondrial y quelación de cobre implicados y la vulnerabilidad de los portadores de mutaciones mitocondriales.
• Distinguir la neuropatía óptica asociada a amiodarona de la NOIA no arterítica y valorar la conducta terapéutica.
• Explicar las alteraciones visuales transitorias de los iPDE5 por inhibición de la PDE6 retiniana y la asociación controvertida con la NOIA-NA.
• Establecer las indicaciones de cribado campimétrico y electrofisiológico en el paciente tratado con vigabatrina.

INTRODUCCIÓN

El nervio óptico y la vía visual anterior presentan una vulnerabilidad selectiva frente a numerosas agresiones tóxicas y metabólicas. Esta susceptibilidad se explica, en buena medida, por las características del haz papilomacular: sus axones, de pequeño calibre y escasa mielinización en el segmento prelaminar, poseen una densidad mitocondrial elevada y un consumo energético intenso para sostener la conducción, lo que los convierte en dianas preferentes de cualquier noxa que comprometa la fosforilación oxidativa. Por ello, muchas neuropatías ópticas tóxicas comparten un fenotipo común: pérdida visual bilateral, más o menos simétrica, indolora y progresiva, con escotoma central o cecocentral, discromatopsia adquirida y, con el tiempo, palidez del sector temporal de la papila por atrofia del haz papilomacular.

No toda la toxicidad de la vía visual, sin embargo, asienta en el axón. Algunos agentes lesionan de manera primaria la retina —los fotorreceptores o las células ganglionares— y solo secundariamente la capa de fibras nerviosas y el nervio óptico, como ilustran de forma paradigmática la vigabatrina y, en el terreno de las alteraciones funcionales reversibles, los inhibidores de la fosfodiesterasa 5. La distinción entre daño axonal tóxico y daño retiniano tiene consecuencias diagnósticas relevantes, pues condiciona las pruebas complementarias de elección —campo visual, visión cromática, tomografía de coherencia óptica (OCT) y electrorretinograma (ERG)— y determina el pronóstico de reversibilidad. El conocimiento de estos cuadros resulta esencial para el oftalmólogo, tanto por su frecuencia creciente en poblaciones polimedicadas como por la posibilidad, en varios de ellos, de evitar la ceguera mediante una detección oportuna y la retirada del fármaco.

DESARROLLO

59.1 Etambutol e isoniazida

El etambutol, componente esencial de los esquemas de primera línea frente a la tuberculosis y frente a la enfermedad por micobacterias no tuberculosas, es la causa más reconocida de neuropatía óptica tóxica de origen farmacológico. Su toxicidad óptica es característicamente dosis-dependiente y tiempo-dependiente. La prevalencia estimada asciende de forma escalonada con la dosis: es inferior al 1 % con dosis iguales o menores a 15 mg/kg/día, se sitúa en torno al 3 % con 20 mg/kg/día y alcanza el 5-6 % con 25 mg/kg/día, con cifras muy superiores en regímenes que superan los 25-35 mg/kg/día.[1] Aunque el riesgo se concentra en las dosis elevadas y en tratamientos prolongados —la mayoría de los casos aparecen tras tres a cinco meses de exposición—, se han descrito neuropatías con dosis consideradas seguras, lo que obliga a mantener la vigilancia en todo paciente tratado.[1-2] Constituyen factores de riesgo adicionales la edad avanzada, la hipertensión arterial y, de manera especialmente relevante, la insuficiencia renal, dado que el etambutol se elimina por vía renal y su acumulación incrementa la exposición del nervio óptico.[2]

Desde el punto de vista fisiopatológico, la hipótesis dominante vincula la toxicidad a la disfunción mitocondrial. El etambutol y su metabolito son quelantes de metales divalentes; su capacidad para fijar cobre y cinc interfiere con la citocromo-c-oxidasa (complejo IV de la cadena respiratoria), enzima que contiene cobre, y compromete la fosforilación oxidativa en los axones de las células ganglionares.[3] Estudios en fibroblastos han demostrado que el etambutol induce un defecto de acoplamiento mitocondrial con reducción de la actividad del complejo IV, despolarización de la membrana mitocondrial y fragmentación de la red mitocondrial, alteraciones que son más intensas en portadores de mutaciones del gen OPA1.[4] Este hallazgo enlaza con la observación clínica de que los individuos con predisposición mitocondrial subyacente son especialmente vulnerables: se han documentado neuropatías ópticas de curso grave desencadenadas por etambutol en portadores de mutaciones asociadas a la neuropatía óptica hereditaria de Leber (LHON) y de la atrofia óptica dominante.[4-5] Por ello, ante una respuesta tóxica desproporcionada o una recuperación insatisfactoria tras la suspensión, debe considerarse el estudio genético de las mutaciones mitocondriales.[5]

Clínicamente, la neuropatía por etambutol afecta de forma preferente al haz papilomacular, lo que se traduce en visión borrosa central bilateral, escotoma central o cecocentral y una discromatopsia adquirida en el eje rojo-verde que con frecuencia constituye el signo más precoz. La afectación suele ser simétrica y de instauración insidiosa; en fases avanzadas aparece palidez temporal de la papila. El pilar de la prevención es la monitorización sistemática. Todo paciente que inicie etambutol debe someterse a una evaluación oftalmológica basal —agudeza visual, visión cromática, campo visual y examen del fondo de ojo— y a controles periódicos; los pacientes de alto riesgo requieren valoraciones más frecuentes, y a todos conviene instruirlos en la autoevaluación mensual de la visión central mediante la rejilla de Amsler.[1-2] La OCT de la capa de fibras nerviosas y el potencial evocado visual, cuando están disponibles, aportan información complementaria para la detección subclínica.[1] La medida terapéutica fundamental es la suspensión inmediata del fármaco ante la sospecha de toxicidad; la recuperación visual es variable e impredecible: muchos pacientes mejoran de forma parcial en los meses siguientes, pero un subgrupo no recupera la función y algunos continúan deteriorándose pese a la retirada.[1]

La isoniazida, habitualmente coadministrada con el etambutol, puede comportarse como agente neurotóxico coadyuvante y, con menor frecuencia, causar por sí misma neuropatía óptica.[6] Comparte con el etambutol la capacidad de quelar metales e interferir en el metabolismo de la piridoxina, cofactor cuya depleción subyace a la neuropatía inducida por isoniazida; de ahí la recomendación de suplementación con piridoxina.[6] La coexistencia de ambos fármacos dificulta atribuir la toxicidad a uno u otro, por lo que ante una neuropatía óptica en el contexto de un tratamiento antituberculoso completo suele ser prudente retirar ambos y suplementar con piridoxina, además de descartar otras causas carenciales.[6]

59.2 Amiodarona

La amiodarona, antiarrítmico de clase III ampliamente empleado, es una molécula anfifílica que induce depósitos lisosómicos de complejos fármaco-lípido (lipidosis) en múltiples tejidos. En el ojo, su manifestación más frecuente y casi universal es la córnea verticillata o queratopatía en remolino, depósitos epiteliales corneales de disposición espiral, en general asintomáticos y reversibles tras la suspensión, que se abordan con detalle en el capítulo 60.[7] La complicación de mayor trascendencia visual, en cambio, es la neuropatía óptica asociada a amiodarona (NOAA), entidad infrecuente pero potencialmente incapacitante.[7-8]

El perfil clínico de la NOAA la distingue de la NOIA no arterítica, con la que comparte un mismo grupo de pacientes en riesgo —varones de edad avanzada con factores de riesgo cardiovascular—, lo que constituye una de las principales dificultades diagnósticas.[7] A diferencia de la NOIA-NA, típicamente unilateral, de instauración aguda y con resolución del edema de disco en semanas, la neuropatía por amiodarona tiende a presentar un comienzo insidioso, afectación bilateral, pérdida visual de progresión lenta y, de manera muy característica, un edema del disco óptico prolongado que puede persistir durante meses, en relación con la prolongada semivida del fármaco, que puede alcanzar los cien días.[7-8] En la revisión de una amplia serie de casos, la presentación insidiosa fue la más frecuente, cerca de un tercio de los pacientes estaban asintomáticos en el momento del diagnóstico y el edema de disco estaba presente en la gran mayoría; tras la retirada del fármaco, aproximadamente la mitad experimentó mejoría de la agudeza visual, mientras que el resto permaneció estable o continuó empeorando.[8] Se han descrito casos que combinan la queratopatía en remolino y la neuropatía óptica en un mismo paciente, lo que ilustra el espectro de la toxicidad ocular del fármaco.[9]

La causalidad entre amiodarona y neuropatía óptica sigue siendo objeto de debate, pues la coincidencia de ambas condiciones en una población con elevada prevalencia de vasculopatía dificulta establecer una relación directa; no obstante, la latencia respecto al inicio del tratamiento, la bilateralidad, la cronología del edema y la mejoría tras la suspensión apoyan una asociación real.[7-8] El manejo exige una valoración multidisciplinar: ante la sospecha, debe plantearse la retirada del fármaco en estrecha colaboración con cardiología, sopesando el riesgo de recurrencia de arritmias potencialmente letales frente al riesgo visual, y considerando alternativas antiarrítmicas cuando sea posible.[7,9]

59.3 Inhibidores de la fosfodiesterasa 5

Los inhibidores de la fosfodiesterasa 5 (sildenafilo, tadalafilo, vardenafilo), indicados en la disfunción eréctil y en la hipertensión arterial pulmonar, ejercen su efecto terapéutico mediante la inhibición selectiva de la PDE5, con la consiguiente acumulación de guanosín-monofosfato cíclico (GMPc) y vasodilatación. Su relevancia oftalmológica deriva de la homología estructural entre la PDE5 y la PDE6, isoenzima presente en los fotorreceptores retinianos y responsable de la hidrólisis del GMPc en la fototransducción.[10] La inhibición off-target de la PDE6 —hacia la que el sildenafilo muestra cierta preferencia por la isoforma de los conos— explica las alteraciones visuales transitorias y reversibles características de estos fármacos: percepción de un tinte azulado del campo visual (cianopsia) o, más ampliamente, cromatopsia, junto con aumento de la percepción de brillo, visión borrosa y fotofobia.[10-11] Estos síntomas, dosis-dependientes, suelen aparecer poco después de la toma, son autolimitados y se acompañan de alteraciones transitorias del electrorretinograma.[11] Aunque el efecto es habitualmente benigno, se han comunicado casos de toxicidad retiniana con alteraciones del ERG, de la OCT y de la óptica adaptativa asociadas a dosis elevadas, lo que aconseja prudencia.[12]

La preocupación clínica de mayor calado es la asociación, controvertida, entre los iPDE5 y la NOIA no arterítica.[13] Se han notificado a los sistemas de farmacovigilancia decenas de casos de NOIA-NA en usuarios de estos fármacos —con predominio del sildenafilo—, cuyo mecanismo propuesto involucraría alteraciones de la perfusión de la cabeza del nervio óptico y una posible caída de la presión de perfusión.[13] Sin embargo, la relación causal no está firmemente establecida: los pacientes que utilizan iPDE5 comparten los factores de riesgo vascular de la propia NOIA-NA —disco pequeño y abarrotado, hipertensión, diabetes, dislipemia—, lo que confunde la interpretación de las series.[13] Con independencia del grado de causalidad, se recomienda advertir a los pacientes de que consulten ante cualquier pérdida visual brusca y evitar estos fármacos en quienes ya han sufrido un episodio de NOIA-NA en un ojo. Igualmente se aconseja precaución en pacientes con retinosis pigmentaria, en los que el compromiso de la fototransducción por inhibición de la PDE6 podría tener implicaciones desfavorables.[10-11]

59.4 Vigabatrina y campo visual

La vigabatrina es un antiepiléptico que inhibe de forma irreversible la GABA-transaminasa, con lo que aumenta las concentraciones cerebrales del neurotransmisor inhibidor GABA. Resulta particularmente eficaz en la epilepsia refractaria y es un fármaco de elección en los espasmos infantiles (síndrome de West), especialmente en el contexto de la esclerosis tuberosa. Su empleo, sin embargo, está limitado por una toxicidad retiniana característica: un defecto campimétrico periférico, bilateral y concéntrico, de carácter irreversible, conocido como pérdida de campo visual asociada a vigabatrina (VAVFL, por sus siglas en inglés).[14] El mecanismo se atribuye a una toxicidad retiniana mediada por el GABA sobre las células de la retina, con predilección por la retina periférica; la evidencia experimental sugiere además que la exposición a la luz agrava el daño.[14]

La magnitud del problema es considerable. Una revisión sistemática que reunió a más de mil seiscientos pacientes expuestos halló pérdida campimétrica en cerca del 44 % de los casos, frente al 7 % de los controles, con una proporción estimada del 52 % en adultos y del 34 % en niños; el riesgo se relacionó con la dosis acumulada y con la edad.[14] El defecto es típicamente asintomático en sus fases iniciales, pues respeta la visión central y solo se manifiesta clínicamente cuando la constricción es avanzada, lo que subraya la importancia del cribado sistemático. La lesión afecta de forma primaria a las células ganglionares y a la capa de fibras nerviosas de la retina, y se traduce estructuralmente en un adelgazamiento de dicha capa detectable mediante OCT, con predominio del sector nasal, que se correlaciona con la constricción campimétrica.[15-16]

La monitorización es obligada antes de iniciar el tratamiento y de forma periódica durante el mismo. En los pacientes capaces de realizar una perimetría fiable, el campo visual es la prueba de referencia; sin embargo, muchos pacientes —niños pequeños o personas con discapacidad cognitiva— no pueden colaborar, por lo que el electrorretinograma, en especial la respuesta de conos al parpadeo (flicker), y la OCT de la capa de fibras nerviosas resultan herramientas esenciales para detectar la toxicidad de manera objetiva.[14-15] La correlación entre la atrofia de la capa de fibras nerviosas objetivada por OCT o por fotografía y el defecto campimétrico permite utilizar estas exploraciones estructurales como marcadores de daño incluso en ausencia de perimetría fiable.[15-16] Dado que la constricción es irreversible y no progresa tras la suspensión, la decisión terapéutica debe individualizarse: la vigabatrina se reserva para epilepsias que no responden a otras alternativas o para pacientes en quienes el beneficio anticomicial supera el riesgo visual, con consentimiento informado explícito.[14]

APLICACIÓN CLÍNICA

En la práctica, el oftalmólogo desempeña un papel doble: participa en la vigilancia programada de pacientes que reciben fármacos oculotóxicos y actúa como consultor ante una pérdida visual inexplicada en un paciente polimedicado. Una anamnesis farmacológica minuciosa es, por tanto, el primer paso diagnóstico ante toda neuropatía óptica o alteración campimétrica de causa no evidente. El etambutol y la vigabatrina exigen una evaluación oftalmológica basal y controles seriados protocolizados —agudeza visual, visión cromática y campo visual para el primero;[1-2] campo visual, OCT y ERG para la segunda—,[14] mientras que en los pacientes tratados con amiodarona conviene realizar una exploración de referencia y vigilar la aparición de síntomas visuales, con especial atención al edema de disco persistente.[7-8] En el caso de los iPDE5, la actuación se centra en la información al paciente y en la contraindicación relativa tras un episodio previo de NOIA-NA.[13]

La detección precoz es determinante porque modifica el pronóstico: la discromatopsia rojo-verde en el etambutol,[1] los primeros escalones de constricción concéntrica en la vigabatrina[14] y el edema de disco prolongado en la amiodarona[8] son signos de alarma que deben motivar la reevaluación del tratamiento en coordinación con el médico prescriptor. La comunicación fluida con neumología, cardiología o neurología resulta imprescindible, pues la decisión de retirar un fármaco vital debe ponderar el riesgo sistémico frente al beneficio visual.

CONTROVERSIAS Y PERSPECTIVAS

Persisten varias cuestiones no resueltas. La primera es la de la causalidad: tanto en la neuropatía por amiodarona como en la asociación de los iPDE5 con la NOIA-NA, la coincidencia de los fármacos con un sustrato vascular de riesgo dificulta demostrar una relación directa, y la evidencia procede en gran medida de series de casos y notificaciones de farmacovigilancia, con sus limitaciones inherentes.[8,13] La segunda es la de la reversibilidad y la susceptibilidad individual: la observación de que ciertos pacientes desarrollan neuropatía por etambutol con dosis seguras y no la recuperan tras la suspensión ha reorientado la investigación hacia la predisposición mitocondrial, y abre la posibilidad futura de un cribado genético que identifique a los individuos de mayor riesgo antes de iniciar el tratamiento.[4-5] En el ámbito de la vigabatrina, la investigación se dirige a perfeccionar los marcadores estructurales y electrofisiológicos precoces —OCT de la capa de fibras nerviosas y ERG de conos— que permitan detectar la toxicidad antes de que la constricción campimétrica sea clínicamente manifiesta e irreversible.[14-15] El desarrollo de análogos con menor toxicidad retiniana y la profundización en el papel de la exposición lumínica como cofactor del daño constituyen líneas de futuro prometedoras.

PUNTOS CLAVE

• La neuropatía óptica por etambutol es dosis- y tiempo-dependiente, afecta al haz papilomacular (escotoma central/cecocentral y discromatopsia rojo-verde) y obliga a monitorización oftalmológica seriada; su mecanismo implica quelación de cobre y disfunción mitocondrial.[1,3]
• Los portadores de mutaciones mitocondriales (LHON, OPA1) son especialmente vulnerables al etambutol, y la isoniazida actúa como coadyuvante neurotóxico que justifica la suplementación con piridoxina.[4,6]
• La neuropatía óptica por amiodarona es insidiosa, bilateral y con edema de disco prolongado, lo que la distingue de la NOIA no arterítica; su manejo requiere valorar la retirada del fármaco junto a cardiología.[7-8]
• Los iPDE5 producen alteraciones visuales transitorias (cianopsia/cromatopsia) por inhibición de la PDE6 retiniana y mantienen una asociación controvertida con la NOIA-NA; deben evitarse tras un episodio previo y usarse con cautela en la retinosis pigmentaria.[10,13]
• La vigabatrina causa una constricción campimétrica periférica, bilateral e irreversible (VAVFL) por toxicidad retiniana; exige cribado campimétrico, ERG y OCT obligados, sobre todo en su uso en epilepsia refractaria y espasmos infantiles.[14-15]

CONCLUSIONES

La toxicidad del nervio óptico y de la vía visual por fármacos sistémicos constituye un capítulo de la farmacología ocular en el que la prevención y la detección precoz priman sobre el tratamiento, dado que buena parte del daño —la constricción por vigabatrina o un subgrupo de las neuropatías por etambutol y amiodarona— puede resultar irreversible. El etambutol y la vigabatrina ejemplifican dos mecanismos complementarios: la lesión axonal mitocondrial del haz papilomacular y la toxicidad retiniana primaria, respectivamente. La amiodarona y los inhibidores de la fosfodiesterasa 5 ilustran, por su parte, la dificultad de establecer causalidad cuando el fármaco incide sobre una población con riesgo vascular intrínseco. En todos los casos, una anamnesis farmacológica rigurosa, la monitorización protocolizada según el fármaco y la coordinación estrecha con el médico prescriptor son las herramientas que permiten al oftalmólogo prevenir la pérdida visual permanente y contribuir a un uso más seguro de estos medicamentos.

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