Capítulo 14. Principios generales de la terapia antiinfecciosa ocular

CAPÍTULO 14 Sección II Antiinfecciosos oculares

SINOPSIS

El tratamiento de las infecciones oculares descansa sobre un conjunto de principios que trascienden a cada fármaco concreto: la relación entre la concentración del antiinfeccioso y la sensibilidad del microorganismo, la capacidad de la molécula para alcanzar el tejido diana, la amenaza creciente de las resistencias y la decisión entre tratar de forma empírica o esperar al laboratorio. Este capítulo, que abre la Sección II, expone esos principios como marco común de los capítulos siguientes, dedicados a los antibacterianos, los antifúngicos, los antivíricos y los antiparasitarios. Su hilo conductor es una particularidad que distingue la terapéutica antiinfecciosa ocular de la sistémica: las vías tópica e intravítrea alcanzan concentraciones locales muy superiores a las plasmáticas, de modo que los criterios de sensibilidad establecidos para el tratamiento sistémico deben reinterpretarse en el ojo, y un microorganismo clasificado como resistente puede, en ocasiones, erradicarse localmente. El capítulo incorpora además una corrección basada en la evidencia de vigilancia más reciente: la resistencia de los patógenos oculares, lejos de aumentar de forma imparable, ha mostrado una tendencia descendente en la última década.

OBJETIVOS DE APRENDIZAJE

Al finalizar este capítulo, el lector será capaz de:

Definir la concentración mínima inhibitoria y distinguir los antibióticos concentración-dependientes de los tiempo-dependientes.
Explicar los factores que determinan la penetración intraocular de los antiinfecciosos.
Interpretar las tendencias de resistencia antimicrobiana en oftalmología y aplicar los principios de contención.
Decidir entre el tratamiento empírico y el dirigido y reconocer las indicaciones de cultivo en la queratitis.
Comprender por qué los criterios de sensibilidad sistémicos no se trasladan sin matiz al tratamiento ocular.

INTRODUCCIÓN

La terapéutica antiinfecciosa comparte con el resto de la farmacología los principios de la disposición y la acción de los fármacos, pero los aplica a un objetivo singular: no la modificación de una función del organismo, sino la eliminación de un agente ajeno. Ello introduce una tercera variable, el microorganismo, con su sensibilidad y su capacidad de desarrollar resistencia, que el clínico debe integrar en la decisión terapéutica.

En oftalmología, esta tríada —fármaco, huésped y microorganismo— adquiere matices propios. Las barreras que aíslan el ojo, tratadas en el capítulo 4, dificultan que los fármacos sistémicos alcancen concentraciones útiles en el interior del globo, pero las vías locales permiten superar ampliamente las concentraciones plasmáticas. Este capítulo desarrolla los principios generales que gobiernan la elección y el uso de los antiinfecciosos oculares, y remite a los capítulos siguientes para el detalle de cada clase.

DESARROLLO

14.1. Espectro, sensibilidad y concentración mínima inhibitoria

La medida cuantitativa de la sensibilidad de un microorganismo a un antiinfeccioso es la concentración mínima inhibitoria, la concentración más baja del fármaco que impide el crecimiento visible del germen in vitro. Un parámetro afín, la concentración mínima bactericida, expresa la concentración que produce la muerte de la práctica totalidad del inóculo; la relación entre ambas distingue el comportamiento bactericida, cuando ambas concentraciones son próximas, del bacteriostático, cuando la concentración bactericida es muy superior a la inhibitoria.[1] A partir de la concentración inhibitoria, los comités de estandarización definen puntos de corte que clasifican al aislado como sensible, intermedio o resistente.

Aquí es donde se impone un matiz de gran importancia oftalmológica: los puntos de corte se establecen a partir de las concentraciones alcanzables en el suero, propias del tratamiento sistémico. La administración tópica o intravítrea logra en el ojo concentraciones locales que superan con mucho las plasmáticas, de modo que un microorganismo etiquetado como resistente según los criterios sistémicos puede, en ocasiones, erradicarse con el tratamiento local. Este principio debe tenerse presente al interpretar un antibiograma en el contexto de una infección ocular.

La eficacia de un antiinfeccioso no depende solo de que su concentración supere la inhibitoria, sino del patrón temporal de esa relación. Se distinguen dos comportamientos fundamentales, que determinan la forma de dosificar. Los antibióticos concentración-dependientes —las fluoroquinolonas y los aminoglucósidos— son tanto más eficaces cuanto más alto es el pico de concentración respecto a la inhibitoria, por lo que se benefician de dosis altas y espaciadas, y presentan además un efecto postantibiótico prolongado que mantiene la supresión del crecimiento tras descender la concentración. Los antibióticos tiempo-dependientes —los betalactámicos— dependen del tiempo durante el cual la concentración permanece por encima de la inhibitoria, por lo que requieren una administración más frecuente.[2] Los parámetros que predicen la eficacia son, respectivamente, el cociente entre el pico y la concentración inhibitoria, o entre el área bajo la curva y esta, en el primer caso, y el tiempo por encima de la concentración inhibitoria, en el segundo.

14.2. Penetración intraocular de los antiinfecciosos

La capacidad de un antiinfeccioso para alcanzar el tejido diana está gobernada por los principios de la farmacocinética ocular desarrollados en el capítulo 4. Los factores determinantes son la lipofilia, que favorece la difusión pasiva a través del epitelio corneal y explica la mejor penetración de las fluoroquinolonas de última generación; el tamaño molecular, que favorece a las moléculas pequeñas; el grado de ionización y la unión a proteínas; y, de manera decisiva, la integridad epitelial y el estado inflamatorio.[3] El epitelio corneal íntegro constituye una barrera para los fármacos hidrófilos, mientras que la inflamación, al romper las barreras hematooculares, aumenta la permeabilidad y eleva las concentraciones intraoculares alcanzables por vía sistémica.

Estos principios tienen traducción cuantitativa. Las fluoroquinolonas de cuarta generación alcanzan concentraciones en el humor acuoso superiores a las de generaciones previas: el moxifloxacino aproximadamente el doble que el gatifloxacino, gracias a su mayor lipofilia.[4] Entre los fármacos que penetran bien en el vítreo tras la administración sistémica figuran el meropenem, el linezolid y el propio moxifloxacino, mientras que otros, como la anfotericina B, apenas alcanzan niveles útiles y obligan a recurrir a las vías locales.[5] El principio operativo que de ello se deriva es que, cuando se requieren concentraciones muy elevadas en el vítreo —como en la endoftalmitis—, la vía intravítrea es la preferente, con frecuencia simultánea a la toma de la muestra.

14.3. Resistencias antimicrobianas: epidemiología y contención

La resistencia antimicrobiana constituye una de las principales amenazas para la salud mundial, y su motor es el uso de los antibióticos.[6] En oftalmología, su vigilancia dispone de un instrumento específico: un estudio de vigilancia nacional de los patógenos oculares, en marcha desde 2009, que ha proporcionado el patrón de referencia de la resistencia en este ámbito.[7]

Sus datos ofrecen una imagen matizada. Una proporción sustancial de los estafilococos aislados de infecciones oculares es resistente a la meticilina —en torno a un tercio de las cepas de Staphylococcus aureus y cerca de la mitad de los estafilococos coagulasa-negativos—, y la resistencia a la meticilina es un marcador de multirresistencia, con corresistencia frecuente a las fluoroquinolonas y los macrólidos.[8-9] Ahora bien, el dato más relevante y con frecuencia ignorado es que la resistencia no ha aumentado de forma imparable, sino que ha descendido en la última década: la resistencia a la meticilina y a las fluoroquinolonas en Staphylococcus aureus se ha reducido a lo largo del periodo de vigilancia. Esta corrección del relato habitual de un incremento inexorable tiene valor clínico, aunque no debe inducir a la complacencia.

Los principios de contención en oftalmología son el uso racional y de espectro apropiado, la evitación de la profilaxis prolongada o repetida —factor de riesgo de resistencia—, la retirada del antibiótico ante un cultivo negativo con evolución favorable, y la vigilancia de la sensibilidad local. El balance entre el beneficio y el riesgo de la profilaxis perioperatoria se desarrolla en el capítulo 19.

14.4. Terapia empírica frente a dirigida; papel del laboratorio

Ante una infección ocular grave, el tratamiento se inicia de forma empírica, con un antiinfeccioso de amplio espectro, y se ajusta a una terapia dirigida cuando el laboratorio proporciona la identificación del germen y su sensibilidad. La decisión de tomar una muestra antes de tratar depende de la gravedad y de las características de la infección.

En la queratitis bacteriana, la mayoría de los casos leves y periféricos se tratan empíricamente con una fluoroquinolona de amplio espectro, sin cultivo.[10] El raspado corneal para tinción y cultivo está indicado ante un infiltrado central, grande, de afectación estromal profunda o con fusión del estroma, ante un curso crónico o atípico, ante la sospecha de un patógeno inusual —hongos, amebas, micobacterias— o ante la falta de respuesta al tratamiento inicial. Una regla operativa validada resume estos criterios: se recomienda el cultivo ante la presencia de células en la cámara anterior, un infiltrado de al menos dos milímetros o un borde situado a menos de tres milímetros del centro corneal.[11] La muestra debe obtenerse, siempre que sea posible, antes de iniciar el antibiótico. En la endoftalmitis, la toma de una muestra de humor acuoso o de vítreo se realiza de forma simultánea a la inyección intravítrea del antiinfeccioso empírico, en el procedimiento conocido como punción e inyección.

El laboratorio cierra el ciclo terapéutico. Las tinciones orientan el tratamiento inicial, el cultivo en los medios apropiados permite la identificación y el antibiograma, y las técnicas moleculares —la reacción en cadena de la polimerasa, la secuenciación— resultan útiles para los microorganismos no cultivables o de crecimiento lento y para la detección de resistencias.[12] El paso del tratamiento empírico al dirigido es, además, la base del uso racional y de la contención de las resistencias.

APLICACIÓN CLÍNICA

La aplicación de estos principios es cotidiana. Ante una úlcera corneal, la decisión de cultivar o tratar empíricamente se guía por el tamaño, la localización y la gravedad del infiltrado. La elección del fármaco empírico se orienta por el patrón de sensibilidad local y por el espectro requerido. La interpretación de un antibiograma exige recordar que las concentraciones locales superan a las plasmáticas. Y ante una endoftalmitis, la punción e inyección combina el diagnóstico y el tratamiento en un solo acto. La retirada del antibiótico cuando el cultivo es negativo y la evolución favorable, y la evitación de la profilaxis prolongada, forman parte de la contención de las resistencias, una responsabilidad de todo prescriptor.

PUNTOS CLAVE

La concentración mínima inhibitoria cuantifica la sensibilidad; la relación con la concentración bactericida distingue los antibióticos bactericidas de los bacteriostáticos.
Los puntos de corte de sensibilidad se basan en concentraciones séricas; la vía tópica e intravítrea alcanza concentraciones locales muy superiores, por lo que un germen resistente puede erradicarse localmente.
Los antibióticos concentración-dependientes se dosifican con concentraciones altas y espaciadas; los tiempo-dependientes, con administración frecuente.
La penetración intraocular depende de la lipofilia, el tamaño molecular y, de forma decisiva, de la integridad epitelial y la inflamación, que rompe las barreras oculares.
La resistencia de los patógenos oculares no ha aumentado de forma imparable, sino que ha descendido en la última década según la vigilancia específica.
La resistencia a la meticilina es un marcador de multirresistencia, con corresistencia a fluoroquinolonas y macrólidos.
El cultivo en la queratitis está indicado ante un infiltrado central, grande o de curso atípico, o ante la falta de respuesta; la regla de las células, los dos y los tres milímetros lo operativiza.
En la endoftalmitis, la muestra se obtiene de forma simultánea a la inyección intravítrea del antiinfeccioso empírico.

CONCLUSIONES

Los principios de la terapia antiinfecciosa ocular —la relación entre concentración y sensibilidad, la penetración al tejido diana, la contención de las resistencias y la transición del tratamiento empírico al dirigido— constituyen el marco sobre el que se apoya toda la Sección II. Su rasgo distintivo es que las vías locales permiten alcanzar concentraciones muy superiores a las plasmáticas, lo que obliga a reinterpretar los criterios de sensibilidad sistémicos y abre posibilidades terapéuticas que la vía general no ofrece.

La vigilancia de las resistencias aporta, además, una lección de prudencia y de matiz: el relato del aumento inexorable no se sostiene ante los datos recientes, que muestran una tendencia descendente, pero la persistencia de niveles elevados de multirresistencia exige mantener el uso racional. Sobre estos fundamentos, los capítulos siguientes desarrollan las clases concretas de antiinfecciosos, comenzando por los antibacterianos.

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