Capítulo 51. Farmacología de la órbita y la patología tiroidea ocular

CAPÍTULO 51 Sección IX Oculoplastia, órbita y neurooftalmología

SINOPSIS

La orbitopatía tiroidea (OT), también denominada enfermedad ocular tiroidea u oftalmopatía de Graves, constituye la manifestación extratiroidea más frecuente de la enfermedad de Graves y el trastorno orbitario más prevalente del adulto. Su tratamiento farmacológico ha experimentado en la última década una transformación sin precedentes: del predominio casi exclusivo de la corticoterapia se ha pasado a un arsenal dirigido contra dianas moleculares concretas, encabezado por el bloqueo del receptor del factor de crecimiento insulinoide tipo 1 (IGF-1R). Este capítulo revisa la fisiopatología autoinmunitaria que sustenta la enfermedad, el marco terapéutico basado en la actividad y la gravedad propuesto por el European Group on Graves’ Orbitopathy (EUGOGO), y la farmacología de los glucocorticoides, el teprotumumab, los agentes biológicos alternativos (rituximab, tocilizumab), los inmunosupresores convencionales (micofenolato) y el selenio, así como las controversias y las moléculas emergentes que están redefiniendo la secuencia terapéutica.

OBJETIVOS DE APRENDIZAJE

Al finalizar el estudio de este capítulo, el lector deberá ser capaz de:

• Explicar la fisiopatología autoinmunitaria de la orbitopatía tiroidea, con especial atención al papel del receptor de TSH y del IGF-1R en el fibroblasto orbitario, y distinguir la fase activa de la inactiva mediante la puntuación de actividad clínica (CAS).
• Estratificar a los pacientes según actividad y gravedad conforme a las recomendaciones EUGOGO y seleccionar la primera línea terapéutica correspondiente.
• Prescribir con criterio los glucocorticoides intravenosos en pulsos, conociendo su posología, su dosis acumulada máxima y su hepatotoxicidad.
• Describir el mecanismo de acción, la evidencia de los ensayos pivotales, la posología y los efectos adversos del teprotumumab.
• Situar el rituximab, el tocilizumab, el micofenolato y el selenio en el algoritmo terapéutico, y valorar las alternativas emergentes anti-IGF-1R.

INTRODUCCIÓN

La orbitopatía tiroidea es una enfermedad autoinmunitaria de la órbita que aparece en el contexto de la disfunción tiroidea autoinmunitaria, habitualmente el hipertiroidismo de Graves, aunque también puede presentarse en pacientes eutiroideos o hipotiroideos. Se caracteriza por la expansión del contenido orbitario —tejido adiposo y músculos extraoculares— que se traduce clínicamente en retracción palpebral, exoftalmos (proptosis), diplopía restrictiva, congestión de tejidos blandos y, en los casos más graves, en neuropatía óptica distiroidea compresiva que amenaza la visión.[1]

El fibroblasto orbitario es la célula diana y efectora central de la enfermedad. Sobre su superficie coexpresa el receptor de la tirotropina (TSH-R) y el receptor del factor de crecimiento insulinoide tipo 1 (IGF-1R), que forman un complejo físico y funcional. Los autoanticuerpos estimulantes del TSH-R, responsables del hipertiroidismo, actúan también sobre el fibroblasto orbitario y, mediante la señalización cruzada con el IGF-1R, desencadenan la producción de glucosaminoglucanos hidrófilos —en particular ácido hialurónico—, la secreción de citocinas proinflamatorias y la diferenciación de una subpoblación de fibroblastos hacia adipocitos.[1-2] La acumulación de glucosaminoglucanos y el edema inflamatorio consiguiente explican el aumento de volumen de los tejidos orbitarios dentro de una cavidad ósea inextensible.

El curso natural de la enfermedad sigue la denominada curva de Rundle: una fase inicial activa e inflamatoria, de meses a un par de años de duración, seguida de una meseta y de una fase inactiva o fibrótica en la que la inflamación remite pero pueden persistir secuelas estables. Esta cronología tiene una enorme trascendencia terapéutica, pues los tratamientos inmunomoduladores solo son eficaces durante la fase activa; en la fase inactiva, las secuelas se abordan quirúrgicamente. La distinción entre ambas fases se realiza sobre todo mediante la puntuación de actividad clínica (CAS) de Mourits, que asigna un punto a cada uno de siete signos y síntomas inflamatorios (dolor orbitario espontáneo, dolor con los movimientos oculares, enrojecimiento palpebral, hiperemia conjuntival, edema palpebral, quémosis y edema de la carúncula); una puntuación igual o superior a 3 sobre 7 define la actividad.[3]

El tabaquismo es el principal factor de riesgo ambiental modificable: multiplica el riesgo de desarrollar OT, agrava su curso, reduce la respuesta a los inmunomoduladores y favorece la progresión tras el tratamiento con yodo radiactivo. El abandono del tabaco constituye, por tanto, una recomendación transversal e ineludible en todos los pacientes, con independencia de la gravedad.[4] El control de la función tiroidea y la restitución del eutiroidismo estable son igualmente prioritarios, ya que tanto el hipertiroidismo como el hipotiroidismo empeoran la orbitopatía.

DESARROLLO

El marco de referencia para la toma de decisiones es la guía de práctica clínica del EUGOGO, actualizada en 2021, que estratifica a los pacientes según dos ejes: la actividad (activa frente a inactiva, mediante el CAS) y la gravedad (leve, moderada-grave y muy grave o con amenaza visual).[4] En la OT leve suele bastar con medidas locales y coadyuvantes; la OT activa moderada-grave es la principal candidata a inmunomodulación sistémica; y la OT muy grave —fundamentalmente la neuropatía óptica distiroidea y la queratopatía por exposición grave— exige una intervención urgente. Sobre este esqueleto se articulan las cuatro secciones siguientes.

51.1 Corticoterapia en la orbitopatía tiroidea

Los glucocorticoides continúan siendo el tratamiento de referencia de la OT activa moderada-grave gracias a su potente acción antiinflamatoria e inmunosupresora, que reduce la producción de glucosaminoglucanos, la secreción de citocinas y la infiltración celular del tejido orbitario. La vía y la pauta de administración condicionan de forma decisiva tanto la eficacia como la seguridad.

La metilprednisolona intravenosa en pulsos constituye la primera línea de elección en la orbitopatía activa moderada-grave. Los ensayos comparativos demostraron la superioridad de la vía intravenosa frente a la oral, con tasas de respuesta más altas y una tolerancia sensiblemente mejor.[5] La pauta recomendada por el EUGOGO consiste en un ciclo de 12 semanas con una dosis acumulada de metilprednisolona en torno a 4,5 g, administrada habitualmente como 0,5 g semanales durante las primeras 6 semanas y 0,25 g semanales durante las 6 siguientes. En los casos de mayor gravedad puede recurrirse a una pauta más intensiva de hasta 7,5 g acumulados, sin sobrepasar esta cifra.[4,6]

La dosis acumulada es un parámetro crítico de seguridad. Se recomienda no exceder los 8 g de metilprednisolona por ciclo, ni administrar más de 0,75 g en una sola infusión, debido al riesgo de hepatotoxicidad aguda grave —incluida la insuficiencia hepática fulminante de mecanismo probablemente autoinmunitario o tóxico— y de eventos cardiovasculares y cerebrovasculares agudos, que se han asociado a casos de muerte súbita. Antes de iniciar el tratamiento deben descartarse infecciones activas (incluidas las hepatitis virales), la hipertensión mal controlada, la diabetes descompensada, el glaucoma y las úlceras pépticas, y es preciso vigilar la función hepática, la glucemia y la presión arterial durante todo el ciclo.[6]

Los glucocorticoides orales, aunque más accesibles, se asocian a una menor eficacia y a una mayor carga de efectos adversos acumulativos (aumento de peso, hiperglucemia, osteoporosis, síndrome de Cushing iatrogénico), por lo que han quedado relegados a situaciones concretas o como terapia de continuación. Las inyecciones perioculares —peribulbares o subtenonianas— de corticoides de depósito pueden considerarse en la OT leve-moderada con predominio de afectación de tejidos blandos o en la miopatía incipiente, especialmente cuando se desea evitar la exposición sistémica, si bien la evidencia que las respalda es más limitada.

En la neuropatía óptica distiroidea, los pulsos intravenosos de metilprednisolona a dosis altas (por ejemplo, 0,5-1 g diarios durante tres días consecutivos, repetibles) constituyen la intervención inicial de urgencia. Si en una o dos semanas no se obtiene una respuesta adecuada, o si esta es insuficiente, está indicada la descompresión orbitaria quirúrgica sin demora, dado que la función visual está en juego.[4]

La radioterapia orbitaria, con dosis fraccionadas habituales de 20 Gy por órbita, se emplea como tratamiento coadyuvante en la OT activa moderada-grave, en particular cuando predomina la afectación de los músculos extraoculares con diplopía o cuando existe corticodependencia o corticorresistencia. Actúa por su efecto antiinflamatorio inespecífico sobre los linfocitos radiosensibles del infiltrado orbitario. Su combinación con corticoides potencia el efecto de estos. Está contraindicada en pacientes con retinopatía diabética o hipertensiva por el riesgo de agravar la microangiopatía retiniana. La evidencia de las revisiones sistemáticas indica un beneficio modesto pero real, sobre todo en la motilidad ocular.[7]

51.2 Teprotumumab y anticuerpos anti-IGF-1R

El teprotumumab es un anticuerpo monoclonal humano IgG1 dirigido contra el receptor del factor de crecimiento insulinoide tipo 1 (IGF-1R). Al bloquear este receptor interrumpe la señalización sinérgica entre el IGF-1R y el TSH-R en el fibroblasto orbitario, con la consiguiente reducción de la síntesis de ácido hialurónico, de la producción de citocinas y de la expansión de los tejidos orbitarios. Representa el primer tratamiento que actúa sobre un mecanismo patogénico central de la enfermedad y no solo sobre la inflamación de forma inespecífica.

La evidencia procede de dos ensayos clínicos pivotales, aleatorizados, doble ciego y controlados con placebo. El estudio de fase 2 de Smith y colaboradores demostró, por primera vez, una reducción significativa y clínicamente relevante de la proptosis y del CAS respecto al placebo, con una magnitud de efecto sin precedentes para un tratamiento médico de la OT.[8] El estudio de fase 3 OPTIC, de Douglas y colaboradores, confirmó estos resultados: el 83 % de los pacientes tratados con teprotumumab alcanzó el criterio principal de respuesta de la proptosis (reducción ≥2 mm) frente al 10 % con placebo, con mejorías significativas también de la diplopía, del CAS y de la calidad de vida.[9] Un análisis conjunto (pooled) de ambos ensayos consolidó la eficacia sobre todos los desenlaces y caracterizó los subgrupos de respuesta.[10] Sobre la base de estos datos, la FDA aprobó el teprotumumab en enero de 2020 como el primer fármaco autorizado específicamente para la enfermedad ocular tiroidea.

La posología aprobada consiste en 8 infusiones intravenosas administradas cada 3 semanas: una dosis inicial de 10 mg/kg seguida de 20 mg/kg en las siete infusiones restantes, con una duración total del tratamiento de unas 21 semanas.

El perfil de efectos adversos es característico y deriva en buena parte del bloqueo fisiológico del IGF-1R. Los más frecuentes son la hiperglucemia —que exige vigilancia estrecha en pacientes diabéticos y puede requerir ajuste del tratamiento antidiabético—, los espasmos y calambres musculares, la alopecia, las náuseas, la fatiga y la disgeusia. De especial relevancia son los trastornos otológicos: hipoacusia, acúfenos, sensación de plenitud ótica e incluso pérdida auditiva neurosensorial, que en algunos casos ha sido persistente y ha motivado una preocupación creciente sobre su reversibilidad; se recomienda una valoración audiológica basal y un seguimiento durante el tratamiento.[11] También se han descrito exacerbaciones de la enfermedad inflamatoria intestinal, por lo que su antecedente obliga a precaución. El estudio de extensión OPTIC-X aportó datos sobre el retratamiento de los pacientes que recayeron y sobre la eficacia en OT de mayor duración, mostrando que una proporción no despreciable de pacientes experimenta recidiva de la proptosis tras finalizar el tratamiento, aunque muchos responden de nuevo al retratamiento.[12] El coste elevado, la carga de las infusiones y la toxicidad otológica constituyen las principales limitaciones para su uso generalizado.

51.3 Rituximab, tocilizumab y otras alternativas

Cuando los glucocorticoides fracasan, están contraindicados o se busca un ahorro de corticoides, el clínico dispone de varias alternativas biológicas e inmunosupresoras cuyo posicionamiento se ha ido definiendo mediante ensayos aleatorizados.

El rituximab, anticuerpo monoclonal anti-CD20 que depleciona los linfocitos B, se evaluó en dos ensayos aleatorizados con resultados discordantes: uno europeo mostró superioridad frente a los glucocorticoides intravenosos en el control de la actividad inflamatoria, mientras que otro estadounidense no encontró beneficio frente a placebo.[13] Esta discrepancia, probablemente atribuible a diferencias en la duración de la enfermedad y en la actividad basal, ha relegado el rituximab a un papel de segunda o tercera línea, útil sobre todo en formas activas de corta evolución y refractarias, pero sin indicación sistemática. Se han comunicado casos aislados de agravamiento de la neuropatía óptica, por lo que debe evitarse en la OT con amenaza visual.

El tocilizumab, anticuerpo monoclonal humanizado dirigido contra el receptor de la interleucina 6 (IL-6R), ha demostrado ser particularmente útil en la OT activa moderada-grave corticorresistente. En un ensayo aleatorizado y controlado con placebo, una proporción muy elevada de los pacientes tratados alcanzó una reducción significativa del CAS, con mejorías de la proptosis y buena tolerancia general.[14] La IL-6 participa en la producción de autoanticuerpos anti-TSH-R y en la inflamación orbitaria, lo que fundamenta su eficacia. El tocilizumab se ha consolidado así como una opción de segunda línea preferente en los pacientes que no responden a los corticoides.

Entre los inmunosupresores convencionales, el micofenolato de mofetilo (o el micofenolato sódico), que inhibe la proliferación de linfocitos T y B, ha adquirido relevancia como coadyuvante. El ensayo MINGO, aleatorizado y multicéntrico, demostró que la adición de micofenolato sódico a la metilprednisolona intravenosa mejoraba la tasa de respuesta sostenida a las 24 y 36 semanas respecto a la metilprednisolona en monoterapia, con un perfil de seguridad favorable.[15] Sobre la base de esta evidencia, la guía EUGOGO de 2021 incorporó la combinación de metilprednisolona intravenosa con micofenolato como una de las opciones de primera línea en la OT activa moderada-grave, junto con la monoterapia con pulsos de corticoide.[4] Otros inmunosupresores clásicos, como la azatioprina, la ciclosporina o el metotrexato, disponen de una evidencia más débil y se reservan como ahorradores de corticoides en situaciones seleccionadas.

51.4 Selenio y medidas coadyuvantes

El selenio, oligoelemento con propiedades antioxidantes que interviene en la actividad de las selenoproteínas y en la modulación del estrés oxidativo orbitario, ocupa un lugar específico en la OT leve. El ensayo aleatorizado y controlado con placebo del EUGOGO demostró que la administración de selenita sódica (100 µg dos veces al día durante seis meses) en pacientes con OT leve y de corta evolución mejoraba la afectación ocular, enlentecía la progresión de la enfermedad y aumentaba la calidad de vida respecto al placebo.[16] En consecuencia, un ciclo de seis meses de selenio se recomienda en la OT leve, en especial en áreas con déficit relativo de este elemento; su beneficio en las formas moderadas-graves no está establecido.

Las medidas coadyuvantes no farmacológicas son parte esencial del tratamiento en todos los estadios. La lubricación ocular con lágrimas artificiales y geles, junto con las medidas de protección de la superficie ocular durante el sueño, alivia los síntomas de exposición derivados de la retracción palpebral y del exoftalmos. Los prismas incorporados a la corrección óptica permiten compensar la diplopía en los casos leves o estables. El control estricto y estable de la función tiroidea, con restitución del eutiroidismo, es una condición transversal. Finalmente, la cirugía —descompresión orbitaria, cirugía de los músculos extraoculares y cirugía palpebral, en este orden secuencial— constituye la referencia terapéutica no farmacológica para las secuelas de la fase inactiva y para las urgencias que no responden al tratamiento médico.

APLICACIÓN CLÍNICA

En la práctica, la evaluación inicial de todo paciente con OT debe establecer simultáneamente la actividad (mediante el CAS) y la gravedad (leve, moderada-grave o con amenaza visual), además de asegurar el eutiroidismo y el abandono del tabaco. Un paciente con OT leve y CAS bajo se beneficiará de lubricación, control tiroideo y un ciclo de selenio, reservando la inmunomodulación para una eventual progresión. Ante una OT activa moderada-grave (CAS ≥3 con signos de repercusión funcional o estética significativa), la primera línea sigue siendo la metilprednisolona intravenosa en pulsos, sola o combinada con micofenolato, respetando la dosis acumulada y la monitorización hepática, glucémica y cardiovascular. En los pacientes corticorresistentes o corticodependientes se plantea la escalada a tocilizumab, a teprotumumab —cuando se dispone de acceso— o a radioterapia orbitaria coadyuvante, individualizando según el fenotipo predominante (proptosis frente a miopatía). El teprotumumab resulta especialmente atractivo cuando la proptosis es el problema dominante, por su capacidad de reducirla de forma comparable a la descompresión quirúrgica, siempre que se informe al paciente del riesgo otológico y de recidiva. Ante una neuropatía óptica distiroidea, la conducta es urgente: pulsos de metilprednisolona a dosis altas y, si no hay respuesta rápida, descompresión orbitaria. En la fase inactiva, el tratamiento es exclusivamente quirúrgico y rehabilitador.

CONTROVERSIAS Y PERSPECTIVAS

El teprotumumab ha inaugurado la era de la terapia dirigida en la OT, pero su irrupción ha abierto varios debates. El primero es el coste, extraordinariamente elevado, que limita su acceso y obliga a una selección cuidadosa de los candidatos. El segundo es la seguridad otológica: la hipoacusia, potencialmente irreversible, ha atemperado el entusiasmo inicial y ha impulsado la búsqueda de estrategias de dosificación reducida y de monitorización audiológica sistemática. El tercero es la recidiva: una fracción relevante de pacientes recae tras finalizar las ocho infusiones, lo que plantea el problema de la durabilidad y del retratamiento.[12]

En este contexto emergen nuevos anticuerpos anti-IGF-1R que aspiran a mejorar la comodidad, la seguridad o el coste. El veligrotug, evaluado en el ensayo de fase 3 THRIVE, ha mostrado mejorías rápidas y significativas de la proptosis y del CAS con una pauta más corta.[17] El IBI311, otro anticuerpo anti-IGF-1R, demostró en el ensayo aleatorizado RESTORE-1 en población china una superioridad clara sobre placebo en la respuesta de la proptosis y del CAS, sin nuevas señales de seguridad.[18] Otras moléculas, como el lonigutamab —de administración subcutánea—, se encuentran en desarrollo clínico y podrían facilitar la posología ambulatoria.

Persisten, además, cuestiones de secuencia terapéutica sin resolver: no se dispone de comparaciones directas entre el tocilizumab y el teprotumumab, ni está definido con precisión el lugar del micofenolato como primera línea frente a su uso como coadyuvante. La tendencia general apunta hacia una medicina cada vez más personalizada, en la que la elección del agente dependerá del fenotipo clínico dominante, del perfil de riesgo del paciente y de la disponibilidad y el coste de cada opción.

PUNTOS CLAVE

• La orbitopatía tiroidea es una enfermedad autoinmunitaria en la que el fibroblasto orbitario, que coexpresa el TSH-R y el IGF-1R, es la célula diana; la señalización cruzada entre ambos receptores es el eje patogénico y la base de las terapias dirigidas.
• El tratamiento inmunomodulador solo es eficaz en la fase activa (CAS ≥3); el abandono del tabaco y el eutiroidismo estable son medidas transversales imprescindibles.
• La metilprednisolona intravenosa en pulsos es la primera línea de la OT activa moderada-grave y de la neuropatía óptica distiroidea; debe respetarse la dosis acumulada (≤8 g/ciclo) por el riesgo de hepatotoxicidad y de eventos cardiovasculares.
• El teprotumumab, anti-IGF-1R, es el primer fármaco aprobado por la FDA (2020) para la enfermedad ocular tiroidea; reduce de forma notable la proptosis, pero preocupan la hipoacusia, la recidiva y el coste.
• El tocilizumab es una opción de segunda línea preferente en la OT corticorresistente; el rituximab tiene un papel más limitado y el micofenolato se ha consolidado como coadyuvante de primera línea (ensayo MINGO).
• El selenio está indicado en la OT leve; la lubricación, los prismas y la cirugía secuencial completan el abordaje.

CONCLUSIONES

La farmacología de la orbitopatía tiroidea vive un cambio de paradigma. La comprensión del papel central del complejo TSH-R/IGF-1R en el fibroblasto orbitario ha permitido pasar de una inmunosupresión inespecífica, encabezada por los glucocorticoides, a una terapia dirigida encarnada por el teprotumumab y los nuevos anticuerpos anti-IGF-1R. No obstante, los glucocorticoides intravenosos en pulsos siguen siendo la primera línea consolidada y coste-efectiva de la enfermedad activa moderada-grave, y las alternativas biológicas —tocilizumab, rituximab— y los inmunosupresores como el micofenolato han ampliado el repertorio para los pacientes refractarios. El selenio y las medidas coadyuvantes conservan su lugar en las formas leves y en el soporte global. El reto futuro consiste en definir, mediante ensayos comparativos directos y con criterios de coste-efectividad, la secuencia óptima que permita maximizar la recuperación funcional y estética minimizando la toxicidad, dentro de un modelo de decisión individualizado y estratificado por actividad y gravedad.

Bibliografía

1. Bahn RS. Graves’ ophthalmopathy. N Engl J Med. 2010;362(8):726-738. PMID: 20181974. doi: 10.1056/NEJMra0905750

2. Smith TJ, Hegedüs L. Graves’ Disease. N Engl J Med. 2016;375(16):1552-1565. PMID: 27797318. doi: 10.1056/NEJMra1510030

3. Mourits MP, Prummel MF, Wiersinga WM, Koornneef L. Clinical activity score as a guide in the management of patients with Graves’ ophthalmopathy. Clin Endocrinol (Oxf). 1997;47(1):9-14. PMID: 9302365. doi: 10.1046/j.1365-2265.1997.2331047.x

4. Bartalena L, Kahaly GJ, Baldeschi L, Dayan CM, Eckstein A, Marcocci C, et al.; EUGOGO. The 2021 European Group on Graves’ orbitopathy (EUGOGO) clinical practice guidelines for the medical management of Graves’ orbitopathy. Eur J Endocrinol. 2021;185(4):G43-G67. PMID: 34297684. doi: 10.1530/EJE-21-0479

5. Kahaly GJ, Pitz S, Hommel G, Dittmar M. Randomized, single blind trial of intravenous versus oral steroid monotherapy in Graves’ orbitopathy. J Clin Endocrinol Metab. 2005;90(9):5234-5240. PMID: 15998777. doi: 10.1210/jc.2005-0148

6. Zang S, Ponto KA, Kahaly GJ. Clinical review: Intravenous glucocorticoids for Graves’ orbitopathy: efficacy and morbidity. J Clin Endocrinol Metab. 2011;96(2):320-332. PMID: 21239515. doi: 10.1210/jc.2010-1962

7. Bradley EA, Gower EW, Bradley DJ, Meyer DR, Cahill KV, Custer PL, et al. Orbital radiation for Graves ophthalmopathy: a report by the American Academy of Ophthalmology. Ophthalmology. 2008;115(2):398-409. PMID: 18082885. doi: 10.1016/j.ophtha.2007.10.028

8. Smith TJ, Kahaly GJ, Ezra DG, Fleming JC, Dailey RA, Tang RA, et al. Teprotumumab for thyroid-associated ophthalmopathy. N Engl J Med. 2017;376(18):1748-1761. PMID: 28467880. doi: 10.1056/NEJMoa1614949

9. Douglas RS, Kahaly GJ, Patel A, Sile S, Thompson EHZ, Perdok R, et al. Teprotumumab for the treatment of active thyroid eye disease. N Engl J Med. 2020;382(4):341-352. PMID: 31971679. doi: 10.1056/NEJMoa1910434

10. Kahaly GJ, Douglas RS, Holt RJ, Sile S, Smith TJ. Teprotumumab for patients with active thyroid eye disease: a pooled data analysis, subgroup analyses, and off-treatment follow-up results from two randomised, double-masked, placebo-controlled, multicentre trials. Lancet Diabetes Endocrinol. 2021;9(6):360-372. PMID: 33865501. doi: 10.1016/S2213-8587(21)00056-5

11. Sears CM, Azad AD, Amarikwa L, Pham BH, Men CJ, Kaplan DN, et al. Hearing dysfunction after treatment with teprotumumab for thyroid eye disease. Am J Ophthalmol. 2022;240:1-13. PMID: 35227694. doi: 10.1016/j.ajo.2022.02.015

12. Douglas RS, Kahaly GJ, Ugradar S, Elflein H, Ponto KA, Fowler BT, et al. Teprotumumab efficacy, safety, and durability in longer-duration thyroid eye disease and re-treatment: OPTIC-X study. Ophthalmology. 2022;129(4):438-449. PMID: 34688699. doi: 10.1016/j.ophtha.2021.10.017

13. Salvi M, Vannucchi G, Currò N, Campi I, Covelli D, Dazzi D, et al. Efficacy of B-cell targeted therapy with rituximab in patients with active moderate to severe Graves’ orbitopathy: a randomized controlled study. J Clin Endocrinol Metab. 2015;100(2):422-431. PMID: 25494967. doi: 10.1210/jc.2014-3014

14. Perez-Moreiras JV, Gomez-Reino JJ, Maneiro JR, Perez-Pampin E, Romo Lopez A, Rodríguez Alvarez FM, et al. Efficacy of tocilizumab in patients with moderate-to-severe corticosteroid-resistant Graves orbitopathy: a randomized clinical trial. Am J Ophthalmol. 2018;195:181-190. PMID: 30081019. doi: 10.1016/j.ajo.2018.07.038

15. Kahaly GJ, Riedl M, König J, Pitz S, Ponto K, Diana T, et al.; European Group on Graves’ Orbitopathy (EUGOGO). Mycophenolate plus methylprednisolone versus methylprednisolone alone in active, moderate-to-severe Graves’ orbitopathy (MINGO): a randomised, observer-masked, multicentre trial. Lancet Diabetes Endocrinol. 2018;6(4):287-298. PMID: 29396246. doi: 10.1016/S2213-8587(18)30020-2

16. Marcocci C, Kahaly GJ, Krassas GE, Bartalena L, Prummel M, Stahl M, et al.; European Group on Graves’ Orbitopathy. Selenium and the course of mild Graves’ orbitopathy. N Engl J Med. 2011;364(20):1920-1931. PMID: 21591944. doi: 10.1056/NEJMoa1012985

17. Yen MT, Cockerham K, Saeed P, Leibowitz S, Mudumbai RC, Schittkowski MP, et al.; THRIVE Study Group. THRIVE: a phase 3, randomized, double-masked, placebo-controlled study of veligrotug for active thyroid eye disease. Ophthalmology. 2026 (online ahead of print). PMID: 42223386. doi: 10.1016/j.ophtha.2026.04.022

18. Zhang H, Sun J, Li Y, Zhu L, Shan Z, Lu W, et al. IGF-1R inhibitor IBI311 for the treatment of active thyroid eye disease in Chinese patients: the RESTORE-1 randomized clinical trial. JAMA Ophthalmol. 2025;143(11):964-971. PMID: 41066129. doi: 10.1001/jamaophthalmol.2025.3350