Capítulo 2. Bases de la farmacocinética general

CAPÍTULO 02 Sección I Farmacología general

SINOPSIS

La farmacocinética estudia el curso temporal de un fármaco en el organismo: cuánto se absorbe, cómo se distribuye, de qué manera se metaboliza y por qué vías se elimina. Es, en síntesis, lo que el organismo hace al fármaco. Este capítulo expone los principios generales de esa disciplina —la secuencia LADME, los parámetros que la cuantifican y los modelos que la describen— con un doble propósito. Por un lado, proporcionar al oftalmólogo el marco conceptual imprescindible para comprender por qué un fármaco se dosifica como se dosifica y qué ocurre cuando la fisiología del paciente se aparta de la norma. Por otro, sentar las bases sobre las que se construye el capítulo 4, dedicado a la farmacocinética específica del ojo. Se ha evitado deliberadamente todo solapamiento con aquel: aquí se establecen los principios universales; allí se aplican al órgano de la visión y a sus barreras singulares. A lo largo del texto se señala con precisión qué conceptos generales encuentran una traducción ocular concreta y dónde se desarrollan.

OBJETIVOS DE APRENDIZAJE

Al finalizar este capítulo, el lector será capaz de:

Describir la secuencia LADME e identificar el aclaramiento y el volumen de distribución como los dos parámetros farmacocinéticos primarios de los que deriva la semivida.
Distinguir los mecanismos de paso de los fármacos a través de las membranas y explicar el efecto de primer paso sobre la biodisponibilidad.
Interpretar el significado del citocromo P450 y de las reacciones de conjugación, así como las consecuencias de la inducción y la inhibición enzimáticas.
Calcular la dosis de mantenimiento y la dosis de carga a partir del aclaramiento y del volumen de distribución.
Reconocer las situaciones clínicas —insuficiencia renal o hepática, interacciones— que modifican la disposición de un fármaco.

INTRODUCCIÓN

La respuesta a un medicamento depende de que este alcance su lugar de acción en una concentración adecuada y durante el tiempo preciso. Entre la administración de una dosis y la aparición del efecto se interpone un conjunto de procesos —absorción, distribución, metabolismo y eliminación— que determinan qué concentración llega al receptor y cuánto persiste. La farmacocinética es la disciplina que cuantifica esos procesos y, con ello, convierte la prescripción en una decisión racional en lugar de empírica.

Su relevancia para el oftalmólogo es doble y a menudo subestimada. En primer lugar, aunque la vía tópica parezca eximir de consideraciones sistémicas, una fracción sustancial del fármaco instilado accede a la circulación general y puede producir efectos adversos relevantes, como se detalla en el capítulo 4. En segundo lugar, numerosos pacientes oftalmológicos reciben tratamiento sistémico concomitante, de modo que las interacciones y las particularidades de la disposición en el anciano, el nefrópata o el hepatópata forman parte del ejercicio cotidiano de la especialidad.

Este capítulo desarrolla los principios generales. Su aplicación al ojo —las barreras corneal y hematoocular, el compartimento vítreo, la unión a melanina, las esterasas de la superficie ocular— corresponde al capítulo 4, al que se remite de forma sistemática.

DESARROLLO

2.1. Conceptos fundamentales: LADME

La farmacocinética describe el trayecto de un fármaco desde su administración hasta su desaparición mediante una secuencia de procesos que se resumen en el acrónimo LADME: liberación del principio activo desde la forma farmacéutica, absorción hacia la circulación, distribución a los tejidos, metabolismo o biotransformación, y eliminación. Muchos textos emplean la forma abreviada ADME, integrando la liberación en la absorción, y agrupan el metabolismo y la excreción bajo el término común de disposición.

Dos ideas vertebran todo el capítulo. La primera es que, de los parámetros farmacocinéticos, solo dos son primarios e independientes: el volumen de distribución, que relaciona la cantidad de fármaco en el organismo con su concentración plasmática, y el aclaramiento, que mide la eficiencia con que el organismo lo elimina. La semivida, el parámetro más citado en la práctica, es derivado: depende de los dos anteriores y no al revés. Comprender esta jerarquía evita errores de razonamiento frecuentes, como atribuir a un cambio de semivida una causa que en realidad reside en el volumen o en el aclaramiento.

La segunda idea es la distinción entre cinética lineal y no lineal. En la primera, los parámetros son constantes e independientes de la dosis, de modo que la concentración es proporcional a la cantidad administrada. En la segunda, algún proceso se satura y la proporcionalidad se pierde, con consecuencias clínicas importantes que se examinan más adelante.

2.2. Absorción y biodisponibilidad

La absorción es el paso del fármaco desde el lugar de administración hasta la circulación sistémica. Su eficiencia depende de las propiedades fisicoquímicas de la molécula —liposolubilidad, tamaño y grado de ionización—, de la formulación y de las características del sitio de absorción, en particular su superficie y su flujo sanguíneo.

2.2.1. Difusión pasiva, transporte activo y transportadores de membrana

El mecanismo predominante de paso a través de las membranas biológicas es la difusión pasiva simple: el fármaco atraviesa la bicapa lipídica a favor de su gradiente de concentración, sin gasto energético ni saturación, a una velocidad regida por la ley de Fick. Este mecanismo favorece a las moléculas liposolubles y no ionizadas, y sigue una cinética de primer orden, en la que la velocidad es proporcional al gradiente.

Dado que solo la fracción no ionizada difunde con facilidad, el grado de ionización de un ácido o una base débil en cada compartimento resulta decisivo. Se predice mediante la ecuación de Henderson-Hasselbalch:

De aquí se deriva el fenómeno de atrapamiento iónico: un fármaco tiende a acumularse en el compartimento donde se ioniza en mayor medida. Este principio tiene una aplicación ocular directa en el reparto entre la córnea y el humor acuoso y en el diseño de moléculas anfóteras, que se desarrolla en el capítulo 4.

Junto a la difusión pasiva operan mecanismos mediados por proteínas. La difusión facilitada transporta el fármaco a favor de gradiente, sin energía pero de forma saturable y específica. El transporte activo lo desplaza contra gradiente con consumo de energía, y es asimismo saturable, específico y susceptible de inhibición competitiva.

Los transportadores de membrana responsables de estos procesos se agrupan en dos grandes superfamilias, cuya nomenclatura conviene conocer porque determinan la absorción, la distribución tisular y numerosas interacciones farmacológicas. La superfamilia SLC (solute carrier) media fundamentalmente la captación e incluye los polipéptidos transportadores de aniones orgánicos (OATP, codificados por genes SLCO), los transportadores de aniones y cationes orgánicos (OAT, OCT) y los de péptidos (PEPT).[1-3] La superfamilia ABC (ATP-binding cassette) media el eflujo dependiente de ATP e incluye la glicoproteína P (P-gp o MDR1, gen ABCB1), la proteína de resistencia del cáncer de mama (BCRP, ABCG2) y las proteínas asociadas a resistencia a múltiples fármacos (MRP, familia ABCC).[4-5] La expresión de estos transportadores en el epitelio corneal, el cuerpo ciliar y el epitelio pigmentario de la retina, y su papel en las barreras oculares, se examina en el capítulo 4.

2.2.2. Efecto de primer paso

La biodisponibilidad (F) es la fracción de la dosis administrada que alcanza inalterada la circulación sistémica. Por definición, es del 100 % para la vía intravenosa, y se determina para las demás vías comparando las áreas bajo la curva de concentración-tiempo:

El principal determinante de una biodisponibilidad oral reducida es el efecto de primer paso o eliminación presistémica: la pérdida de fármaco por metabolismo en la pared intestinal —donde abunda el CYP3A4— y, sobre todo, en el hígado, antes de que la molécula alcance la circulación general. Su magnitud se cuantifica mediante la razón de extracción hepática (ER = Cl_hepático / Q, siendo Q el flujo sanguíneo hepático, de unos 90 L/h en el adulto), de modo que la biodisponibilidad resulta de la fracción absorbida a través de la pared intestinal multiplicada por la fracción que escapa a la extracción hepática. La morfina, con una razón de extracción próxima a 0,67, ilustra el fenómeno: su biodisponibilidad oral apenas alcanza un tercio de la dosis.

La vía tópica ocular presenta a este respecto una ventaja y una peculiaridad. Evita por completo el primer paso hepático, pero introduce sus propias pérdidas presistémicas a través del drenaje nasolagrimal y de la absorción sistémica por la mucosa nasal, cuestión central del capítulo 4.

2.3. Distribución

Una vez en la circulación, el fármaco se reparte de forma reversible entre el plasma y los tejidos. Este reparto está condicionado por el flujo sanguíneo regional, la liposolubilidad de la molécula, su unión a las proteínas plasmáticas y tisulares, y las barreras que separan determinados compartimentos.

2.3.1. Volumen de distribución

El volumen de distribución (V) es el parámetro que relaciona la cantidad total de fármaco en el organismo con su concentración plasmática:

Tras la administración de un bolo intravenoso, puede estimarse extrapolando la concentración al tiempo cero: V = dosis / C₀.

Es esencial comprender que se trata de un volumen aparente, no de un espacio anatómico real. Su valor puede superar con mucho el volumen corporal total: la digoxina presenta un volumen de distribución de unos 500 litros y la cloroquina de varios miles, cifras que solo se entienden como expresión del intenso secuestro del fármaco en los tejidos. En el extremo opuesto, un fármaco que permanezca confinado en el plasma tendrá un volumen próximo a los tres litros. Los determinantes del volumen son la liposolubilidad y la unión tisular, que lo aumentan, y la unión a las proteínas plasmáticas, que lo reduce. El concepto de volumen de distribución aplicado al compartimento vítreo se aborda en el capítulo 4.

2.3.2. Unión a proteínas plasmáticas

En el plasma, buena parte del fármaco circula unido de forma reversible a proteínas: la albúmina fija preferentemente los fármacos ácidos, y la α1-glicoproteína ácida, los básicos. Solo la fracción libre es farmacológicamente activa, capaz de distribuirse a los tejidos, de metabolizarse y de filtrarse en el glomérulo.

De esta premisa se derivó durante décadas el temor a las «interacciones por desplazamiento», según el cual un fármaco que desalojara a otro de su unión a la albúmina elevaría peligrosamente su fracción libre. La evidencia ha matizado sustancialmente esta idea: para la inmensa mayoría de los fármacos, los cambios en la unión a proteínas tienen escasa relevancia clínica sobre la concentración libre en estado estacionario, porque el incremento transitorio de fármaco libre se compensa con un aumento paralelo de su aclaramiento y su distribución.[6] El fenómeno solo adquiere importancia en circunstancias muy concretas: fármacos de estrecho margen terapéutico, muy unidos a proteínas, de eliminación restrictiva y administrados por vía intravenosa rápida. Conviene, por tanto, abandonar la interpretación mecánica de este tipo de interacción. En el ojo, la escasez de proteínas del humor acuoso normal y la unión del fármaco a la melanina del tracto uveal como reservorio constituyen las cuestiones análogas, tratadas en el capítulo 4.

2.4. Metabolismo

El metabolismo o biotransformación es la conversión enzimática del fármaco, habitualmente lipófilo, en metabolitos más polares y fácilmente excretables. Este proceso puede inactivar la molécula, activarla —cuando se administra como profármaco inactivo— o generar metabolitos tóxicos. El órgano principal es el hígado, aunque también intervienen el intestino, el pulmón, el riñón y el plasma. Las reacciones se clasifican tradicionalmente en dos fases.

2.4.1. Reacciones de fase I: citocromo P450

Las reacciones de fase I introducen o exponen un grupo funcional en la molécula mediante oxidación, reducción o hidrólisis; es la denominada funcionalización. El sistema enzimático central es el citocromo P450 (CYP), un conjunto de hemoproteínas con actividad monooxigenasa que requieren NADPH, la enzima NADPH-citocromo P450 reductasa y oxígeno molecular. Su nombre procede del pico de absorción a 450 nanómetros que exhibe el complejo reducido unido a monóxido de carbono.

La nomenclatura designa cada isoenzima con las siglas CYP seguidas de un número de familia, una letra de subfamilia y un número de isoforma; así, CYP3A4. De los aproximadamente 57 genes CYP funcionales del ser humano, alrededor de una docena, pertenecientes a las familias CYP1, CYP2 y CYP3, se encarga del metabolismo del 70 al 80 % de los fármacos de uso clínico.[7] La isoenzima CYP3A4/5 es la más abundante y participa en la biotransformación de más de la mitad de los fármacos hepáticos; le siguen en relevancia terapéutica CYP2D6 —notable por su polimorfismo genético y por no ser inducible—, CYP2C9, CYP2C19, CYP1A2, CYP2E1 y CYP2B6.

El polimorfismo genético de varias de estas enzimas da lugar a fenotipos metabolizadores —lento, intermedio, extensivo y ultrarrápido— con consecuencias terapéuticas bien documentadas: la conversión de codeína en morfina por CYP2D6, la activación del clopidogrel por CYP2C19 o el metabolismo de la warfarina por CYP2C9 son ejemplos clásicos.[8] El metabolismo local en el ojo, mediado sobre todo por esterasas que activan profármacos como la dipivefrina y el latanoprost, se examina en el capítulo 4.

2.4.2. Reacciones de fase II: conjugación

Las reacciones de fase II acoplan el fármaco, o su metabolito de fase I, a un sustrato endógeno, generando conjugados muy polares, en general inactivos y de fácil excreción. La vía cuantitativamente dominante es la glucuronidación, catalizada por las UDP-glucuronosiltransferasas; junto con el CYP3A cubre más de las tres cuartas partes del metabolismo de los fármacos. Le siguen la sulfatación por las sulfotransferasas, la conjugación con glutatión por las glutatión-S-transferasas —fundamental en la detoxificación de metabolitos reactivos—, la acetilación por las N-acetiltransferasas —cuyo polimorfismo distingue acetiladores lentos y rápidos, relevante para la isoniazida— y la metilación. Conviene precisar que las fases I y II no son secuencia obligada: pueden ocurrir en cualquier orden o de forma independiente, y no toda molécula atraviesa ambas.

2.4.3. Inducción e inhibición enzimática

La actividad del sistema metabolizador no es fija. La inducción enzimática es el aumento de la síntesis de enzimas —o la reducción de su degradación— provocado por ciertos fármacos y xenobióticos, que se traduce en un metabolismo acelerado y, por tanto, en una disminución del efecto tanto del inductor como de los fármacos que comparten su vía. Está mediada por receptores nucleares como AhR, PXR y CAR, y su instauración es gradual, a lo largo de días o semanas. Entre los inductores potentes figuran la rifampicina, la carbamazepina, la fenitoína, el fenobarbital, el hipérico o hierba de San Juan y, para el CYP1A2, el humo del tabaco.

La inhibición enzimática produce el efecto contrario: la reducción de la actividad de una isoenzima eleva la concentración y prolonga el efecto —o la toxicidad— de sus sustratos. A diferencia de la inducción, su instauración puede ser rápida cuando es competitiva. Son inhibidores potentes del CYP3A4 el ketoconazol y el itraconazol, la claritromicina, el ritonavir y el zumo de pomelo; del CYP2D6, la fluoxetina, la paroxetina y la quinidina.[9] La inducción y la inhibición constituyen el fundamento mecanístico de una parte sustancial de las interacciones farmacológicas, desarrolladas en el capítulo 9.

2.5. Eliminación

2.5.1. Aclaramiento renal y hepático

El aclaramiento (Cl) es el parámetro que mejor expresa la capacidad del organismo de eliminar un fármaco. Se define como el volumen de plasma que queda completamente depurado del fármaco por unidad de tiempo, y relaciona la velocidad de eliminación con la concentración:

El aclaramiento total es la suma de los aclaramientos de los distintos órganos: renal, hepático y otros. El aclaramiento renal resulta de la filtración glomerular más la secreción tubular activa, menos la reabsorción tubular; la creatinina, que se filtra sin reabsorberse ni secretarse de forma neta, sirve para estimar el filtrado glomerular y ajustar la dosis en la insuficiencia renal.

El aclaramiento hepático combina la biotransformación y la excreción biliar, y se describe con el modelo fisiológico del hígado bien agitado.[10] De él se deriva una distinción de gran valor práctico. Los fármacos de alta extracción hepática —propranolol, lidocaína, morfina— tienen un aclaramiento limitado por el flujo sanguíneo hepático y son poco sensibles a los cambios en la actividad enzimática o en la unión a proteínas. Los de baja extracción —warfarina— tienen un aclaramiento limitado por la capacidad enzimática y por la unión proteica, y son, por tanto, sensibles a la inducción, la inhibición y las variaciones de la fracción libre.

La cinética de eliminación es, para la mayoría de los fármacos, de primer orden: la velocidad es proporcional a la concentración y el descenso resulta exponencial, rectilíneo en representación semilogarítmica. Cuando un proceso de eliminación se satura, la cinética pasa a ser de orden cero, con velocidad constante, o de tipo Michaelis-Menten, intermedio entre ambos. La fenitoína, el etanol y el ácido acetilsalicílico a dosis altas son ejemplos de cinética saturable, en la que pequeños incrementos de dosis producen aumentos desproporcionados de la concentración. Las vías de eliminación intraocular —anterior y posterior— y los aclaramientos intravítreos se tratan en el capítulo 4.

2.5.2. Semivida de eliminación y estado estacionario

La semivida de eliminación (t½) es el tiempo en que la concentración plasmática se reduce a la mitad. Su relación con los parámetros primarios es explícita:

Esta ecuación confirma el carácter derivado de la semivida: depende del volumen de distribución y del aclaramiento. Un mismo valor de semivida puede resultar de combinaciones muy distintas de ambos, y una semivida prolongada no implica necesariamente un aclaramiento reducido si el volumen es grande.

La semivida gobierna la acumulación hasta el estado estacionario. Con dosis repetidas o infusión constante, el fármaco se acumula hasta que la velocidad de entrada iguala a la de salida. La aproximación sigue una regla sencilla y útil: se alcanza aproximadamente el 50 % del estado estacionario en una semivida, el 75 % en dos, el 90 % en algo más de tres y prácticamente su totalidad en cuatro o cinco. La misma regla, en sentido inverso, describe la eliminación del fármaco tras suspenderlo. La concentración media en estado estacionario durante una infusión depende únicamente de la velocidad de infusión y del aclaramiento.

2.6. Modelos compartimentales y parámetros farmacocinéticos aplicados

Para describir matemáticamente el curso temporal de la concentración se recurre a los modelos compartimentales, que agrupan los tejidos con cinética de distribución similar en compartimentos, entendidos como entidades matemáticas y no anatómicas.

En el modelo monocompartimental, el organismo se comporta como un único volumen homogéneo; tras un bolo intravenoso, la concentración desciende de forma monoexponencial. El modelo bicompartimental distingue un compartimento central —plasma y tejidos muy perfundidos— de otro periférico, y describe una caída biexponencial con una fase inicial rápida de distribución y una fase posterior más lenta de eliminación. Los modelos con más compartimentos añaden fases adicionales.

La utilidad clínica de estos conceptos se concreta en el diseño de las pautas de dosificación. La dosis de mantenimiento necesaria para alcanzar una concentración objetivo depende del aclaramiento:

Un corolario importante es que la concentración media en estado estacionario depende solo del aclaramiento, sin necesidad de conocer el volumen ni la semivida. La dosis de carga, en cambio, depende del volumen de distribución:

Permite alcanzar con rapidez la concentración diana en fármacos de semivida prolongada, a costa de un mayor riesgo de toxicidad transitoria durante la fase de distribución, como ilustra la administración intravenosa rápida de fenitoína. La modelización compartimental de la inyección intravítrea, que trata el vítreo como un compartimento de acceso restringido, se desarrolla en el capítulo 4.

APLICACIÓN CLÍNICA

Los principios expuestos se traducen en decisiones concretas. El ajuste de la dosis en la insuficiencia renal se apoya en el aclaramiento de creatinina como estimador del filtrado glomerular, y afecta de manera especial a los fármacos de eliminación predominantemente renal. En la insuficiencia hepática, la repercusión depende de la razón de extracción: los fármacos de alto aclaramiento hepático ven muy alterada su biodisponibilidad oral cuando disminuye el flujo o existe circulación colateral, mientras que los de bajo aclaramiento son sensibles a la pérdida de capacidad metabólica. La dosis de carga está indicada cuando se requiere un efecto rápido con un fármaco de semivida larga. La previsión de interacciones por inducción o inhibición enzimática permite anticipar pérdidas de eficacia o episodios de toxicidad. Estas cuestiones se desarrollan, en su vertiente oftalmológica, en los capítulos 9 y 11.

PUNTOS CLAVE

La secuencia LADME describe el trayecto del fármaco por el organismo; de sus parámetros, solo el volumen de distribución y el aclaramiento son primarios e independientes, mientras que la semivida es derivada de ambos.
Solo la fracción no ionizada y libre de un fármaco difunde con facilidad a través de las membranas; la ecuación de Henderson-Hasselbalch predice el grado de ionización y el fenómeno de atrapamiento iónico.
La biodisponibilidad oral está limitada por el efecto de primer paso intestinal y hepático; la vía tópica ocular lo evita, pero introduce pérdidas presistémicas propias por drenaje nasolagrimal.
El volumen de distribución es un volumen aparente que puede exceder con mucho el volumen corporal, reflejo del secuestro tisular del fármaco.
Los cambios en la unión a proteínas plasmáticas rara vez tienen relevancia clínica sobre la concentración libre en estado estacionario; la interpretación mecánica de las «interacciones por desplazamiento» debe abandonarse.
Una docena de isoenzimas del citocromo P450 metaboliza la mayor parte de los fármacos; la inducción reduce su efecto de forma gradual, y la inhibición lo aumenta con rapidez.
El aclaramiento determina la dosis de mantenimiento y la concentración media en estado estacionario; el volumen de distribución determina la dosis de carga.
La cinética saturable, propia de fármacos como la fenitoína, hace que pequeños incrementos de dosis produzcan aumentos desproporcionados de la concentración.

CONCLUSIONES

La farmacocinética proporciona el lenguaje cuantitativo que convierte la administración de un fármaco en una decisión predecible. Sus dos parámetros primarios —el aclaramiento, que gobierna la dosis de mantenimiento, y el volumen de distribución, que gobierna la dosis de carga— bastan para fundamentar la mayoría de las decisiones de dosificación, mientras que la semivida, pese a su omnipresencia en la práctica, es una magnitud derivada que conviene interpretar con esa cautela. El conocimiento de la absorción, la distribución, el metabolismo y la eliminación permite anticipar el comportamiento de un fármaco en el paciente concreto y explicar por qué se aparta de lo esperado cuando la fisiología cambia.

Estos principios generales adquieren en el ojo una expresión singular. Las barreras que lo aíslan, el compartimento vítreo, la unión a la melanina y las enzimas de su superficie modifican profundamente la disposición de los fármacos oftálmicos. El capítulo 4 aborda esa farmacocinética ocular, que solo cobra pleno sentido sobre los cimientos aquí establecidos.

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