Capítulo 32. Tratamiento farmacológico e integración terapéutica de la enfermedad de ojo seco

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Sinopsis

El tratamiento del ojo seco se comprende mejor como una intervención sobre mecanismos coexistentes: insuficiencia de secreción, evaporación excesiva, inflamación, alteración palpebral, daño epitelial y disfunción neurosensorial. Las lágrimas artificiales conservan un papel esencial, pero el repertorio actual permite actuar también sobre la secreción refleja, la obstrucción meibomiana, la respuesta inmunitaria y la reparación tisular. Este capítulo desarrolla las líneas incluidas en TFOS DEWS III, incorpora evidencia posterior hasta el cierre de la obra y distingue beneficio clínico demostrado, señales exploratorias y propuestas todavía preclínicas. La selección depende de la formulación, la población estudiada, la tolerabilidad y la situación regulatoria de cada intervención.

Objetivos de aprendizaje

• Relacionar los mecanismos predominantes con objetivos terapéuticos observables.
• Seleccionar sustitutos, secretagogos, inmunomoduladores y tratamientos palpebrales atendiendo a sus diferencias de formulación y evidencia.
• Integrar procedimientos, hemoproductos y opciones de reparación en un plan clínico proporcionado.
• Interpretar por separado síntomas, signos, resultados primarios, análisis exploratorios y seguridad.
• Reconocer qué intervenciones disponen de una indicación comprobada en España o la UE y cuáles pertenecen a otros contextos o a la investigación.

32.1. Enfermedad de ojo seco: mecanismos que orientan el tratamiento

El ojo seco no constituye una deficiencia uniforme que pueda corregirse con un único colirio. La película lagrimal depende de secreciones acuosas, lípidos y mucinas, de un epitelio capaz de mantener su interacción con el fluido y de párpados que distribuyen y protegen ese conjunto. La evaporación y la hiperosmolaridad pueden activar inflamación; esta puede alterar la secreción, dañar el epitelio y modificar la sensibilidad. El resultado es una red de retroalimentación en la que una intervención útil sobre un componente puede resultar insuficiente si persisten los demás. DEWS III propone organizar el tratamiento por factores etiológicos de la película, los párpados y la superficie, favoreciendo combinaciones justificadas. [1]

La primera decisión terapéutica consiste en confirmar qué proceso explica las molestias. La definición de DEWS III incorpora el carácter sintomático de la enfermedad y la pérdida de homeostasis de película lagrimal o superficie ocular. El informe diagnóstico combina un cribado sintomático con pruebas de inestabilidad, hiperosmolaridad o tinción; estos datos identifican alteración homeostática, pero no sustituyen la búsqueda de su causa. Una exploración con secreción meibomiana alterada orienta hacia tratamiento palpebral; un menisco escaso y una hiposecreción marcada obligan a valorar insuficiencia acuosa; una lesión epitelial focal exige descartar infección, exposición o neurotrofia. Ninguna cifra aislada convierte todas las molestias de un paciente en «ojo seco». [2]

La discordancia entre signos y síntomas es especialmente relevante. El dolor intenso con escasa tinción puede relacionarse con alteración neurosensorial, sensibilización periférica o central, migraña y otros componentes del dolor ocular; no justifica multiplicar indefinidamente antiinflamatorios de superficie. A la inversa, una córnea muy dañada y poco dolorosa puede revelar pérdida de sensibilidad. Ambos fenómenos pueden coexistir con alteraciones lagrimales reales. La sensibilidad corneal, el tipo de dolor, su relación con viento, luz y parpadeo, y la respuesta a tratamientos previos ayudan a decidir si hace falta una evaluación adicional. El tratamiento específico del dolor se desarrolla en el capítulo 45; aquí interesa evitar que la discrepancia conduzca a una escalada equivocada. [1,2]

En Sjögren, la hiposecreción se integra en una enfermedad sistémica que puede acompañarse de inflamación, daño epitelial y disfunción meibomiana. El objetivo local debe coordinarse con la evaluación sistémica, sin asumir que cualquier inmunoterapia eficaz para una manifestación extraglandular restaurará la secreción lagrimal. Tampoco todos los pacientes con ojo seco acuodeficiente tienen Sjögren. La sequedad bucal, la tumefacción glandular, la artralgia y otros datos clínicos determinan la necesidad de estudio y derivación, mientras se protege la superficie. [1]

Antes de iniciar o cambiar una intervención conviene registrar qué se pretende mejorar: tolerancia a lectura o pantallas, dolor, fluctuación visual, estabilidad lagrimal, integridad epitelial o frecuencia de exacerbaciones. La comparación posterior requiere condiciones de exploración razonablemente reproducibles y una medida sintomática consistente. Un incremento de Schirmer confirma un efecto sobre la secreción en las condiciones del ensayo; no prueba por sí solo alivio duradero, recuperación glandular ni superioridad sobre tratamientos con otros mecanismos. De igual manera, una mejoría de tinción puede ser clínicamente relevante aunque no cambie a la vez una escala global de síntomas. La interpretación más útil mantiene ambas dimensiones visibles. [1]

32.2. Medidas generales y reducción de factores agravantes

Las medidas generales tienen valor cuando responden a exposiciones concretas. El aire dirigido a la cara, una humedad ambiental baja, las fugas de una mascarilla de presión positiva o el trabajo visual sostenido pueden aumentar la pérdida lagrimal o reducir el parpadeo completo. Corregir estas condiciones facilita que los tratamientos farmacológicos expresen su beneficio. Las pausas visuales, la altura de la pantalla, el entrenamiento del parpadeo y la adaptación del puesto de trabajo deben resultar practicables; una recomendación genérica imposible de mantener añade frustración sin resolver la exposición. El sueño y el cierre palpebral nocturno merecen atención, especialmente cuando los síntomas predominan al despertar. [1]

La educación incluye demostrar la instilación, revisar el contacto de la punta con el ojo, distribuir las administraciones y comprobar si el envase puede manipularse con la fuerza y visión disponibles. La adherencia no depende exclusivamente de la motivación: ardor, visión borrosa, coste, frecuencia y complejidad del régimen condicionan el uso real. Conviene diferenciar la intolerancia inmediata a una formulación del fracaso de su mecanismo. Una preparación con mejor tolerabilidad puede aportar más beneficio efectivo que otra teóricamente apropiada que el paciente utiliza de forma esporádica. [1]

La conciliación farmacológica debe considerar tanto medicamentos tópicos como sistémicos. La carga de conservantes, los efectos anticolinérgicos y fármacos que afectan a las glándulas meibomianas pueden contribuir al cuadro. La intervención consiste en valorar alternativas con quien prescribe el tratamiento, no en retirar de forma aislada una medicación necesaria. Cosméticos aplicados al borde interno, adhesivos, extensiones de pestañas y productos de limpieza irritantes también pueden tener relevancia. En portadores de lentes de contacto se revisan material, horario, soluciones y estado palpebral; persistir con una lente mal tolerada puede impedir el control pese a añadir colirios. [1]

Entre las propuestas conductuales, el ensayo de ejercicios de risa ofrece una señal interesante y bien delimitada. En 299 personas, un programa guiado de cinco minutos cuatro veces al día durante ocho semanas fue no inferior al hialuronato sódico 0,1 % en el cambio del OSDI, con un margen de no inferioridad de seis puntos. La diferencia entre grupos a las ocho semanas no demostró superioridad sintomática; sí se observó una ventaja en el tiempo de ruptura no invasivo. La intervención incluía aplicaciones, vídeos y recordatorios, y la muestra era relativamente joven, con daño epitelial limitado y exclusiones clínicas relevantes. Estos elementos condicionan su traslado a consultas con enfermedad grave o multimorbilidad. [3]

El resultado permite considerar una intervención accesible como complemento en pacientes interesados, sin atribuirle reparación glandular ni un efecto inmunológico demostrado. Los mecanismos autonómicos o relacionados con bienestar siguen siendo hipótesis; la ausencia de acontecimientos adversos registrados durante un ensayo no demuestra seguridad universal. La interpretación tampoco debe convertir la mejoría dentro de un grupo en una ventaja sobre el comparador. En la práctica, el interés de estas medidas reside en ampliar opciones compatibles con la vida diaria y evaluar su aportación individual. [3]

32.3. Sustitución lagrimal acuosa y formulación

Un sustituto lagrimal es una formulación completa. El polímero determina parte de la viscosidad y de la permanencia, pero también influyen concentración, distribución de pesos moleculares, comportamiento durante el parpadeo, osmolaridad, tampones, lípidos, conservantes y sistema de dispensación. Por eso no resulta correcto ordenar todos los productos por un único ingrediente ni inferir equivalencia porque compartan concentración nominal. El objetivo consiste en mejorar protección y confort manteniendo una visión aceptable y una frecuencia de uso sostenible. [1]

La carboximetilcelulosa —CMC—, la hipromelosa —HPMC—, los carbómeros, el dextrano, el alcohol polivinílico, la povidona y los polietilenglicoles representan familias con propiedades distintas. Aumentar viscosidad puede prolongar el contacto y reducir fricción, a costa de emborronamiento transitorio o sensación de residuo. Los geles y pomadas son útiles cuando se necesita permanencia prolongada, especialmente durante el descanso o en exposición, mientras que durante actividades visuales puede preferirse una formulación menos viscosa. Esta selección funcional es más informativa que calificar una lágrima como «más fuerte». [1]

El ácido hialurónico combina retención de agua y comportamiento viscoelástico, pero su concentración no describe toda su actividad. Dos formulaciones con igual porcentaje pueden diferir en peso molecular, reticulación y combinación con otros componentes. La sal sódica no implica por sí misma un peso molecular menor. Los resultados celulares sobre cadenas de distinto tamaño ayudan a interpretar plausibilidad biológica, aunque no permiten atribuir automáticamente superioridad clínica a una categoría comercial de «alto peso molecular». El hidroxipropil-guar, la goma xantana y las mezclas de polímeros buscan modificar retención, extensión o protección; el respaldo clínico corresponde a la preparación estudiada. [1]

Los conservantes permiten proteger determinados envases multidosis, pero la exposición repetida puede agravar una superficie vulnerable. En uso frecuente, enfermedad grave, polifarmacia o intolerancia, la elección de productos sin conservantes adquiere especial importancia. La ausencia de conservante no elimina la necesidad de higiene ni hace intercambiables los dispositivos. Las monodosis abiertas deben manejarse conforme a sus instrucciones, y los envases multidosis con sistemas de protección requieren una técnica correcta. El paciente debe conocer también si su preparación es compatible con las lentes que utiliza. [1]

La osmolaridad y el tampón forman parte de la misma decisión. Un producto hipotónico puede compensar transitoriamente un entorno hiperosmolar, pero su efecto depende de la mezcla con la lágrima y de su eliminación. No equivale a reparar la causa de la hiperosmolaridad. En córneas con lesión importante, la elección de excipientes merece mayor cautela; la tolerabilidad observada en una superficie intacta no basta para asegurar compatibilidad con un defecto epitelial. Las preparaciones de uso ocular no deben sustituirse por soluciones domésticas aunque parezcan compartir sales o viscosidad. [1]

Cuando una lágrima funciona poco, conviene revisar primero el objetivo y el modo de uso. Una formulación predominantemente acuosa puede aliviar fricción sin resolver una evaporación vinculada a disfunción meibomiana. La necesidad de instilar cada pocos minutos puede señalar una enfermedad mal controlada, pero también un envase difícil, una exposición persistente o una formulación inadecuada. Un cambio razonado modifica uno o varios de estos elementos y fija un momento de revisión; una sucesión de productos sin objetivos dificulta saber qué aporta cada uno. [1]

32.4. Estabilización lipídica y reducción de la evaporación

Las formulaciones lipídicas buscan mejorar una interfaz lagrimal que depende del meibum y de su distribución. Pueden contener fosfolípidos, liposomas, triglicéridos y aceites en emulsiones con características de gota, carga y viscosidad diferentes. Algunas combinan polímeros acuosos y lípidos para atender enfermedad mixta. El mecanismo propuesto ofrece una razón para seleccionarlas en pacientes con evaporación o alteración meibomiana, pero el rendimiento de una emulsión no puede extrapolarse a todas las que contengan lípidos. Tampoco reemplaza la evaluación de obstrucción, inflamación o pérdida glandular. [1]

El perfluorohexiloctano es un líquido semifluorado, sin agua, con propiedades de extensión e interacción con la interfaz aire-lágrima. Su interés clínico procede de ensayos específicos, además de los experimentos que apoyan un efecto sobre evaporación. Los modelos de laboratorio no reproducen todas las condiciones del ojo vivo; por ello es preferible describir la mejoría clínica demostrada y presentar la reducción de evaporación como parte del fundamento, sin tratar cada observación experimental como una medición directa en pacientes. También debe distinguirse del perfluorobutilpentano utilizado como vehículo de algunas soluciones de ciclosporina. [1,4,5]

GOBI y MOJAVE estudiaron su administración cuatro veces al día durante ocho semanas en ojo seco asociado a disfunción meibomiana, frente a solución salina hipotónica 0,6 %. En GOBI, la diferencia ajustada favoreció al perfluorohexiloctano en tinción corneal total —aproximadamente un punto en escala 0–15— y sequedad —7,6 puntos en escala 0–100—. En MOJAVE, las diferencias correspondientes fueron 1,2 y 10,2 puntos. Ambos ensayos respaldan un beneficio sobre signos y síntomas en esa población; la comparación con salino no demuestra superioridad frente a cada lágrima lipídica, ciclosporina o procedimiento meibomiano. [4,5]

La elección práctica considera la fluctuación visual, el confort, la coexistencia de inflamación y el coste de mantener el tratamiento. Una formulación lipídica puede ser parte de un plan combinado, mientras se trata la obstrucción o el componente inmunitario. La categoría de comercialización y las instrucciones de uso dependen del producto y del país; el nombre del componente químico no acredita por sí solo una autorización farmacéutica ni identidad de indicación entre mercados. Los resultados de los ensayos permiten explicar una propuesta de valor concreta: ampliar la capacidad de estabilizar la película en pacientes seleccionados, con evaluación de la respuesta real. [1,4,5]

32.5. Osmoprotección, antioxidantes y vitaminas tópicas

La osmoprotección intenta reducir el estrés celular que acompaña a la hiperosmolaridad. Compuestos como trehalosa, ectoína, L-carnitina, eritritol, betaína, sorbitol y glicerol pueden intervenir en hidratación, estabilización de membranas o proteínas y respuesta al estrés, dependiendo de su naturaleza y formulación. No todos actúan por el mismo mecanismo ni cuentan con el mismo grado de evidencia. En un producto con varios componentes, una mejoría clínica demuestra el rendimiento del conjunto frente a su comparador; no identifica qué proporción del efecto corresponde a cada ingrediente. [1]

La trehalosa se ha estudiado sola o combinada con hialuronato y otros polímeros, y la ectoína aparece en preparaciones orientadas a estabilización y protección. Su interés resulta especialmente comprensible cuando evaporación, inflamación y estrés osmótico se refuerzan entre sí. Sin embargo, añadir un osmoprotector no garantiza que una lágrima supere a otra en todos los pacientes. Conviene valorar el tipo de población, duración y variable principal de los ensayos, así como si el comparador era vehículo, salino u otra formulación activa. La tolerabilidad y el uso continuado siguen siendo componentes del resultado. [1]

El estrés oxidativo ha estimulado la investigación de ácido alfa-lipoico, antioxidantes dirigidos y sistemas relacionados con selenio o selenoproteínas. En este ámbito se mezclan hallazgos celulares, modelos animales y ensayos clínicos pequeños, por lo que una explicación mecanística atractiva requiere una etiqueta de evidencia precisa. El selenio como micronutriente o componente de un sistema antioxidante no equivale al sulfuro de selenio investigado para la queratinización meibomiana. Del mismo modo, combinaciones experimentales con vesículas extracelulares o exosomas no deben interpretarse como lágrimas artificiales ordinarias: añaden preguntas de identidad, potencia, esterilidad y reproducibilidad, tratadas en los capítulos 26 y 31. [1]

Las vitaminas tópicas también exigen distinguir molécula, vía y finalidad. Los derivados de vitamina A investigados para protección epitelial no son intercambiables con retinoides sistémicos capaces de producir disfunción meibomiana. La presencia de vitamina B12, C o D en una combinación no demuestra eficacia independiente ni justifica administrar una preparación no oftálmica sobre el ojo. Las formulaciones con varios antioxidantes pueden mostrar señales útiles, pero para atribuir una función específica a un ingrediente hace falta un diseño que permita separarla. La promesa consiste en proteger un tejido expuesto a estrés repetido; su evaluación clínica debe confirmar que esa protección produce un beneficio que el paciente o la exploración puedan reconocer. [1]

32.6. Conservación lagrimal y protección de superficie

Conservar la lágrima y proteger el epitelio son estrategias complementarias a estimular secreción o controlar inflamación. Las gafas de cámara húmeda reducen la exposición al aire y pueden resultar útiles en actividades concretas o en ambientes difíciles de modificar. El beneficio depende de ajuste, comodidad y aceptación; no corrigen por sí solas el cierre palpebral ni una enfermedad inflamatoria. Su interés aumenta cuando existe una relación clara entre exposición y síntomas. [1]

Las lentes blandas terapéuticas y las lentes esclerales cumplen funciones diferentes. Una lente blanda puede reducir fricción y proteger una lesión seleccionada, pero exige vigilancia de infección, depósitos e hipoxia. La lente escleral mantiene un reservorio líquido sobre la córnea y puede aportar protección y mejoría óptica en superficie gravemente alterada. Su adaptación debe considerar permeabilidad, renovación del reservorio, manipulación e higiene. No se debe introducir cualquier medicamento en ese reservorio sin respaldo específico: una permanencia prolongada cambia la exposición a principios activos y excipientes. [1]

Los tapones reducen la salida de la lágrima por la vía de drenaje. La indicación más razonable parte de una necesidad de conservación y de una evaluación de superficie, párpados y drenaje; la presencia de ojo seco no obliga a ocluir los puntos. La preocupación por retener mediadores inflamatorios explica que con frecuencia se controle primero una inflamación activa, pero no debe convertirse en una regla biológica absoluta aplicada sin contexto. Las evidencias sobre mejoría sintomática son heterogéneas y la experiencia favorable de un paciente no elimina la incertidumbre comparativa. [1]

La prueba con un dispositivo reversible puede ayudar a valorar tolerancia antes de considerar oclusión permanente. Extrusión, epífora, irritación, granuloma, migración y complicaciones infecciosas deben formar parte del seguimiento. Los diseños punctales visibles y los intracanaliculares no comparten todas sus posibilidades de retirada. El hialuronato reticulado inyectado en la vía canalicular, desarrollado como LACRIFILL, es una modalidad de oclusión distinta de una lágrima con hialuronato: su evidencia comparativa se refiere a ese implante y no acredita superioridad frente a toda estrategia de conservación. Los nuevos materiales y los dispositivos con liberación farmacológica pretenden combinar conservación y administración, pero cada uno requiere evidencia de retención, exposición y seguridad; no basta con trasladar el beneficio de un fármaco tópico a su incorporación en un tapón. La oclusión permanente se contextualiza entre las opciones de rescate del apartado 32.18. [1]

32.7. Estimulación de secreción acuosa y mucínica

Estimular los recursos propios del sistema lagrimal ofrece una perspectiva distinta de aportar un sustituto. El resultado depende de la integridad funcional residual y de qué componente se pretende activar. La secreción acuosa y la mucínica están relacionadas, pero un aumento de volumen no garantiza restauración del glicocálix ni de la interacción epitelio-lágrima. Los secretagogos deben evaluarse mediante resultados que correspondan al mecanismo y al beneficio clínico esperado. [1]

El diquafosol activa receptores P2Y2 y promueve secreción de agua y mucinas en la superficie ocular. En un ensayo de 286 pacientes, la solución 3 % administrada seis veces al día durante cuatro semanas fue no inferior al hialuronato sódico 0,1 % para tinción con fluoresceína y superior para tinción con rosa de Bengala. Esta diferencia entre variables ilustra que el tratamiento no se resume en un único «resultado positivo». La frecuencia de administración condiciona su uso, y la disponibilidad descrita en mercados asiáticos no debe asumirse en España. Las formulaciones de liberación o permanencia modificadas requieren su propia evidencia y pauta. [6,1]

La rebamipida combina efectos sobre mucinas, protección epitelial y respuesta inflamatoria. Es necesario separar la suspensión 2 % utilizada en determinados países de las soluciones transparentes 1 % y 2 % investigadas posteriormente. En el ensayo multicéntrico de estas últimas, con 222 personas aleatorizadas, la estabilidad lagrimal mejoró más que con el vehículo; la ventaja en tinción corneal fue más limitada. No se demostró una diferencia intergrupos en Schirmer ni en OSDI. La mejoría sintomática dentro de cada grupo no permite afirmar superioridad, y el grupo vehículo también mejoró de forma considerable. Además, el registro del ensayo fue posterior a su realización, un límite que debe incorporarse a la lectura crítica. [7]

Esta precisión es relevante porque la síntesis tabular de DEWS III y el ensayo original no coinciden plenamente al representar algunos de esos resultados. Para este capítulo se conserva el hallazgo directo: una señal favorable sobre estabilidad, con límites para atribuir alivio sintomático adicional o mayor secreción acuosa a esa formulación. El interés de los tratamientos mucosecretores permanece, pero la indicación y las expectativas deben corresponder al producto y a la población realmente estudiados. [1,7]

Los agonistas muscarínicos sistémicos actúan de manera más amplia sobre las glándulas exocrinas. La pilocarpina oral dispone en España de indicación para síntomas de sequedad bucal y ocular en Sjögren. Su ficha técnica establece 5 mg cuatro veces al día y reevaluación, con suspensión si no se obtiene mejoría tras dos o tres meses. El ensayo fundamental, con 373 pacientes, mostró beneficio sintomático con esa dosis. La sudoración, los efectos digestivos y urinarios y las respuestas cardiorrespiratorias limitan tolerabilidad; están contraindicados, entre otros contextos, asma no controlada, enfermedad cardiorrenal significativa no controlada y situaciones en que no se desea miosis, como iritis aguda. Requiere coordinación clínica y no debe confundirse con pilocarpina en colirio. [8,9]

La cevimelina también se ha investigado en Sjögren: 30 mg tres veces al día mejoró determinadas medidas de sequedad y secreción frente a placebo en un ensayo de doce semanas. El dato respalda una posibilidad farmacológica, con cefalea, sudoración, dolor abdominal y náuseas como problemas descritos, pero no establece equivalencia regulatoria ni disponibilidad con pilocarpina en España. En ambos casos, aumentar secreciones a costa de efectos sistémicos solo resulta razonable si la mejoría funcional compensa esa carga. [10]

32.8. Neuromodulación y neuroestimulación lagrimal

La secreción lagrimal depende de circuitos sensoriales y autonómicos. Activarlos farmacológica o físicamente permite aprovechar una vía funcional que puede conservarse pese a la enfermedad de superficie. Esta estrategia abre opciones especialmente interesantes cuando se desea estimular secreción endógena o evitar contacto del medicamento con un epitelio muy sensible. Conviene distinguir la activación inmediata del reflejo de una recuperación anatómica de la glándula: los ensayos clínicos no autorizan a utilizar ambos conceptos como sinónimos. [1,11]

Acoltremon, anteriormente AR-15512, se dirige a TRPM8, un canal sensorial relacionado con la detección de frío y la regulación del lagrimeo. Su desarrollo muestra cómo una señal inicial puede requerir replantear las variables de evaluación. COMET-1 no alcanzó los dos objetivos primarios predefinidos, aunque observó señales favorables en otras medidas. Posteriormente, COMET-2 y COMET-3 demostraron un aumento de al menos 10 mm en Schirmer sin anestesia al día 14 en 42,6 % y 53,2 % de los tratados, frente a 8,2 % y 14,4 % con vehículo. La mejoría sintomática SANDE al día 28 fue significativa en COMET-2, no en ambos ensayos. [12,13]

La ficha estadounidense de acoltremon 0,003 % establece una gota en cada ojo dos veces al día. Su aprobación ofrece una nueva diana terapéutica, pero el efecto debe explicarse junto con la tolerabilidad: dolor en la instilación fue la reacción más frecuente, registrada en 50 % de los pacientes del conjunto de estudios de seguridad descrito en la ficha, aunque menos del 1 % interrumpió por quemazón o escozor. El aumento de lágrimas no implica que la experiencia inicial de instilación sea siempre confortable. La autorización estadounidense no acredita automáticamente una indicación europea. [14]

Cryosim-3 representa otra aproximación a TRPM8, investigada con formulaciones y formas de aplicación diferentes. La afinidad por una misma diana no permite intercambiar concentraciones, vehículos ni resultados con acoltremon. La exposición palpebral, tópica ocular o mediante otros sistemas puede cambiar eficacia y tolerabilidad, y las señales de estudios pequeños requieren confirmación. DEWS III sitúa esta línea dentro de la neuroestimulación farmacológica, con un potencial que merece investigación sin convertirla en una preparación universal de uso rutinario. [1]

La vareniclina intranasal activa receptores nicotínicos de la vía trigémino-parasimpática. El ensayo ONSET-1 mostró aumento de Schirmer a cuatro semanas con las dosis 0,03 y 0,06 mg; el análisis se realizaba poco después de administrar el aerosol, de modo que no describe por sí solo cuánto duraba el aumento entre dosis. Además, se seleccionaron participantes que respondían a estimulación nasal, lo que importa para la aplicabilidad. ONSET-2, con 758 personas, confirmó que una mayor proporción alcanzaba el aumento de 10 mm; la variable sintomática en cámara ambiental no mostró una diferencia significativa, y la significación de la evaluación en consulta fue nominal. [11,15]

La presentación estadounidense de vareniclina aporta 0,03 mg por pulverización y se administra una pulverización en cada fosa nasal dos veces al día, aproximadamente cada doce horas. Requiere cebado inicial y manipulación según su información de prescripción. [16]

El beneficio de esta vía consiste en estimular lágrimas sin instilar el fármaco sobre la superficie. Su principal coste de tolerabilidad se desplaza a estornudos, tos e irritación nasal o faríngea. El aerosol estudiado y autorizado en Estados Unidos no equivale a los comprimidos empleados para dejar de fumar. Simpiniclina —OC-02— constituye otra molécula nicotínica: en PEARL produjo respuestas agudas de secreción y síntomas tras dosis únicas, pero ese diseño no establece eficacia ni seguridad del uso crónico. Es una línea diferenciada, no un nombre alternativo de vareniclina. [11,15,17]

El informe distingue la estimulación eléctrica intranasal, desarrollada con TrueTear, de sistemas externos como iTear y de la estimulación eléctrica transcutánea. Estos dispositivos comparten la intención de modular circuitos reflejos, pero difieren en lugar, intensidad, pauta y experiencia de uso. La respuesta durante una sesión no debe presentarse como un efecto sostenido durante todo el día. Para incorporarlos al plan se valoran capacidad de manejo, tolerancia, necesidad de mantenimiento y evidencia específica del sistema. La presencia de un dispositivo en el informe no confirma su disponibilidad comercial actual. La posibilidad de combinar secreción endógena con control de inflamación o evaporación resulta coherente desde el mecanismo, aunque la superioridad de cada combinación necesita demostración clínica. [1]

32.9. Tratamientos farmacológicos de la disfunción meibomiana

La disfunción meibomiana puede combinar obstrucción del conducto, cambios en la calidad del meibum, inflamación del borde y pérdida de tejido glandular. El tratamiento debe identificar qué componente conserva posibilidades de respuesta. Desobstruir una glándula viable no equivale a regenerar una glándula atrófica, y una imagen meibográfica aislada tampoco establece cuánto contribuye esa alteración a los síntomas. Esta distinción permite explicar expectativas y evita convertir cualquier mejoría de expresabilidad en prueba de regeneración. [1]

La azitromicina tópica interesa por sus efectos antimicrobianos y por acciones sobre inflamación y metabolismo lipídico descritas en modelos experimentales. Los ensayos clínicos utilizan concentraciones, vehículos y pautas diferentes; la exposición palpebral de una preparación viscosa no es necesariamente equivalente a la de otra solución. En pacientes con inflamación del borde o rosácea puede considerarse dentro de una estrategia seleccionada, con reevaluación del beneficio y de la tolerabilidad. La disfunción meibomiana no constituye por sí sola una infección que requiera antibiótico indefinido. La indicación comercial de un colirio antibacteriano tampoco acredita automáticamente su uso específico para ojo seco. [1]

El sulfuro de selenio aborda una diana diferente: la hiperqueratinización que puede contribuir a obstruir las salidas glandulares. En un ensayo de fase 2, 245 participantes recibieron pomada oftálmica AZR-MD-001 a dos concentraciones o vehículo. La concentración 0,5 %, aplicada al párpado inferior dos veces por semana, mejoró a los tres meses tanto el número de glándulas que secretaban líquido como el OSDI frente al vehículo. Las diferencias medias fueron más modestas que la mejoría total observada dentro del grupo tratado, porque el vehículo también produjo cambios. La propuesta ofrece interés como intervención sobre la obstrucción; sigue siendo necesario atender al desarrollo clínico y a la formulación específicamente estudiada. [18]

Esta investigación no autoriza a aplicar champús dermatológicos con sulfuro de selenio en el borde palpebral. Concentración, excipientes, esterilidad y contacto ocular son determinantes de seguridad. Tampoco se debe atribuir a un suplemento oral de selenio el efecto queratolítico de una pomada. La separación entre productos que comparten un elemento químico constituye una regla farmacológica básica y especialmente importante en un área con intensa innovación comercial. [1,18]

La influencia hormonal sobre las glándulas ha impulsado estudios de andrógenos y de modulación androgénica. La plausibilidad es relevante: la función meibomiana depende de señales endocrinas y puede alterarse en contextos de déficit o bloqueo androgénico. Sin embargo, la evidencia clínica es heterogénea en población, vía, dosis y diseño. El diagnóstico de ojo seco no justifica iniciar testosterona u otros tratamientos hormonales sistémicos sin una indicación y evaluación específicas. Las preparaciones tópicas investigadas requieren demostrar efecto ocular, exposición sistémica y seguridad; una hipótesis hormonal no resuelve por sí sola la selección del paciente. [1,19]

32.10. Intervenciones físicas y procedimientos meibomianos

El calor pretende modificar la consistencia de secreciones retenidas y facilitar su salida. Su aplicación debe conseguir una exposición suficiente y tolerable, lo que depende de temperatura, duración, transferencia térmica y mantenimiento del dispositivo. Las compresas que se enfrían rápidamente, un masaje excesivo o la presión sobre una córnea vulnerable pueden reducir utilidad o aumentar molestias. Enseñar una técnica reproducible y comprobar su tolerancia forma parte del tratamiento. La expresión glandular complementa el calor cuando existe material retenido, pero su intensidad debe adaptarse al tejido y al dolor. [1]

Los dispositivos de calentamiento interno, externo y pulsación térmica intentan estandarizar esa intervención. Entre ellos se encuentran LipiFlow, iLux, TearCare y MiBoFlo; las gafas de calor húmedo, como Blephasteam, representan otra forma de transferencia térmica. Sus diferencias físicas importan: lugar donde se aplica calor, necesidad de contacto con la superficie, presión, duración y procedimiento de expresión posterior. La revisión Cochrane de LipiFlow incluyó 13 ensayos y 1155 participantes; encontró evidencia de certeza baja o muy baja y resultados comparativos insuficientes para establecer una ventaja general sobre otras opciones habituales. Esto no niega respuestas individuales, pero obliga a contextualizar coste, conveniencia y expectativas de duración. [20]

SAHARA aporta una comparación activa de interés: TearCare, aplicado al inicio y al quinto mes, frente a ciclosporina 0,05 % dos veces al día durante seis meses, en pacientes seleccionados con alteración meibomiana. La mejora ajustada del tiempo de ruptura favoreció al procedimiento en 0,76 segundos al sexto mes; no hubo una diferencia estadísticamente significativa en OSDI. La intervención incluía calor, desbridamiento y expresión, por lo que no se puede atribuir su efecto a un único componente. Los participantes conocían el tratamiento, aunque el evaluador estaba enmascarado. La ausencia de una diferencia sintomática no demuestra por sí sola equivalencia formal ni convierte el procedimiento en sustituto de cualquier formulación de ciclosporina para todas las formas de ojo seco. [21]

La luz pulsada intensa —IPL— puede actuar sobre vasos perioculares y contribuir a modificar inflamación y función palpebral, con un posible componente térmico. Los estudios varían en filtros, energía, número de sesiones y asociación con expresión glandular. Cuando se combina con otros tratamientos, el diseño determina si puede aislarse su aportación. La selección atiende al estado cutáneo, fototipo, medicamentos fotosensibilizantes y condiciones contempladas en las instrucciones del equipo. La protección ocular específica es indispensable; una técnica aplicada cerca del ojo requiere capacitación y no debe extrapolarse de tratamientos cosméticos. [1]

La fotobiomodulación de baja intensidad con luz roja constituye otra modalidad, a veces combinada con IPL. Sus mecanismos mitocondriales propuestos no equivalen a demostrar recuperación de glándulas en pacientes. El resultado de una combinación no acredita la eficacia aislada de cada componente ni permite intercambiar longitudes de onda o dosimetrías. DEWS III también menciona un láser portátil de 445 nm en investigación piloto; esta línea debe permanecer diferenciada de IPL y de la luz azul utilizada con objetivos antimicrobianos. La evidencia inicial permite investigar, sin convertir una señal de estudio pequeño en una jerarquía estable de dispositivos. [1,22]

El plasma físico, la electroterapia por resonancia molecular cuántica, la radiofrecuencia y los sistemas termomecánicos amplían el repertorio. «Plasma» designa aquí una modalidad física y no un hemoproducto. En resonancia molecular cuántica se han descrito mejorías frente a lágrimas en un estudio de 81 pacientes, pero la falta de enmascaramiento, el seguimiento breve y la multiplicidad de variables limitan la certeza. La explicación de un mecanismo regenerativo debe mantenerse como hipótesis mientras no se demuestre directamente. Una denominación tecnológica no sustituye el análisis del ensayo. [1,23]

El estudio comparativo de Tixel con LipiFlow utilizó tres sesiones del primero frente a una del segundo. La no inferioridad se evaluó para cambio en tiempo de ruptura, con un margen predefinido de 2,5 segundos; no hubo diferencias claras entre grupos en síntomas y otras variables. El resultado es compatible con una alternativa de tratamiento térmico en la población estudiada, pero no demuestra superioridad ni intercambiabilidad de cualquier pauta. El estudio fue financiado por Novoxel y dos autores eran empleados de la compañía. El horizonte fue corto, los pacientes no estaban enmascarados y la ausencia de acontecimientos atribuidos al dispositivo no establece seguridad indefinida. Los cambios ópticos descritos con procedimientos perioculares requieren especial atención cuando se planifica una biometría o cirugía refractiva. [24,1]

El sondaje intraductal pretende aliviar una obstrucción mecánica que puede no responder a calor o expresión. Su carácter invasivo, la selección clínica y las intervenciones concomitantes dificultan comparar series. Algunos estudios encuentran mejoría sintomática sin una ventaja consistente en parámetros objetivos. Debe explicarse como una opción seleccionada y no como regeneración glandular demostrada. El desbridamiento y la blefaroexfoliación eliminan material del borde y pueden facilitar el manejo de algunas blefaritis, pero también requieren evaluar qué se trata, qué se añade y cómo se medirá el resultado. En todas estas modalidades, el beneficio más creíble surge de vincular una alteración observable con un procedimiento proporcionado. [1]

32.11. Higiene palpebral, blefaritis y Demodex en el ojo seco

La higiene palpebral debe adaptarse al problema. Retirar escamas o secreciones, reducir una carga microbiana relevante y tratar una infestación son objetivos diferentes. Una superficie ocular sana no es estéril, y reducir indiscriminadamente microorganismos no constituye un objetivo suficiente de mantenimiento. El capítulo 30 desarrolla la perspectiva ecológica del microbioma; aquí interesa conservar una higiene tolerable que no añada dermatitis ni toxicidad a un ojo ya inflamado. [1]

Los collaretes orientan hacia blefaritis por Demodex, pero no demuestran que el ácaro explique todos los síntomas del paciente. Lotilaner proporciona evidencia de una intervención dirigida. En SATURN-1, 421 personas fueron aleatorizadas a solución oftálmica 0,25 % o vehículo durante seis semanas; el objetivo principal de eliminación de collaretes hasta el grado definido por el protocolo se alcanzó con mayor frecuencia en el grupo activo. SATURN-2 confirmó la ventaja en collaretes, densidad de ácaros y eritema. El efecto ofrece una propuesta clínica concreta: tratar un componente etiológico reconocible, con resultados reproducidos en ensayos controlados. [25,26]

La información estadounidense de lotilaner 0,25 % establece una gota en cada ojo dos veces al día durante seis semanas. Se separa al menos cinco minutos de otros colirios y se retiran las lentes antes de administrarlo, con reinserción después de quince minutos. Esta pauta pertenece a Xdemvy y no autoriza a utilizar formulaciones veterinarias de lotilaner en el ojo humano. [27]

Los límites de interpretación son igualmente concretos. SATURN-1 excluyó ojo seco grave y no fue un ensayo diseñado para demostrar curación global de la enfermedad de ojo seco. «Erradicación» significaba ausencia de ácaros en las pestañas muestreadas, y la mejoría del eritema no se producía en todos los pacientes. El dolor en la instilación fue el acontecimiento ocular más frecuente. Tratar Demodex puede dejar pendientes hiposecreción, alergia, inflamación o exposición; esas persistencias no invalidan el efecto acaricida, pero requieren su propia intervención. [25,26]

La ivermectina y sus combinaciones con metronidazol se han utilizado por vía cutánea o sistémica en determinados contextos. Los datos de una crema aplicada externamente no validan su instilación, y los regímenes orales no equivalen a las preparaciones oculares. La selección depende de la enfermedad palpebral, la rosácea coexistente y la necesidad de coordinación dermatológica. Los antibióticos tópicos pueden tener utilidad cuando existe un componente bacteriano pertinente; su uso prolongado sin reevaluación expone a toxicidad, alergia y selección microbiana. [1]

El aceite de árbol del té y el terpinen-4-ol presentan actividad acaricida, pero concentración y contacto condicionan tolerabilidad. La toxicidad observada en modelos de células meibomianas y la posibilidad de irritación o dermatitis aconsejan evitar extrapolaciones desde actividad de laboratorio a una aplicación intensiva. La okra aparece como alternativa en estudios pequeños, sin un cuerpo de evidencia comparable al de los ensayos pivotales de lotilaner. Estas propuestas pueden describirse por su interés, manteniendo la diferencia entre una formulación comercial evaluada y una preparación casera. [1]

El ácido hipocloroso y otros productos de limpieza se investigan por sus efectos sobre carga bacteriana y tolerabilidad del borde. Una reducción microbiológica a corto plazo no prueba por sí misma control sostenido de ojo seco ni erradicación de Demodex. La luz azul de baja intensidad tiene también un fundamento antimicrobiano, con evidencia que debe diferenciar sus etapas preclínicas y clínicas. La blefaroexfoliación puede retirar material adherido, pero no reemplaza automáticamente el tratamiento de su causa. [1]

La miel de Manuka merece una separación explícita entre los preparados oftálmicos estudiados y un alimento. Algunas formulaciones han mostrado señales favorables en enfermedad palpebral y de superficie, con escozor como problema de tolerabilidad. El origen natural no evita la necesidad de esterilidad, control de composición y estudios comparativos. La miel doméstica no es un sustituto de esos productos. Su posible utilidad se integra con el tratamiento del mecanismo predominante y con la reevaluación de inflamación, confort y función meibomiana. La jalea real administrada por vía oral pertenece a otra intervención y se analiza en nutrición. [1]

32.12. Tratamientos antiinflamatorios e inmunomoduladores

La inflamación puede mantener el círculo de lesión e inestabilidad incluso después de corregir exposiciones o mejorar la lubricación. Tratarla requiere distinguir una exacerbación que necesita control relativamente rápido de una enfermedad que precisa mantenimiento. La intensidad no se define solo por el malestar: lesión epitelial, comorbilidad, presión ocular, riesgo infeccioso y tratamientos previos modifican la elección. Los fundamentos de corticosteroides e inhibidores de calcineurina se desarrollan en los capítulos 21–23; aquí se integran sus consecuencias para el ojo seco. [1]

Los corticosteroides tópicos pueden ser útiles como inducción o rescate durante un periodo limitado. La selección de molécula, concentración y vehículo condiciona penetración y exposición. Loteprednol dispone de estudios con una suspensión 0,25 % orientada a exacerbaciones, pero esa evidencia no se traslada a cualquier concentración ni justifica uso crónico sin control. En el análisis agrupado de cuatro ensayos se observaron pocas elevaciones tensionales durante dos a cuatro semanas; se habían excluido pacientes con glaucoma. Ese resultado permite describir una tolerabilidad favorable a corto plazo en los participantes incluidos, sin prometer ausencia de respuesta hipertensiva. [28]

La supervisión debe atender a presión ocular, infección, integridad epitelial y exposición acumulada. La aparente baja dosis de un sustituto «medicado», por ejemplo una combinación que incorpore hidrocortisona, no elimina la naturaleza farmacológica del corticosteroide ni la necesidad de revisar su uso. La repetición de ciclos puede representar una necesidad de mantenimiento insuficientemente tratada. Antes de prolongarlos conviene reconsiderar etiología, adherencia y alternativas ahorradoras de esteroides. [1]

La ciclosporina reduce activación inmunitaria mediante inhibición de calcineurina y se utiliza para modular una inflamación persistente. Su efecto clínico depende de la formulación. Emulsiones aniónicas o catiónicas, preparaciones nanomicelares y soluciones anhidras difieren en biodisponibilidad y tolerabilidad; iguales porcentajes no aseguran igual exposición. La comparación indirecta entre estudios con distinta gravedad, duración y variable principal no permite ordenar productos como si hubieran competido en un mismo ensayo. [1]

En la UE, Ikervis contiene ciclosporina 1 mg/mL en emulsión y está indicado para queratitis grave en adultos con ojo seco que no mejora pese a sustitutos lagrimales. Su pauta es una gota en cada ojo afectado al acostarse; se administra al menos quince minutos después de otros colirios y en último lugar. En la evaluación europea, el objetivo compuesto de signos y síntomas no separó significativamente los grupos, mientras que el daño corneal sí mejoró. Esta distinción explica una indicación centrada en queratitis y evita prometer alivio sintomático uniforme. [29]

ESSENCE-1 y ESSENCE-2 estudiaron ciclosporina 0,1 % en un vehículo anhidro de perfluorobutilpentano. Ambos ensayos demostraron una ventaja sobre el vehículo en tinción corneal, pero no alcanzaron la superioridad de sus respectivas variables sintomáticas primarias. Los hallazgos en respondedores o en síntomas secundarios ayudan a formular hipótesis y a caracterizar el efecto; no deben presentarse como si rescataran automáticamente un objetivo primario negativo. La población tenía daño corneal importante e hiposecreción, con exclusión de alteraciones palpebrales relevantes, lo que limita la extrapolación a cualquier ojo seco evaporativo. [30,31]

En la UE, Vevizye 1 mg/mL está indicado para ojo seco moderado a grave en adultos que no han mejorado con lágrimas artificiales. Se administra dos veces al día, con supervisión oftalmológica, y su ficha técnica contempla controles regulares y precauciones frente a infección o neoplasia ocular/periocular. El intervalo indicado con otros medicamentos tópicos es de al menos 15 minutos. Esta pauta no debe trasladarse por analogía a otras ciclosporinas. La autorización europea y la existencia de una ficha técnica en español tampoco demuestran por sí solas comercialización efectiva o financiación en España. [32]

Lifitegrast actúa sobre la interacción LFA-1/ICAM-1 y la participación de linfocitos T en la inflamación. Su programa clínico también ilustra la separación entre signos y síntomas: OPUS-2 alcanzó la variable de sequedad, pero no la de tinción corneal inferior; OPUS-3 confirmó beneficio sintomático. La interpretación del conjunto debe conservar esos resultados y evitar exigir a cada ensayo que demuestre todos los efectos posibles o, en el extremo opuesto, afirmar que cada estudio fue positivo en ambas dimensiones. Irritación, alteración del gusto y tolerabilidad de la instilación influyen en continuidad del tratamiento. [33,34,1]

Tacrolimus constituye una opción de inmunomodulación en situaciones seleccionadas, especialmente cuando la inflamación es importante o la respuesta a otras medidas resulta insuficiente. Los datos de ojo seco de Sjögren incluyen estudios pequeños y formulaciones magistrales; un ensayo de 24 pacientes con colirio 0,03 % describió mejorías, pero su tamaño y la forma de analizar los cambios impiden equipararlo a grandes programas pivotales. La preparación, estabilidad y vigilancia requieren coordinación con farmacia y no pueden deducirse de una pomada dermatológica. El beneficio potencial debe relacionarse con inflamación documentada, evitando una escalada inmunosupresora basada únicamente en síntomas persistentes de origen incierto. [35,1]

32.13. Antimicrobianos sistémicos con finalidad antiinflamatoria o palpebral

Las tetraciclinas y los macrólidos pueden ser útiles en enfermedad palpebral y rosácea por acciones que exceden la inhibición del crecimiento bacteriano. Se han descrito efectos sobre proteasas, mediadores inflamatorios y características del meibum. Esta base explica su uso en pacientes seleccionados con disfunción meibomiana relevante, pero no convierte el ojo seco común en una indicación para antibióticos sistémicos. La elección debe partir de un problema palpebral persistente y de una expectativa de beneficio que compense la exposición sistémica. [1]

Tetraciclina, doxiciclina y minociclina no son intercambiables en tolerabilidad, farmacocinética o riesgo. Las pautas estudiadas difieren en dosis y duración; una dosis baja utilizada con intención antiinflamatoria no permite afirmar ausencia de impacto microbiológico. Con doxiciclina interesa anticipar intolerancia digestiva, esofagitis y fotosensibilidad, además de las restricciones propias de edad, embarazo y comorbilidad. El modo de administración y la revisión de interacciones forman parte del tratamiento, y los ciclos prolongados requieren justificar la continuidad. [1]

Un ensayo aleatorizado de equivalencia comparó azitromicina oral 1 g semanal durante tres semanas con doxiciclina 200 mg diarios durante seis semanas en 137 pacientes con disfunción meibomiana moderada o grave refractaria al manejo conservador. Los resultados a seis y ocho semanas quedaron dentro de los márgenes de equivalencia predefinidos para la puntuación meibomiana y el OSDI; los acontecimientos digestivos fueron menos frecuentes con azitromicina. La comparación corresponde a esas pautas y a ese seguimiento. No demuestra equivalencia entre cualquier régimen ni ausencia de recaídas a largo plazo. La equivalencia de la puntuación meibomiana a ocho semanas perdió robustez tras el ajuste por multiplicidad, y la mejoría media de OSDI no alcanzó el umbral clínico adoptado por el estudio. Las correcciones publicadas aclaran redacción y una dosis de un ensayo previo citado, sin cambiar las pautas comparadas aquí. [36]

La ventaja de un ciclo más breve puede mejorar viabilidad, pero no elimina el riesgo de prolongación del QT, interacciones y otros efectos propios del macrólido. La eritromicina aparece en contextos palpebrales específicos, incluidos determinados pacientes en quienes otras familias resultan inadecuadas; su selección y dosis requieren una valoración individual, especialmente en pediatría. La monografía no traslada una pauta adulta a un niño por analogía. [1]

La evaluación debe decidir si el componente inflamatorio palpebral ha mejorado y si puede mantenerse el resultado con higiene, calor, tratamiento tópico o procedimientos. La persistencia de síntomas sin cambio palpebral obliga a revisar el diagnóstico y el mecanismo, no simplemente a repetir antibiótico. El uso responsable conserva estas opciones para pacientes que pueden beneficiarse y reduce tratamientos prolongados con un objetivo incierto. [1]

32.14. Hemoderivados y sustitutos biológicos

Cuando la película lagrimal resulta insuficiente y el epitelio continúa lesionándose, los preparados sanguíneos ofrecen una posibilidad distinta de la simple sustitución de volumen. Aportan proteínas y mediadores con funciones tróficas, protectoras e inmunomoduladoras. Su interés es especialmente relevante en enfermedad grave, hiposecreción y fracaso de medidas convencionales. El principio biológico es compartido; el producto administrado depende, sin embargo, de la fuente, la preparación y la conservación. «Autólogo» identifica la procedencia y no constituye una especificación completa de calidad. [1]

El suero autólogo se obtiene después de la coagulación y separación de componentes celulares. La dilución modifica la concentración de los constituyentes y la proporción de vehículo, y las pautas de preparación no son uniformes. El suero alogénico permite considerar un tratamiento cuando la extracción del propio paciente es inadecuada, pero añade selección de donantes, compatibilidad del procedimiento, trazabilidad y controles específicos. El suero de cordón umbilical representa otra fuente, con composición propia; los resultados de una preparación no deben atribuirse a cualquier producto «de cordón». Tampoco son equivalentes suero, plasma o lisado plaquetario de esa procedencia. [1]

Los derivados plaquetarios amplían las posibilidades de suministro de mediadores reparadores. PRP designa una familia heterogénea; PRGF identifica una preparación más definida que debe describirse por su protocolo, contenido celular, activación y procesamiento. La propuesta de PRGF-Endoret, desarrollada en el capítulo 29, resulta atractiva por combinar una lógica regenerativa con procedimientos estandarizados. La evaluación favorable debe conservar la identidad del preparado estudiado: la activación con calcio, la eliminación o presencia de leucocitos y la dilución pueden modificar el producto final y su actividad. [37,38]

Los ensayos comparativos ayudan a precisar lo que cabe esperar. Un estudio de 96 participantes mostró que PRP autólogo al 100 % no fue inferior al suero autólogo al 100 % para el cambio de OSDI a cuatro semanas dentro del margen predefinido. No estudió PRGF activado ni demostró superioridad de Endoret, y el resultado sintomático no puede extenderse automáticamente a todos los signos. En otro ensayo de Sjögren con 38 participantes, PRP y suero mejoraron determinados parámetros, sin una diferencia concluyente entre ellos. Estas comparaciones apoyan la utilidad clínica de estudiar distintas alternativas, pero todavía no establecen una jerarquía universal. [37,39]

En un estudio comparativo de PRGF añadido al tratamiento habitual se observaron señales favorables en SANDE y enrojecimiento, mientras que OSDI mejoró en ambos grupos sin una separación significativa. El hallazgo permite formular una propuesta de valor concreta para determinados pacientes, sin afirmar que todos los indicadores mejoren ni que el efecto sea independiente de las intervenciones concomitantes. Las observaciones de cambios en nervios subbasales necesitan, además, diseños capaces de separar efecto terapéutico, variación de la enfermedad y sesgos de selección. La reparación funcional no se demuestra solo mediante una imagen confocal favorable. [38,40]

También se han explorado inyecciones de PRP en la glándula lagrimal, con series pequeñas y comparaciones preliminares. Su vía, exposición y riesgos son distintos de los de un colirio; no constituyen evidencia transferible a Endoret ni una demostración de regeneración glandular duradera. La sangre autóloga total obtenida por punción digital aparece entre las líneas exploradas para ojo seco grave. Su sencillez aparente no elimina los problemas de técnica, contaminación, reproducibilidad y selección; constituye una modalidad distinta de un colirio preparado y dispensado bajo un sistema de calidad. La sangre total, el suero y los derivados plaquetarios no deben agruparse como una única intervención en una recomendación clínica. [1]

En España, el uso terapéutico de plasma autólogo y fracciones relacionadas se encuadra en requisitos específicos de prescripción, obtención y garantías de calidad. La coordinación con farmacia y los servicios responsables debe resolver extracción, procesamiento, etiquetado, identificación del paciente, transporte y cadena de frío. El plazo de utilización debe corresponder al procedimiento validado; una publicación sobre estabilidad de una preparación no amplía por sí sola la caducidad de otra. Esta organización es parte del valor terapéutico: permite que la promesa regenerativa llegue al paciente como una intervención reproducible y evaluable. [41]

32.15. Reparación epitelial y regeneración de superficie

La lesión epitelial persistente exige reconocer si predomina desecación, exposición, inflamación, alteración de la sensibilidad o un defecto de reparación. El ojo seco, la queratitis neurotrófica y el defecto epitelial persistente pueden coexistir, pero no constituyen indicaciones intercambiables. El cierre de una úlcera es un desenlace distinto de reducir fluctuación visual o molestias crónicas. Esta distinción permite valorar los tratamientos reparadores por su contribución específica y evita prometer regeneración a partir de cualquier mejoría superficial. [1]

La lubricina o proteoglicano 4, PRG4, participa en la lubricación de frontera y ofrece una estrategia para reducir fricción entre superficies. Un ensayo pequeño, de 39 participantes y dos semanas, describió señales favorables con lubricina recombinante frente a hialuronato. Su interés consiste en explorar una función de la lágrima que no se reduce al volumen acuoso; el tamaño y seguimiento del estudio impiden establecer eficacia sostenida o superioridad general frente a otros sustitutos. [42]

La equivalencia molecular es especialmente importante en esta línea. rhPRG4 y ECF843 no deben tratarse como nombres alternativos de un colirio idéntico. Una comparación de laboratorio encontró diferencias estructurales y funcionales entre ambos preparados, incluidas propiedades de lubricación y actividad biológica. El trabajo ayuda a entender por qué los resultados de desarrollo pueden divergir, pero no demuestra por sí solo la causa de un ensayo clínico negativo ni valida clínicamente cualquier formulación futura. La evaluación debe mantener separadas la plausibilidad de PRG4 y la eficacia del producto concreto. [43]

La membrana amniótica puede proporcionar protección y un entorno favorable a la reparación en superficie gravemente afectada. La membrana criopreservada, la deshidratada, los dispositivos de soporte y los extractos en colirio presentan diferencias en estructura, exposición y procesamiento. Una lámina que protege físicamente la córnea no es equivalente a administrar componentes solubles de origen amniótico. La indicación depende de la lesión y requiere controlar infección, tolerancia, conservación y trazabilidad; su utilización no sustituye la corrección de exposición o inflamación persistentes. [1]

Cenegermina es factor de crecimiento nervioso humano recombinante. Su indicación europea en queratitis neurotrófica moderada o grave en adultos no equivale a una autorización general para ojo seco. En un ensayo de fase II de enfermedad de ojo seco, la variable primaria de cambio de Schirmer no mostró una ventaja significativa frente al vehículo. Aparecieron señales en respondedores y en algunas mediciones sintomáticas posteriores, pero la jerarquía estadística y la temporalidad deben conservarse. El dolor ocular fue frecuente durante el tratamiento. La investigación neurotrófica sigue siendo valiosa, aunque estos datos no justifican adoptar el régimen del ensayo como tratamiento rutinario del ojo seco. [44,45]

La timosina beta-4 y su formulación RGN-259 se estudian por sus posibles acciones sobre migración celular, inflamación y reparación. DEWS III recoge esta línea, cuyo atractivo traslacional debe distinguirse de una demostración clínica definitiva. El pequeño ensayo publicado en queratopatía neurotrófica se interrumpió con 18 participantes y no alcanzó su comparación primaria de cierre, aunque otros análisis sugirieron actividad. No prueba eficacia general en ojo seco ni permite presentar los resultados secundarios como confirmación del objetivo principal. [46,1]

Las proteínas derivadas de seda, particularmente SDP-4 o amlisimod, representan otra aproximación a humectación y protección de superficie. El estudio exploratorio de dos cohortes encontró una ventaja en TBUT con la concentración del 1 % en determinados momentos de la primera cohorte. La reducción de síntomas respecto al inicio y la comparación entre cohortes de diferente gravedad no equivalen a una superioridad sintomática reproducida frente al vehículo. La corrección posterior del artículo reubicó datos de los grupos vehículo en las tablas; debe consultarse al interpretar los resultados. La formulación merece desarrollo adicional sin convertir la señal inicial en una recomendación consolidada. [47,48]

La insulina tópica ilustra por qué conviene separar cicatrización y ojo seco. En un ensayo de 160 personas con diabetes y ojo seco, insulina y lágrimas artificiales produjeron una mejoría sintomática similar, sin ventaja entre grupos ni mejoría concluyente de los signos. Otro ensayo posterior, de 73 participantes con diabetes, comunicó resultados favorables con una pauta y concentración distintas. Por tanto, la literatura no es uniformemente positiva ni uniformemente negativa, y la heterogeneidad impide una conclusión de clase. [49,50]

En Sjögren, un ensayo pequeño de nanoemulsión de insulina tampoco confirmó beneficio en su objetivo primario de secreción lagrimal. Las pérdidas de seguimiento, los análisis de participantes que completaron el estudio y las particularidades del vehículo limitan la certeza. Esta evidencia puede orientar el siguiente ensayo, pero no debe confundirse con los datos de insulina para defectos epiteliales persistentes revisados en el capítulo 28. Concentración por mililitro, unidades por gota, vehículo, esterilidad y estabilidad son elementos esenciales; una preparación magistral no se deduce de la presentación de insulina destinada a otra vía. [51]

32.16. Nutrición, suplementos y terapias complementarias

La nutrición interesa por su relación con homeostasis epitelial, mediadores inflamatorios, secreción glandular y salud sistémica. En la consulta deben distinguirse una carencia corregible, una dieta insuficiente y la propuesta de administrar un suplemento a personas sin déficit demostrado. Estas situaciones tienen fundamentos y expectativas diferentes. La asociación entre una concentración sérica y ojo seco no demuestra que suplementar a toda la población modifique la enfermedad. [1]

Los ácidos grasos omega-3 son el ejemplo más estudiado y también uno de los más instructivos. EPA, DHA y sus formas de presentación no son equivalentes a «aceite de pescado» como categoría inespecífica. La relación con omega-6 debe explicarse sin presentar toda esta última familia como perjudicial: el ácido linoleico es un precursor nutricional, y el metabolismo genera mediadores con funciones distintas. Importan dosis, proporciones, dieta basal, duración y comparador. [1]

DREAM evaluó durante un año una combinación de 2000 mg de EPA y 1000 mg de DHA diarios frente a aceite de oliva refinado en 535 personas con ojo seco moderado o grave. Ambos grupos mejoraron, pero no se demostró una ventaja significativa en OSDI ni en los principales signos. La adherencia se contrastó mediante ácidos grasos eritrocitarios. La posible actividad del comparador es una limitación interpretable, no una prueba de que el tratamiento habría sido eficaz frente a otra alternativa. Tampoco procede descartar el ensayo porque permitiera mantener tratamientos habituales: ese diseño responde a la pregunta clínica de añadir suplementación. [52]

Un ensayo posterior de omega-3 reesterificados en pacientes con disfunción meibomiana tampoco alcanzó la superioridad en OSDI frente a aceite de semilla de uva. Algunos resultados secundarios, como TBUT, sugirieron actividad, pero no sustituyen el objetivo primario negativo. La forma reesterificada no resuelve por sí sola la controversia. El conjunto permite discutir suplementos con expectativas proporcionadas y estudiar poblaciones mejor definidas; no respalda recomendar una formulación a todos los pacientes ni asegurar que una dosis mayor proporcionará más beneficio. [53]

La corrección de déficits de vitaminas A, B12, C o D debe situarse en su contexto clínico. La vitamina A resulta esencial para el epitelio, mientras que la administración innecesaria de retinoides o dosis excesivas puede ser perjudicial. En vitamina D, un estudio comparativo de 2026 en 34 pacientes con déficit documentado encontró una asociación favorable al añadir suplementación, pero no fue aleatorizado. Apoya investigar y atender a la carencia, sin establecer una pauta universal para ojo seco. Selenio, zinc y cobre también requieren valorar estado nutricional, dosis total e interacciones; la participación de un mineral en un sistema antioxidante no define un beneficio clínico por suplementación indiscriminada. [54,1]

Lactoferrina, luteína, zeaxantina, curcumina y combinaciones de micronutrientes se han explorado como intervenciones complementarias. Un pequeño ensayo de una mezcla con lactoferrina, aceite de pescado, vitaminas, zinc y Enterococcus faecium WB2000 comunicó señales favorables. Al tratarse de una combinación, no identifica cuál de sus componentes explicó el resultado ni valida preparados comerciales con otra composición. La jalea real y la miel deben distinguirse por vía, formulación y población; los resultados de un suplemento oral no acreditan una preparación tópica, y los productos de la colmena pueden provocar reacciones alérgicas. [55,1]

Entre las propuestas vegetales recogidas en DEWS III figuran Cassiae semen y su componente emodina, Ophiopogon, Lycii Fructus o goji, Achyranthis radix, derivados de Angelica, kaempferol y esculetina. Su inclusión permite reconocer hipótesis sobre inflamación, estrés oxidativo y secreción, pero buena parte del respaldo es preclínico o procede de preparados combinados. Antes de una aplicación clínica deben resolverse identidad botánica, extracción, composición, biodisponibilidad, contaminantes e interacciones. El nombre de una planta no equivale a una dosis farmacológica reproducible. [1]

La acupuntura presenta dificultades específicas de enmascaramiento y comparador. Un ensayo con control simulado en Sjögren comunicó mejoría de determinadas dimensiones de sequedad, pero solo 27 de 46 participantes completaron el seguimiento; no se observaron diferencias significativas en todos los desenlaces oculares. Esta señal permite plantear estudios mejores sin convertir la intervención en sustituto de la protección corneal o la inmunomodulación indicada. Mantener una hidratación adecuada es razonable cuando existe insuficiencia de ingesta o deshidratación; aumentar agua por encima de las necesidades no se ha establecido como tratamiento universal del ojo seco. [56,1]

La modulación del microbioma añade una perspectiva especialmente fértil: permite estudiar cómo barreras, metabolitos e inmunidad conectan intestino y superficie ocular. El capítulo 30 desarrolla esa relación y examina probióticos, postbióticos e IVISION PROBIOTICS e IVISION AB-PROTEARS con atención a la evidencia de cada formulación. Aquí se integran como líneas complementarias cuyo valor deberá establecerse en población, vía y desenlaces definidos. No se atribuye a DEWS III una recomendación de marcas ni se equipara el respaldo de una cepa con el de cualquier producto que contenga microorganismos o derivados microbianos. [55]

32.17. Prevención y tratamiento del ojo seco perioperatorio

La cirugía puede hacer visible una enfermedad de superficie previa o añadir factores que alteren la homeostasis. La evaluación preoperatoria debe identificar síntomas, tinción, estabilidad lagrimal, enfermedad palpebral y exposición, incluso cuando la queja principal sea catarata o dependencia de gafas. La irregularidad de la película puede afectar mediciones y calidad visual; optimizar la superficie antes de una decisión refractiva mejora la interpretación clínica y permite explicar con mayor precisión las expectativas. [1]

En cirugía de catarata, el plan debe integrar el estado previo con la agresión transitoria de incisiones, exposición durante el procedimiento y medicamentos posteriores. Un paciente con disfunción meibomiana importante puede precisar tratamiento palpebral, mientras que otro con tinción e inflamación persistentes puede beneficiarse de una estrategia de lubricación e inmunomodulación. El objetivo no es instaurar la misma combinación a todos los pacientes, sino estabilizar los mecanismos que condicionarán la recuperación. La pauta perioperatoria debe conservar sus indicaciones preventivas y antiinflamatorias, revisando duración, duplicidades y carga de conservantes. [1]

Tras cirugía refractiva, la alteración de la inervación modifica sensibilidad y reflejos protectores. La sintomatología intensa puede corresponder a inestabilidad, exposición, daño epitelial o dolor de componente neuropático; cada situación exige una lectura diferente. La disminución de sensibilidad tampoco excluye enfermedad relevante: un ojo con poca molestia puede necesitar protección si el epitelio está comprometido. Los resultados de fármacos reparadores en queratitis neurotrófica no se trasladan sin más a la prevención del ojo seco posrefractivo. [1]

La reevaluación debe comprobar evolución temporal, tolerancia y cumplimiento. Una mejoría insuficiente puede requerir retirar un factor tóxico, tratar blefaritis, reducir evaporación o abordar inflamación, antes de añadir más colirios. La persistencia de dolor desproporcionado exige caracterización neurosensorial y coordinación con el capítulo 45. El capítulo 46 desarrolla las decisiones farmacológicas perioperatorias; aquí interesa conservar una idea operativa: la superficie es parte del resultado quirúrgico y precisa seguimiento propio, con indicadores comparables a los obtenidos antes de la intervención. [1]

32.18. Alteraciones anatómicas y opciones de rescate

La película lagrimal necesita una anatomía que permita distribuirla y retenerla. El parpadeo incompleto, el lagoftalmos, el ectropión o un borde palpebral mal posicionado pueden perpetuar evaporación y lesión pese a una prescripción correcta. Las cámaras húmedas, pomadas y otras medidas de protección ayudan, pero la persistencia de exposición obliga a valorar una corrección anatómica. En este contexto, insistir únicamente en sustituir lágrimas puede dejar sin tratar la causa dominante. [1]

La conjuntivochalasis y los pliegues conjuntivales paralelos al párpado pueden interferir con el menisco, la distribución o el drenaje de lágrima. Pinguécula y pterigión también pueden acompañarse de irregularidad e inflamación local. La presencia de una lesión no demuestra que explique todos los síntomas: su relevancia se establece al relacionar anatomía, localización de la tinción, dinámica lagrimal y queja del paciente. La cirugía debe responder a esa relación y conservar una expectativa realista, sobre todo cuando existen mecanismos inflamatorios o neurosensoriales adicionales. [1]

La oclusión punctal permanente se considera cuando conservar lágrima ofrece una ventaja y las alternativas reversibles no resuelven el problema o no se toleran. Requiere discutir epífora, recanalización y consecuencias de una modificación duradera del drenaje. La tarsorrafia reduce exposición y puede ser decisiva para proteger una superficie amenazada; su valor se mide por protección corneal y función, aunque modifique el campo visual y el aspecto palpebral. La corrección de entropión, ectropión, dermatochalasis relevante o lagoftalmos se selecciona por el mecanismo que contribuye a la lesión, sin asumir que una intervención estética resolverá una enfermedad multifactorial. [1]

La toxina botulínica puede emplearse con objetivos muy diferentes: modificar el drenaje o producir una ptosis protectora temporal, entre otros. Sitio de inyección, dosis y selección condicionan beneficio y riesgo. Debilidad excesiva, diplopía o empeoramiento de la exposición son consecuencias posibles de una acción neuromuscular no deseada. Por ello, su integración exige experiencia específica y un objetivo documentado; el capítulo 50 desarrolla la farmacología y las aplicaciones de esta familia. [1]

En hiposecreción extrema se han explorado trasplantes de glándulas salivales mayores o menores. El aporte de secreción puede mejorar lubricación en pacientes muy seleccionados, pero la saliva no reproduce exactamente la lágrima y la intervención conlleva morbilidad del área donante, problemas de flujo y otras complicaciones. Un metaanálisis de series de glándulas menores reunió 150 pacientes y encontró mejorías, aunque la ausencia de comparadores y la heterogeneidad impiden atribuir a la cirugía toda la magnitud observada o identificar con certeza quién se beneficiará. La experiencia debe interpretarse como evidencia de rescate en centros expertos. [57]

La reinervación lagrimal abre una perspectiva especialmente sugestiva para hiposecreción neuroprivativa por parálisis facial. Una primera serie de diez pacientes y el seguimiento prolongado de nueve de ellos describieron aumento de secreción y menor necesidad de sustitutos. Se trata de una cohorte relacionada, no de diecinueve pacientes independientes; además, todos recibieron reanimación facial y algunos neurotización corneal. La contribución específica de cada intervención no puede separarse. Su valor actual consiste en demostrar una posibilidad reconstructiva que merece evaluación adicional, sin extrapolarla a la destrucción glandular autoinmunitaria o al ojo seco común. [58,59]

32.19. Compuestos en investigación y balance de resultados

El desarrollo terapéutico busca ampliar tanto las dianas como el tiempo de permanencia del medicamento. Los nanogeles carbonizados derivados de lisina combinan propiedades antioxidantes, antiinflamatorias y mucoadhesivas. En un modelo de conejo se observaron efectos prolongados tras una dosis; esa comparación experimental no demuestra que una administración aislada sustituya la ciclosporina en seres humanos. Antes de esa traslación deben establecerse exposición, toxicidad, reproducibilidad del material y resultados clínicos. [60]

Fenofibrato se investiga por mecanismos que exceden su uso hipolipemiante. En modelos animales de dacrioadenitis autoinmunitaria y ojo seco diabético se han descrito cambios en respuestas inmunitarias y en daño mitocondrial asociado a la vía cGAS-STING. Estos hallazgos aportan dianas e hipótesis farmacológicas, pero no constituyen una indicación de prescribir fenofibrato sistémico para ojo seco. Su eventual desarrollo ocular requiere una formulación y una relación beneficio-riesgo propias. [61,62]

El ácido ferúlico se explora por actividad antioxidante, mientras que naringenina se ha incorporado a sistemas de solubilización y nanomicelas para mejorar su comportamiento ocular. El estudio de naringenina con glicirricinato pertenece a modelos experimentales, por lo que ni la eficacia relativa ni las condiciones de almacenamiento de esa formulación pueden trasladarse a preparados distintos. Las porfirinas tópicas constituyen otra línea antioxidante recogida en DEWS III. Compartir la palabra «antioxidante» no crea una clase clínicamente homogénea: distribución, diana, concentración y toxicidad pueden diferir considerablemente. [63,1]

Lacritina y Lacripep se relacionan con homeostasis lagrimal y señalización epitelial. Lacripep es un péptido derivado de lacritina y no debe confundirse con lubricina o PRG4. En el ensayo de primera administración humana en Sjögren, el objetivo principal de eficacia en tinción corneal al día 28 no fue positivo; tampoco lo fue el síntoma clave preespecificado en ese momento. Los hallazgos en otras regiones, momentos o subgrupos fueron exploratorios, y el umbral sintomático utilizado en análisis posteriores no constituye un biomarcador validado. La oportunidad de optimizar dosis y selección permanece abierta, con la necesidad de confirmación prospectiva. [64]

La corticotropina de depósito se evaluó por vía subcutánea en un estudio abierto de quince pacientes con enfermedad moderada o grave, de los cuales doce completaron el seguimiento. Se describieron mejorías respecto al inicio, sin grupo de control. El diseño no separa acción farmacológica, fluctuación y efectos concomitantes, y la exposición sistémica exige considerar riesgos propios de la intervención. La denominación «fase IV» en la publicación no acredita por sí sola una indicación española para ojo seco ni convierte una serie pequeña en evidencia suficiente para su uso general. [65]

Reproxalap actúa sobre especies aldehídicas reactivas. Un análisis agrupado publicado en septiembre de 2026 encontró una ventaja sintomática sobre vehículo en brazos de dos ensayos, con irritación de instilación como acontecimiento frecuente. La población analítica y el carácter agrupado deben mantenerse explícitos: este análisis no equivale a un tercer ensayo independiente ni elimina las discrepancias del programa. Al cierre de la obra, el promotor comunicó que pretendía recurrir la carta de respuesta completa de marzo de 2026, que había denegado la autorización estadounidense por insuficiencia de la evidencia de eficacia. La intención de recurrir, anunciada el 29 de septiembre, no es una aprobación ni un resultado favorable del recurso. Esta información procede de una comunicación del promotor y se distingue de un dictamen regulatorio íntegro consultado. [66,67]

SkQ1, desarrollado como Visomitin, pretende actuar sobre estrés oxidativo mitocondrial. Su ensayo estadounidense de fase II no alcanzó los objetivos primarios de tinción corneal inferior y síntoma principal, aunque comunicó diferencias en otros indicadores. La conclusión debe conservar ese orden y la multiplicidad de comparaciones. Una línea mecanística interesante puede producir un ensayo inconcluyente o negativo; reconocerlo permite mejorar el siguiente estudio y evita presentar como eficacia confirmada una selección de resultados favorables. [68]

32.20. Integración terapéutica, seguimiento y lagunas

La integración comienza por definir el problema que se pretende modificar. La insuficiencia acuosa orienta hacia sustitución, conservación y, cuando procede, estimulación de secreción; la evaporación hacia formulaciones lipídicas, barrera antievaporativa y tratamiento palpebral; la inflamación hacia una estrategia de control y mantenimiento; la lesión epitelial hacia protección y reparación. Son mecanismos que pueden coexistir y cambiar con el tiempo. La combinación razonada permite actuar sobre varios sin convertir la consulta en una acumulación de productos. [1]

Las figuras 3–5 de DEWS III organizan evidencia relacionada con película lagrimal, párpados y superficie. Su lectura exige atender a la clase de estudio, el comparador y el desenlace. Una señal preclínica no equivale a un ensayo en pacientes; la comparación con vehículo responde a una pregunta distinta de la comparación con un tratamiento activo. Una casilla sin evidencia suficiente no demuestra ineficacia, y una casilla favorable no implica superioridad frente a todas las alternativas. El algoritmo suplementario ayuda a relacionar mecanismos y opciones, pero no sustituye las indicaciones regulatorias ni proporciona una secuencia obligatoria aplicable a todos. [1]

El plan inicial debe seleccionar pocos objetivos que puedan comprobarse: intensidad y frecuencia de síntomas, actividad visual relevante para el paciente, tinción, estabilidad, secreción o función palpebral, según el caso. Conviene mantener la misma escala y condiciones de medición y registrar los tratamientos concomitantes. El tiempo de evaluación depende de la intervención: una medida de protección inmediata no se juzga igual que un inmunomodulador de mantenimiento o un procedimiento con varias sesiones. Mejorar una medición minutos después de estimular secreción tampoco demuestra beneficio sostenido durante todo el intervalo entre dosis. [11,31]

Ante una respuesta insuficiente, es útil revisar sucesivamente el mecanismo, la administración real, la tolerancia, la duración y los factores que siguen actuando. Ardor, visión borrosa transitoria, dificultad del envase o coste pueden reducir el uso efectivo. El cambio puede consistir en simplificar, sustituir el vehículo, corregir una exposición o tratar enfermedad palpebral, sin aumentar necesariamente intensidad farmacológica. La retirada de una intervención que no aporta beneficio también forma parte de una estrategia activa.

La discordancia entre síntomas y signos debe interpretarse sin minimizar ninguna de las dos dimensiones. Dolor persistente, alodinia o fotofobia desproporcionados pueden requerir una evaluación de componente neuropático y coordinación con el capítulo 45. Por otra parte, la hipoestesia puede ocultar lesión significativa y obliga a priorizar protección corneal. La enfermedad refractaria precisa revisar Sjögren, exposición, toxicidad, infección, cicatrización conjuntival y otras comorbilidades que modifican el pronóstico y el tratamiento. [2,1]

La tabla siguiente resume decisiones para la práctica y la lectura de estudios. El marco regulatorio refleja lo acreditado en las fuentes citadas hasta el cierre bibliográfico; no es un inventario de existencias, comercialización ni financiación en España. Para las opciones internacionales se identifica la jurisdicción documentada. «Investigación» describe el uso en ojo seco analizado en este capítulo y no implica que la molécula carezca de otras indicaciones.

Intervención	Mecanismo, población y formulación	Evidencia y utilidad	Riesgos o límites	España/UE y referencia internacional
Sustitutos acuosos, osmoprotectores y lípidos	Lubricación y estabilización; polímeros, geles, emulsiones y combinaciones según fenotipo	Base del manejo; selección por formulación completa y respuesta	Conservantes, tolerancia, visión borrosa y manejo del envase	Categoría y condiciones propias de cada producto; no intercambiabilidad automática. [1]
Perfluorohexiloctano	Barrera antievaporativa; solución anhidra, estudiada en ojo seco con disfunción meibomiana	GOBI y MOJAVE positivos frente a solución salina en tinción y sequedad	No demuestra superioridad frente a todas las lágrimas; respetar instrucciones específicas	Distinguir producto y jurisdicción de comercialización; los ensayos citados evalúan una pauta concreta. [4,5]
Tapones y lentes esclerales	Conservación o protección en pacientes seleccionados	Útiles según hiposecreción, exposición y lesión; evidencia comparativa desigual	Epífora, pérdida del tapón, infección, hipoxia y problemas de adaptación	Procedimientos y productos sanitarios, con selección y controles propios. [1]
Diquafosol y rebamipida	Estimulación acuosa/mucínica o protección mucínica; colirios específicos	Ensayos favorables en determinados signos; diferencias entre formulaciones	Frecuencia de uso, tolerabilidad y extrapolación entre preparaciones	Experiencia internacional descrita; no se acredita en este capítulo una presentación española equivalente. [6,7]
Pilocarpina oral	Agonismo muscarínico en Sjögren con hiposecreción	Beneficio sintomático en población seleccionada	Sudoración y efectos colinérgicos; contraindicaciones e interacciones	Salagen dispone de ficha técnica española; la cevimelina es una alternativa internacional con evidencia propia. [8,9,10]
Vareniclina intranasal	Activación del arco reflejo lagrimal; solución nasal de dosis definida	Aumento de secreción, con resultados sintomáticos variables	Estornudos, tos; respuesta aguda no equivale a reparación glandular	Tyrvaya: información de prescripción estadounidense; no se extrapola a otra vía o presentación. [11,15,16]
Acoltremon tópico	Agonismo TRPM8, solución 0,003 %	Programa COMET favorable en secreción, con discordancia sintomática	Dolor de instilación frecuente; condiciones de conservación específicas	Tryptyr: autorización estadounidense de 2025 documentada. [13,14]
Calor, expresión, pulsación térmica, IPL y otros dispositivos	Intervención palpebral en disfunción meibomiana	Selección por obstrucción y glándulas viables; comparadores y resultados heterogéneos	Dolor, lesión térmica, protección ocular y repetición de sesiones	Dispositivos con condiciones propias; disponibilidad o marcado no prueban superioridad clínica. [20,21,24]
Lotilaner oftálmico	Antiparasitario 0,25 % en blefaritis por Demodex	SATURN-1/2 positivos; no implica tratar todo ojo seco como infestación	Dolor de instilación y posibilidad de persistencia o recurrencia	Xdemvy: aprobación estadounidense documentada para blefaritis por Demodex. [25,26,27]
Corticosteroides tópicos	Control de inflamación en inducción o rescate	Beneficio dependiente de selección, preparación y duración	Hipertensión ocular, catarata e infección; control de exposición acumulada	Indicación y pauta de la presentación concreta; evidencia de loteprednol 0,25 % no transferible a cualquier colirio. [28]
Ciclosporina	Inhibición de calcineurina; emulsiones y soluciones no equivalentes	Ventaja en determinados signos; objetivos sintomáticos negativos en varios ensayos	Irritación; seguimiento y exclusión de infección	UE: Ikervis para queratitis grave asociada a ojo seco refractario a sustitutos; Vevizye para ojo seco moderado/grave refractario a lágrimas. Pautas diferentes. [29,32,31]
Lifitegrast y tacrolimus	Modulación de respuesta inmunitaria; soluciones específicas o magistrales	Lifitegrast con ensayos sintomáticos positivos; tacrolimus con evidencia más limitada en Sjögren	Tolerabilidad, calidad de preparación y selección	No asumir equivalencia de disponibilidad española; distinguir experiencia internacional y uso fuera de ficha. [33,34,35]
Doxiciclina o azitromicina oral	Efecto antiinflamatorio/palpebral en disfunción meibomiana seleccionada	Comparación de regímenes concretos a corto plazo	Toxicidad sistémica, interacciones y presión antimicrobiana	Uso palpebral que debe contrastarse con la ficha del medicamento; no indicación general para ojo seco. [36]
Suero y derivados plaquetarios	Aporte biológico en enfermedad grave; producto y protocolo definidos	Comparaciones favorables o no inferiores para determinados desenlaces; PRGF con propuestas específicas	Contaminación, variabilidad y cadena de frío	Marco español específico y garantías de calidad; no tratar PRP, PRGF y suero como productos idénticos. [37,38,41]
Cenegermina, amnios e insulina	Protección o reparación según lesión y sensibilidad	La evidencia de defecto epitelial/NK no valida automáticamente uso en ojo seco	Dolor, infección, estabilidad y selección	Cenegermina con indicación UE en queratitis neurotrófica; investigación de ojo seco no concluyente. Insulina magistral y amnios con contextos propios. [44,51,45]
Omega-3 y otros suplementos	Intervención nutricional, con composición y estado basal definidos	DREAM y ensayo de omega-3 reesterificados sin superioridad en OSDI; corregir déficits cuando existan	Carga, coste, interacciones y exceso de micronutrientes	Suplemento no equivale a medicamento autorizado para tratar la enfermedad; resultados específicos de formulación. [52,53,54]
Nuevos péptidos, antioxidantes y plataformas	Lacripep, SDP-4, SkQ1, reproxalap y desarrollos preclínicos	Señales que requieren conservar resultados primarios negativos y confirmar aplicabilidad	Incertidumbre de eficacia, duración y seguridad	No recomendar como grupo consolidado; reproxalap seguía sin aprobación estadounidense en la comunicación del promotor de septiembre de 2026. [64,47,68,67]

El progreso más útil combinará ensayos que comparen opciones reales con mejor caracterización de los pacientes. Biomarcadores, imagen glandular y evaluación neurosensorial pueden ayudar a formular hipótesis de respuesta, pero necesitan validación antes de convertirse en criterios de selección obligatorios. El interés de DEWS III consiste también en hacer visibles las lagunas: duración del beneficio, necesidad de retratamiento, secuencias y combinaciones, seguridad prolongada y resultados que importan al paciente. Una innovación bien incorporada ofrece una expectativa concreta, un método para medirla y una decisión prevista si no se alcanza. [1]

Puntos clave

• El tratamiento se orienta por mecanismos coexistentes y objetivos observables, con reevaluación de tolerancia, administración y factores persistentes.
• Formulación, vía y población definen la evidencia: igual molécula o denominación general no garantizan equivalencia clínica.
• Secreción, tinción, síntomas y función visual aportan información distinta; un objetivo secundario favorable no sustituye un primario negativo.
• Hemoderivados y terapias reparadoras ofrecen oportunidades relevantes cuando se preservan identidad del producto, selección y garantías de calidad.
• La enfermedad palpebral y la exposición pueden requerir procedimientos; intensificar colirios no corrige por sí solo una causa anatómica.
• El marco regulatorio, la comercialización y la financiación son cuestiones distintas, y deben comprobarse para la presentación y jurisdicción concretas.

Investigación que puede mejorar la selección terapéutica

El repertorio descrito permite plantear una medicina de superficie más precisa, pero persisten límites en la capacidad de predecir respuesta. Los próximos estudios deberían definir mecanismos predominantes, elegir comparadores clínicamente pertinentes y conservar la jerarquía de desenlaces. En intervenciones regenerativas y nutricionales interesa especialmente documentar composición y exposición; en dispositivos, comparar secuencias completas y necesidad de repetir procedimientos. La participación del paciente debe incluir función visual, carga terapéutica y objetivos cotidianos, además de escalas de síntomas. El entusiasmo por nuevas dianas resulta más útil cuando impulsa pruebas capaces de confirmar, delimitar o descartar su propuesta de valor. [1]

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