Capítulo 30. Parasimpaticomiméticos y mióticos

CAPÍTULO 30 Sección IV Farmacología del glaucoma

SINOPSIS

Los parasimpaticomiméticos son los hipotensores oculares más antiguos, con más de un siglo de uso, y su mecanismo —la contracción del músculo ciliar que abre la malla trabecular y aumenta la salida convencional del humor acuoso— los distingue de las demás clases. Este capítulo expone la pilocarpina y los agonistas colinérgicos directos, los inhibidores de la colinesterasa o agonistas indirectos, hoy prácticamente abandonados por su toxicidad, y las indicaciones actuales de los mióticos, relegados en el glaucoma crónico pero de gran valor en el cierre angular agudo. Se dedica un apartado a la novedad más notable de la clase: el resurgimiento de la pilocarpina, a baja concentración, para la corrección farmacológica de la presbicia mediante el efecto estenopeico de la miosis, con la advertencia de seguridad que suponen los casos descritos de desprendimiento de retina. El mensaje central es que los mióticos, aunque desplazados de la primera línea del glaucoma, conservan un papel específico en el cierre angular agudo y viven una segunda vida en la presbicia, sin olvidar la interacción de los anticolinesterásicos con los relajantes musculares en la anestesia.

OBJETIVOS DE APRENDIZAJE

Al finalizar este capítulo, el lector será capaz de:

Explicar el mecanismo de la pilocarpina sobre la salida trabecular a través del músculo ciliar.
Reconocer los inhibidores de la colinesterasa y su interacción con la succinilcolina.
Situar el papel actual de los mióticos en el glaucoma y en el cierre angular agudo.
Describir la corrección farmacológica de la presbicia con pilocarpina y su señal de seguridad retiniana.

INTRODUCCIÓN

Los parasimpaticomiméticos inauguraron la farmacología del glaucoma. El haba de Calabar, de la que se extrajo la fisostigmina, y más tarde la pilocarpina, fueron los primeros hipotensores oculares, y durante décadas la pilocarpina fue un pilar del tratamiento. Su desplazamiento por los betabloqueantes y, después, por los análogos de prostaglandinas, más eficaces y de administración más cómoda, ha relegado a los mióticos a un papel secundario en el glaucoma crónico, aunque conservan indicaciones específicas.

Este capítulo desarrolla su mecanismo, sus moléculas y sus indicaciones, con especial atención al resurgimiento de la pilocarpina en la presbicia. La salida trabecular del humor acuoso se ha expuesto en el capítulo 25, los inhibidores de la Rho-quinasa —que actúan también sobre la malla trabecular— en el capítulo 31, y el manejo del cierre angular agudo en el capítulo 33, a los que se remite.

DESARROLLO

30.1. Pilocarpina y agonistas colinérgicos directos

La pilocarpina es un alcaloide con acción de agonista muscarínico directo, con predominio sobre el receptor M3. Su efecto hipotensor se ejerce por una doble acción sobre el músculo liso ocular: contrae el esfínter del iris, con lo que produce miosis, y contrae el músculo ciliar longitudinal, cuya inserción en el espolón escleral tracciona de la malla trabecular y la abre, lo que aumenta la salida trabecular convencional del humor acuoso y reduce la presión intraocular.[1-2] La reducción de la presión es del orden del 15-25 %. Un fenómeno paradójico es que la contracción del músculo ciliar reduce a la vez la salida uveoescleral, pero el efecto neto es hipotensor porque predomina el componente trabecular.

Este mecanismo tiene una lógica anatómica precisa: el músculo ciliar longitudinal se inserta en el espolón escleral, y su contracción lo desplaza hacia atrás, con lo que tensa y abre la malla trabecular situada por delante. Es, en cierto modo, el mecanismo inverso al de la ciclopejía, en la que la relajación del músculo ciliar por los antimuscarínicos afloja la malla. Esta relación explica también por qué los mióticos resultan útiles frente al bloqueo pupilar del cierre angular, donde la miosis retira la raíz del iris del ángulo.

La pilocarpina se emplea en concentraciones que van del 0,5 al 6 %, habitualmente cuatro veces al día, con un inicio de acción rápido y una duración de varias horas; existe una presentación en gel de aplicación nocturna. El carbacol es un éster de colina con una acción dual —estimula los receptores muscarínicos e inhibe además la colinesterasa— empleado sobre todo como miótico intraoperatorio. La introducción de la pilocarpina y de los demás mióticos marcó el inicio de la terapéutica del glaucoma,[3] aunque su necesidad de varias instilaciones diarias y su perfil de efectos adversos han limitado su uso posterior.

30.2. Inhibidores de la colinesterasa

Los inhibidores de la colinesterasa son agonistas colinérgicos indirectos: inhiben la enzima acetilcolinesterasa y prolongan así la acción de la acetilcolina endógena, con los mismos efectos que los agonistas directos —miosis, contracción ciliar y aumento de la salida trabecular—. Se dividen en reversibles, como la fisostigmina y la neostigmina, e irreversibles, los organofosforados como el ecotiopato, cuya acción se prolonga más de una semana. Su mayor potencia se acompaña de una toxicidad que ha llevado a su práctico abandono: producen catarata, quistes del epitelio pigmentario del iris, estenosis del punto lagrimal y un mayor riesgo de desprendimiento de retina; el ecotiopato conserva cierto uso en el ojo afáquico.

Una interacción de gran importancia clínica es que los anticolinesterásicos suprimen la colinesterasa plasmática, de modo que en el paciente que los recibe no debe administrarse succinilcolina —un relajante muscular metabolizado por esa enzima— hasta varias semanas después de suspenderlos, por el riesgo de apnea y parálisis prolongada.[4] Este dato debe conocerse en el contexto de la anestesia, y constituye un buen ejemplo de cómo un colirio de uso ocular puede tener repercusiones sistémicas relevantes en una situación tan alejada como la de un quirófano general. Aunque estos fármacos han caído en desuso, su registro en la historia clínica y su comunicación al anestesista siguen siendo pertinentes en los raros pacientes que aún los utilizan.

30.3. Indicaciones actuales y presbicia farmacológica

En el glaucoma crónico, el papel de los mióticos es hoy marginal, por la mala adherencia que impone su dosificación frecuente y por su perfil de efectos adversos —la miosis con reducción de la visión nocturna, el espasmo de acomodación con cefalea en los jóvenes, la miopía inducida y el riesgo de desprendimiento de retina—.[5] Conservan algún nicho en el glaucoma pigmentario y en el ojo afáquico. Su papel más relevante es el del cierre angular agudo, donde la pilocarpina rompe el bloqueo pupilar por miosis; una advertencia crítica es que, con presiones intraoculares muy elevadas, por encima de unos 40-45 mmHg, el esfínter del iris está isquémico y no responde, por lo que debe bajarse primero la presión con otros fármacos, y que conviene emplear concentraciones bajas, pues las altas pueden desplazar el diafragma iris-cristalino hacia delante y agravar el bloqueo. El manejo completo del cierre angular agudo se desarrolla en el capítulo 33.

La novedad más destacada de la clase es la corrección farmacológica de la presbicia. El fundamento es la miosis, que crea una apertura estenopeica y aumenta la profundidad de foco, con lo que mejora la visión cercana. La pilocarpina al 1,25 %, aprobada en 2021, fue el primer fármaco autorizado con esta indicación; sus ensayos pivotales demostraron una mejoría significativa de la agudeza visual cercana frente al vehículo, con la cefalea y la hiperemia como efectos adversos más frecuentes, y una formulación posterior permitió la administración dos veces al día.[6-7] Ahora bien, se han descrito casos de desprendimiento y desgarro de retina asociados al uso de la pilocarpina para la presbicia, sobre todo en pacientes miopes, atribuidos a la tracción vitreorretiniana por la contracción ciliar, lo que motivó una actualización de la información de seguridad.[8-9] Otros agentes en desarrollo, como la aceclidina, buscan una miosis selectiva de la pupila sin desplazamiento miópico, al no estimular el músculo ciliar.[10] Las revisiones recientes sobre la seguridad y la eficacia de la pilocarpina en el glaucoma y en la presbicia reúnen y matizan esta evidencia emergente.[11]

APLICACIÓN CLÍNICA

En la práctica, el clínico apenas emplea ya los mióticos en el tratamiento crónico del glaucoma, salvo en situaciones concretas como el glaucoma pigmentario o el ojo afáquico. Su indicación viva es el cierre angular agudo: la pilocarpina a baja concentración rompe el bloqueo pupilar, pero solo debe administrarse una vez que la presión intraocular ha descendido por debajo de unos 40 mmHg con hipotensores y, en su caso, hiperosmóticos, porque con presiones más altas el esfínter isquémico no responde. En el contexto quirúrgico y anestésico, debe recordarse la interacción del ecotiopato con la succinilcolina. Y en la consulta de superficie y refracción, la pilocarpina a baja concentración ofrece una opción para la presbicia, con la advertencia de vigilar la retina, sobre todo en el paciente miope, y de informar del riesgo, aunque infrecuente, de desprendimiento.

CONTROVERSIAS Y PERSPECTIVAS

La primera cuestión es el equilibrio entre el beneficio y el riesgo de la pilocarpina en la presbicia: la comodidad de una corrección farmacológica de la visión cercana debe ponderarse frente a los efectos adversos —la cefalea, la reducción de la visión nocturna— y, sobre todo, frente a la señal de desprendimiento de retina, que ha reorientado la selección de candidatos y la vigilancia. Una segunda perspectiva es el desarrollo de mióticos de nueva generación, como la aceclidina, que buscan disociar la miosis pupilar de la contracción del músculo ciliar y evitar así el desplazamiento miópico y la tracción retiniana. Una tercera cuestión, más histórica, es la práctica desaparición de los anticolinesterásicos, cuyo abandono por toxicidad no debe hacer olvidar su interacción anestésica en los pocos pacientes que aún los reciben. El resurgimiento de la pilocarpina en la presbicia ilustra cómo un fármaco antiguo puede encontrar una nueva indicación al cambiar la diana terapéutica.

PUNTOS CLAVE

La pilocarpina, agonista muscarínico directo, contrae el músculo ciliar, tracciona el espolón escleral y abre la malla trabecular, con lo que aumenta la salida trabecular y reduce la presión un 15-25 %.
Los inhibidores de la colinesterasa son agonistas indirectos más potentes pero muy tóxicos, hoy prácticamente abandonados; el ecotiopato interacciona con la succinilcolina en la anestesia.
Los mióticos son marginales en el glaucoma crónico por la mala adherencia y los efectos adversos, pero clave en el cierre angular agudo.
En el cierre angular agudo, la pilocarpina solo es eficaz cuando la presión ha bajado por debajo de unos 40 mmHg; con presiones más altas el esfínter isquémico no responde.
La pilocarpina al 1,25 % está aprobada para la presbicia mediante el efecto estenopeico de la miosis.
Se han descrito casos de desprendimiento de retina con la pilocarpina para la presbicia, sobre todo en miopes; la aceclidina busca una miosis pupilo-selectiva sin desplazamiento miópico.

CONCLUSIONES

Los parasimpaticomiméticos, la clase más antigua de la farmacología del glaucoma, han visto reducido su papel en el tratamiento crónico de la enfermedad por su incomodidad y sus efectos adversos, pero conservan un lugar específico e insustituible en el cierre angular agudo, donde la pilocarpina rompe el bloqueo pupilar una vez controlada la presión. Los anticolinesterásicos, más potentes pero más tóxicos, han quedado como una referencia histórica, con la salvedad de su interacción anestésica.

El resurgimiento de la pilocarpina en la corrección farmacológica de la presbicia ha devuelto la actualidad a esta clase, al aprovechar el efecto estenopeico de la miosis para mejorar la visión cercana, con la cautela que imponen los casos de desprendimiento de retina. El desarrollo de mióticos pupilo-selectivos anticipa una segunda generación más segura. El capítulo siguiente aborda las nuevas dianas terapéuticas del glaucoma, entre ellas los inhibidores de la Rho-quinasa, que actúan también sobre la malla trabecular pero por un mecanismo distinto del de los mióticos.

Bibliografía

Weinreb RN, Aung T, Medeiros FA. The pathophysiology and treatment of glaucoma: a review. JAMA. 2014;311(18):1901-11. PMID: 24825645 · DOI: 10.1001/jama.2014.3192
Overby DR, Bertrand J, Schicht M, Paulsen F, Stamer WD, Lütjen-Drecoll E. The structure of the trabecular meshwork, its connections to the ciliary muscle, and the effect of pilocarpine on outflow facility in mice. Invest Ophthalmol Vis Sci. 2014;55(6):3727-36. PMID: 24833737 · DOI: 10.1167/iovs.13-13699
Realini T. A history of glaucoma pharmacology. Optom Vis Sci. 2011;88(1):36-8. PMID: 21131876 · DOI: 10.1097/OPX.0b013e3182058ead
Pantuck EJ. Ecothiopate iodide eye drops and prolonged response to suxamethonium. Br J Anaesth. 1966;38(5):406-7. PMID: 5939139 · DOI: 10.1093/bja/38.5.406
Beasley H, Fraunfelder FT. Retinal detachments and topical ocular miotics. Ophthalmology. 1979;86(1):95-8. PMID: 530570 · DOI: 10.1016/s0161-6420(79)35529-4
Waring GO 4th, Price FW Jr, Wirta D, McCabe C, Moshirfar M, Guo Q, et al. Safety and efficacy of AGN-190584 in individuals with presbyopia: the GEMINI 1 phase 3 randomized clinical trial. JAMA Ophthalmol. 2022;140(4):363-71. PMID: 35238902 · DOI: 10.1001/jamaophthalmol.2022.0059
Kannarr S, El-Harazi SM, Moshirfar M, Lievens C, Kim JL, Peace JH, et al. Safety and efficacy of twice-daily pilocarpine HCl in presbyopia: the VIRGO phase 3, randomized, double-masked, controlled study. Am J Ophthalmol. 2023;253:189-200. PMID: 37149245 · DOI: 10.1016/j.ajo.2023.05.008
Al-Khersan H, Flynn HW Jr, Townsend JH. Retinal detachments associated with topical pilocarpine use for presbyopia. Am J Ophthalmol. 2022;242:52-5. PMID: 35609677 · DOI: 10.1016/j.ajo.2022.05.011
Eton EA, Zhao PY, Johnson MW, Rao RC, Huvard MJ. Rhegmatogenous retinal detachment after initiation of pilocarpine hydrochloride ophthalmic solution 1.25% for treatment of presbyopia. Retin Cases Brief Rep. 2024;18(1):98-100. PMID: 35963010 · DOI: 10.1097/ICB.0000000000001309
Grzybowski A, Ruamviboonsuk V. Pharmacological treatment of presbyopia. J Clin Med. 2022;11(5):1385. PMID: 35268476 · DOI: 10.3390/jcm11051385
Lima GN, Amaral DC, Ivanov YA, Silva LD, Ribeiro Dos Santos L, Sampaio CAF, et al. Short-term efficacy and safety of pilocarpine ophthalmic solution for presbyopia: a systematic review and meta-analysis. Am J Ophthalmol. 2025;280:298-307. PMID: 40835063 · DOI: 10.1016/j.ajo.2025.08.033