Capítulo 4. Farmacodinámica, dianas y variabilidad de respuesta
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4.1. Receptores y señalización
Sección titulada «4.1. Receptores y señalización»La respuesta a un medicamento comienza con su interacción con un sistema biológico y termina, cuando el tratamiento resulta útil, en un cambio relevante para el paciente. Entre ambos extremos pueden existir muchos pasos. La ocupación de una diana, la modificación de un segundo mensajero, la disminución de presión intraocular y la conservación de visión describen niveles distintos. Los modelos operacionales de agonismo de Black y Leff ayudaron a representar conjuntamente unión, disponibilidad de receptores y transformación de la señal en efecto.[1] Su utilidad es conceptual y experimental: una curva observada pertenece a una molécula actuando en un sistema definido.
La unión no debe imaginarse como un interruptor cuya posición predice directamente la respuesta. Un agonista puede favorecer determinadas conformaciones del receptor, y la cantidad de señal transmitida depende también de sus proteínas asociadas. La revisión de Higham y Colquhoun sobre el problema afinidad-eficacia explica por qué las curvas de unión y de respuesta de agonistas no separan de forma sencilla todas las constantes microscópicas implicadas.[2] Esta precisión evita atribuir a un cambio de afinidad molecular lo que podría deberse a activación, acoplamiento o amplificación. Los modelos clásicos siguen siendo útiles si sus parámetros se interpretan dentro de sus supuestos.
En oftalmología, la eliminación experimental de una diana proporciona evidencia mecanística especialmente informativa. En ratones sin receptor FP funcional, latanoprost no produjo el descenso de presión observado en animales con expresión conservada o parcial del receptor, al evaluar la respuesta temprana dos horas después de la administración.[3] El resultado apoya el papel de la señalización FP en ese modelo. No identifica por sí solo todas las vías implicadas en la respuesta humana prolongada ni permite predecir cuánto disminuirá la presión de un paciente a partir de la cantidad de receptor.
La regulación intracelular puede modificar tanto efectos deseados como indeseados. En células de malla trabecular procedentes de donantes con glaucoma se observaron menores niveles de la isoforma GRβ y mayor respuesta a dexametasona que en células de donantes sin glaucoma. La sobreexpresión de GRβ redujo la inducción de un gen indicador y de productos como miocilina y fibronectina.[4] Se trata de una intervención mecanística que ayuda a comprender la variabilidad de respuesta esteroidea. Medir esas proteínas en cultivo no equivale a disponer de una prueba validada para anticipar hipertensión ocular en consulta.
El tiempo forma parte de la señalización. En otro experimento con células trabeculares humanas, la inducción de MYOC por dexametasona apareció de forma diferida, entre ocho y dieciséis horas, y dependió de procesos de síntesis de ARN y proteínas. Los resultados sustentaron una respuesta secundaria mediada por el receptor glucocorticoide.[5] Por tanto, el efecto celular puede desarrollarse después de la interacción inicial. Una concentración constante durante varias horas no garantiza una respuesta constante, y la desaparición del fármaco tampoco implica la reversión inmediata de todos los cambios que haya iniciado.
Las dianas terapéuticas no se limitan a receptores celulares. Una molécula puede neutralizar un ligando antes de que este active su receptor. Los anti-VEGF ilustran esa estrategia: ranibizumab y bevacizumab reconocen VEGF-A, mientras que aflibercept incorpora dominios receptoriales capaces de capturar ligandos. En los experimentos de Papadopoulos y colaboradores, VEGF Trap se unió a VEGF-A, VEGF-B y PlGF; no se detectó unión a VEGF-C o VEGF-D en las condiciones examinadas.[6] Diferenciar el ligando neutralizado del receptor cuya activación se impide permite describir correctamente el mecanismo y evita ampliar sin respaldo el espectro de una molécula.
También existen dianas enzimáticas, canales y transportadores. En una enzima, la pregunta funcional se refiere a la reacción que se modifica; en un canal, a la conductancia o al movimiento de iones. Otros tratamientos actúan mediante propiedades físicas del medio, sin requerir la activación de un receptor específico. Estas diferencias aconsejan elegir el ensayo según el mecanismo propuesto. Un esquema receptorial resulta útil para muchos medicamentos, pero no representa toda la farmacología ocular ni permite describir de la misma forma un agonista, un inhibidor enzimático y un agente osmótico.
Un mismo receptor puede activar varias rutas. Las recomendaciones de IUPHAR sobre señalización sesgada proponen caracterizar el par ligando-receptor, el sistema celular, las vías medidas y el ligando de referencia.[7] Que una sustancia favorezca una ruta respecto a otra abre posibilidades para separar efectos beneficiosos y adversos, pero la observación es relativa a esas condiciones. La expresión de proteínas, el momento de lectura y la sensibilidad del ensayo pueden modificar el resultado. Esa complejidad proporciona oportunidades de diseño farmacológico y exige describir con precisión qué selectividad se ha demostrado.
4.2. Agonismo, antagonismo y curvas dosis-respuesta
Sección titulada «4.2. Agonismo, antagonismo y curvas dosis-respuesta»Un agonista produce una respuesta mediante la activación de su diana. Un agonista parcial alcanza un efecto máximo menor que el de un agonista de referencia en el mismo sistema, aunque ocupe una proporción elevada de receptores. Esa clasificación es funcional: la reserva de receptores y la amplificación pueden hacer que una sustancia parezca completa en un ensayo y parcial en otro.[1,2] Por ello, «parcial» no significa simplemente que se haya administrado poca cantidad. Aumentar concentración puede acercar la respuesta a su techo sin modificar la capacidad de activación propia del sistema ensayado.
Un antagonista reduce la respuesta al agonista. En el caso competitivo reversible ideal, ambos compiten por el mismo sitio y el aumento del agonista puede superar el antagonismo, desplazando la curva sin reducir necesariamente su máximo. Este comportamiento requiere equilibrio y condiciones experimentales apropiadas. Una disminución del máximo puede corresponder a otros mecanismos, pero también a falta de equilibrio, toxicidad del ensayo o límites de la preparación. La forma de una curva orienta la investigación; no identifica de manera infalible una interacción molecular.
Afinidad, potencia y eficacia responden a preguntas diferentes. La afinidad describe la interacción de unión; una constante de disociación menor suele corresponder a una unión más estrecha bajo un modelo definido. La potencia expresa cuánta concentración o dosis se necesita para obtener un efecto especificado. La eficacia funcional describe la capacidad de producir respuesta en un sistema. La eficacia clínica, en cambio, se refiere al beneficio demostrado en pacientes. Usar la misma palabra para ambos niveles sin aclaración puede convertir una observación de laboratorio en una promesa terapéutica que el experimento no ha evaluado.
La concentración que produce la mitad del efecto máximo, EC50, no equivale necesariamente a la constante de disociación ni al valor que ocupa la mitad de todos los receptores. Entre unión y desenlace pueden intervenir varias etapas de amplificación. Además, para agonistas que cambian la conformación del receptor, la afinidad aparente medida puede incorporar aspectos de activación.[2] Los valores deben acompañarse de tejido, respuesta, tiempo y método. Comparar EC50 obtenidas en células diferentes como si fueran una propiedad invariable de cada medicamento pierde información esencial.
Una curva hiperbólica sencilla puede escribirse como relación descriptiva entre concentración y efecto por encima del basal:
[ E(C)=E_{\max}\frac{C}{EC_{50}+C}. ]
Aquí, C representa la concentración de referencia, Emax el máximo del sistema y EC50 la concentración correspondiente a la mitad de ese máximo. La ecuación no incorpora por sí sola distribución, retrasos, adaptación ni toxicidad. Es una forma de resumir una relación saturable, no una demostración de que cada medicamento ocular siga ese comportamiento en todos sus tejidos. Si la curva necesita un coeficiente de pendiente adicional, este modifica su forma, pero no demuestra automáticamente cooperación molecular entre receptores.
Un ejemplo original aclara sus consecuencias. Supóngase un efecto máximo de diez unidades y EC50 de una unidad de concentración. A concentraciones de una, dos y cuatro unidades, el modelo predice efectos de cinco, aproximadamente 6,67 y ocho unidades. Duplicar concentración produce incrementos cada vez menores al acercarse al techo. Estos números no corresponden a presión ocular ni a un medicamento. Solo muestran por qué una mayor exposición puede aportar poco beneficio adicional mientras otros tejidos siguen aumentando su respuesta. Para comparar margen terapéutico se necesitan también datos de efectos adversos.
Las curvas de concentración-respuesta deben distinguirse de las de dosis-respuesta. La dosis aplicada a la superficie no es la concentración que alcanza el receptor; depende de los procesos estudiados en el capítulo 3. Una formulación podría parecer más potente por mejorar la llegada a la diana, sin cambiar la interacción molecular. De forma análoga, una duración clínica mayor puede reflejar exposición sostenida, persistencia de señalización o ambas. La farmacodinámica complementa la farmacocinética y no autoriza a ignorarla cuando se comparan productos.
La comparación de anti-VEGF ofrece un ejemplo de dependencia metodológica. Papadopoulos y colaboradores comunicaron mayor afinidad y potencia de VEGF Trap en sus ensayos.[6] Yang y colaboradores encontraron después que las estimaciones de unión variaban con el formato de resonancia de plasmón superficial y observaron potencias similares de ranibizumab y aflibercept en proliferación de células endoteliales retinianas bovinas: IC50 de 0,088 y 0,090 nM con 6 ng/mL de VEGF.[8] El primer trabajo procedía de autores empleados y accionistas de Regeneron; el segundo contó con patrocinio y autores de Genentech. Las diferencias exigen examinar inmovilización, condiciones y respuesta medida, sin deducir una clasificación clínica a partir de una sola constante.
La siguiente tabla organiza esas distinciones mediante preguntas de lectura. Es una síntesis conceptual propia.
| Concepto | Pregunta principal | Error que conviene evitar |
|---|---|---|
| Unión a diana | ¿Qué interacción se ha medido y en qué condiciones? | Identificar ocupación con beneficio |
| Potencia | ¿Qué concentración produce el efecto elegido? | Confundir menor EC50 con mayor efecto máximo |
| Eficacia funcional | ¿Qué respuesta máxima permite el sistema? | Convertir el resultado celular en eficacia clínica |
| Selectividad | ¿Frente a qué otras dianas o rutas se compara? | Suponer exclusividad a cualquier concentración |
| Duración | ¿Cuánto persiste la respuesta y por qué? | Atribuirla solo a afinidad o semivida plasmática |
| Utilidad clínica | ¿Mejora resultados relevantes con seguridad aceptable? | Sustituir el ensayo clínico por una curva molecular |
4.3. Tolerancia y taquifilaxia
Sección titulada «4.3. Tolerancia y taquifilaxia»La pérdida de respuesta durante el tratamiento necesita una explicación antes de recibir una etiqueta farmacológica. Tolerancia describe una disminución del efecto con exposición repetida; taquifilaxia suele reservarse para una pérdida relativamente rápida. La terminología publicada no siempre es uniforme. La magnitud, el tiempo de aparición, el desenlace y la reversibilidad deben especificarse. Una presión mayor en una visita aislada no demuestra adaptación receptorial: también puede reflejar variación de medición, administración irregular, exposición diferente o cambio de la enfermedad.
La desensibilización puede afectar al receptor o a los pasos que transmiten su señal. Entre los mecanismos investigados en GPCR se encuentran cambios de acoplamiento, regulación por proteínas intracelulares y tráfico del receptor.[7] No todos producen el mismo patrón temporal ni afectan de forma idéntica a todas las vías. El término «agotamiento» puede resultar intuitivo, pero es insuficiente si no se identifica qué componente cambia. En la investigación resulta preferible medir la respuesta a lo largo del tiempo y, cuando sea posible, relacionarla con observaciones de señalización.
Lindén y Alm compararon latanoprost una vez al día en un ojo y dos veces al día en el contralateral de cuarenta voluntarios sanos, mediante asignación aleatoria y enmascaramiento durante dos semanas. Al día quince, la administración diaria única produjo menor presión que la doble; la diferencia no estaba presente al segundo día. Los autores interpretaron el patrón como compatible con subsensibilidad reversible del receptor FP o de su señalización.[9] El experimento muestra que aumentar frecuencia no garantiza intensificar el efecto. No demuestra por sí solo qué cambio molecular produjo la diferencia ni constituye una pauta alternativa para pacientes.
Una serie histórica de timolol describió pérdida de respuesta en catorce de cuarenta y tres pacientes, con aparición precoz en parte de ellos. Diez de esos catorce habían respondido insuficientemente a otros tratamientos.[10] La selección y el diseño limitan la interpretación de la frecuencia observada. Este antecedente ayuda a reconocer el fenómeno, pero no debe convertirse en una tasa universal de taquifilaxia ni en explicación automática de cualquier deterioro del control tensional. La observación clínica y la demostración de un mecanismo siguen siendo tareas distintas.
La adaptación depende también de concentración, indicación y duración estudiada. Un análisis integrado de brimonidina al 0,025% para enrojecimiento ocular incluyó 117 participantes en eficacia y 635 en seguridad. No encontró evidencia de taquifilaxia hasta el día veintinueve y observó rebote infrecuente después de suspender el tratamiento.[11] Los estudios fueron financiados por Eye Therapies o Bausch & Lomb. Son resultados favorables para esa formulación y ese periodo, sin demostrar ausencia de adaptación durante años ni describir el comportamiento de concentraciones utilizadas para glaucoma.
El rebote tras retirar un tratamiento tampoco es sinónimo de tolerancia durante su uso. Para reconocerlo se necesita comparar con el estado previo y definir el intervalo posterior a la suspensión. La reaparición de la enfermedad cuando cesa una intervención eficaz puede confundirse con empeoramiento provocado por retirada. Esa distinción modifica la interpretación de un ensayo y la información que recibe el paciente. En los capítulos terapéuticos se examinarán los preparados concretos; aquí interesa conservar definiciones que permitan comparar estudios sin mezclar fenómenos diferentes.
La evaluación práctica debe reconstruir la secuencia temporal: respuesta inicial, estabilidad, aparición del cambio y exposición durante ese periodo. Es útil revisar técnica, adherencia, medicamentos concomitantes y condiciones de medición antes de atribuir el resultado a desensibilización. Cuando se sospecha una adaptación farmacológica, la decisión de cambiar tratamiento necesita integrar control de la enfermedad y seguridad. Una hipótesis mecanística no justifica por sí sola suspender una terapia esencial ni aumentar indefinidamente su concentración para intentar recuperar el efecto.
4.4. Farmacogenética y biomarcadores
Sección titulada «4.4. Farmacogenética y biomarcadores»La variabilidad genética puede actuar antes o después de que el medicamento alcance la diana. Las variantes relacionadas con metabolismo modifican exposición; las que afectan receptores o señalización pueden modificar respuesta a una exposición determinada. El estudio piloto de Nieminen y colaboradores analizó CYP2D6, ADRB1 y GNAS1 durante administración de timolol, con resultados dependientes de formulación y subgrupos pequeños.[12] Es un ejemplo de integración PK/PD, no de una prueba que ya resuelva por sí sola la selección terapéutica. Conviene mantener separadas la función del gen, la asociación observada y la capacidad de predecir un desenlace individual.
Una revisión sistemática de 2023 incluyó ocho estudios de farmacogenética del tratamiento del glaucoma y destacó que la evidencia se concentraba en latanoprost y timolol, con mayor atención a eficacia que a seguridad.[13] Sus limitaciones de tamaño, heterogeneidad y diseño impiden considerar todos los polimorfismos como biomarcadores intercambiables. Agrupar asociaciones de genes, tratamientos y definiciones de respuesta diferentes no genera automáticamente una herramienta clínica única. El interés del campo reside en encontrar patrones reproducibles que ayuden a seleccionar mejor, no en utilizar cualquier resultado estadísticamente significativo como regla de prescripción.
Un estudio de 2025 realizado en Barcelona examinó 193 ojos de 109 pacientes con glaucoma o hipertensión ocular tratados en monoterapia. Encontró asociaciones entre algunas variantes de PTGFR, el fenotipo metabolizador CYP2D6 y medidas de respuesta tensional.[14] Aporta información favorable a la investigación de personalización en una población próxima a nuestro contexto. Sin embargo, incluyó diferentes fármacos dentro de cada grupo, subgrupos pequeños y ambos ojos analizados separadamente; la correlación entre ojos merece especial atención. Tampoco demostró que asignar tratamiento mediante genotipo produjera mejores resultados que la atención habitual.
La actualización de 2026 ilustra por qué debe evaluarse la hipótesis y no solo su plausibilidad. Un estudio sobre ARHGEF12 y netarsudil analizó la respuesta en 66 participantes, 114 ojos, dentro de una cohorte más amplia de ascendencia africana. La probabilidad de reducir la presión al menos un 20% a los doce meses no difirió significativamente según la variante: OR ajustada 1,31, con intervalo de confianza del 95% de 0,42 a 4,10.[15] El diseño retrospectivo, la politerapia y el tamaño limitado dejan incertidumbre. El resultado no confirma un marcador útil ni excluye efectos menores; orienta a estudiar mejor el conjunto de la vía y el contexto clínico.
Los resultados negativos también permiten afinar hipótesis sobre corticosteroides. Un estudio de 48 variantes en seis genes relacionados con receptor glucocorticoide, procesamiento y transporte comparó 107 respondedores esteroideos, 197 pacientes con glaucoma y 400 controles. Las asociaciones iniciales no mantuvieron significación tras corregir por comparaciones múltiples.[16] Los controles no habían sido sometidos a prueba de respuesta esteroidea, una limitación relevante. El hallazgo no invalida el mecanismo celular de GRβ; muestra que un mecanismo plausible no garantiza que las variantes seleccionadas funcionen como marcadores clínicos en esa población.
La separación entre riesgo de enfermedad y respuesta terapéutica se observa también en retina. En el análisis farmacogenético CATT de 834 participantes, las variantes evaluadas de CFH, ARMS2, HTRA1 y C3 no predijeron de forma significativa los resultados visuales, anatómicos o el número de inyecciones al año con ranibizumab o bevacizumab.[17] La conclusión se refiere a esos marcadores y condiciones. No significa que toda influencia genética sobre la respuesta anti-VEGF haya quedado descartada. Un alelo relacionado con desarrollar una enfermedad puede resultar poco informativo para elegir entre dos tratamientos una vez establecida.
Un biomarcador puede indicar exposición o actividad de una vía sin predecir beneficio. Un marcador pronóstico aporta información sobre evolución; uno predictivo de tratamiento debe ayudar a distinguir el efecto esperado de alternativas concretas. Para justificar esa segunda función es necesario examinar la interacción entre marcador y tratamiento, y no solo comprobar que un subgrupo mejora. Si todos reciben el mismo medicamento, una asociación con resultado puede reflejar gravedad basal o capacidad de recuperación, además de sensibilidad farmacológica.
El paso siguiente exige validación independiente, medición reproducible y una estrategia de decisión explícita. Debe definirse qué se haría ante un resultado positivo, negativo o indeterminado y comprobar si esa conducta mejora resultados. También importan la calibración en otras poblaciones, la información añadida a las variables clínicas habituales y el coste de errores de clasificación. Esta secuencia ofrece una propuesta de valor concreta para la medicina personalizada: reducir tratamientos ineficaces y acontecimientos adversos mediante herramientas que hayan demostrado mejorar decisiones.
4.5. Límites de extrapolación de modelos experimentales
Sección titulada «4.5. Límites de extrapolación de modelos experimentales»Cada modelo resuelve una parte de la pregunta. Un sistema molecular caracteriza interacción; una célula permite examinar señalización; un tejido conserva ciertas relaciones estructurales; un animal integra exposición y fisiología. El estudio humano añade enfermedad, comorbilidad y resultados relevantes, aunque tampoco elimina todos los sesgos. La fortaleza de una propuesta aumenta cuando observaciones de niveles diferentes son coherentes. Repetir un mismo ensayo en muchas preparaciones no sustituye comprobar que la diana es accesible y funcional en el contexto terapéutico previsto.
La línea de investigación de GRβ muestra cómo construir esa cadena. Después de los experimentos celulares, la sobreexpresión mediante vector adenoviral en malla trabecular murina redujo cambios inducidos por dexametasona y revirtió elevación tensional, asociada a mejor facilidad de salida del acuoso.[18] Es un avance mecanístico que apoya explorar nuevas estrategias para modificar la respuesta esteroidea. El resultado no establece todavía una intervención humana eficaz y segura: vector, selectividad tisular, duración y posibles consecuencias de alterar señalización requieren evaluaciones específicas. El valor de la prueba reside en fortalecer una hipótesis tratable.
La cantidad de receptor expresada en una línea celular puede ser muy distinta de la del tejido enfermo. La sobreexpresión facilita detectar señales, pero modifica relaciones entre receptor, transductores y efectores. Las recomendaciones de IUPHAR aconsejan contrastar sistemas recombinantes con células relevantes, controlar el tiempo de medición y utilizar ensayos complementarios.[7] Una señal aparentemente selectiva puede depender del método o de su sensibilidad. Demostrar el mismo fenómeno mediante aproximaciones distintas reduce esa incertidumbre y mejora la interpretación de los candidatos que pasan a desarrollo clínico.
El desenlace elegido determina también el alcance. Inhibir proliferación endotelial no reproduce todos los procesos que modifican la visión; reducir expresión de una proteína trabecular no demuestra por sí solo preservación del campo visual. La distancia entre mecanismo y beneficio no resta interés al experimento. Indica qué falta medir. Conviene describir el resultado con su unidad natural —unión, señal, presión, anatomía o función— y añadir después la hipótesis clínica, conservando la diferencia entre observación e inferencia.
La comparación entre tratamientos exige condiciones comparables y una pregunta predefinida. Un resultado obtenido con mayor concentración molar, distinto tiempo de incubación o diferente estímulo no puede atribuirse solo a superioridad intrínseca. En ensayos clínicos, la selección de población, la pauta y los tratamientos concomitantes añaden otros determinantes. Antes de convertir un resultado experimental en un argumento de valor, hay que preguntar si el beneficio propuesto procede de la molécula, del sistema de administración, de la estrategia de seguimiento o de su combinación.
Para el oftalmólogo, la consecuencia es una lectura más precisa de la innovación. Una nueva diana resulta especialmente atractiva cuando aborda una necesidad clínica concreta, se demuestra que puede modularse y existe un plan convincente para medir beneficio y daño. Afinidad elevada, señalización selectiva o asociación genética pueden formar parte de esa propuesta. Su desarrollo alcanza mayor solidez cuando las limitaciones generan preguntas y experimentos siguientes, en lugar de quedar ocultas tras una descripción favorable del mecanismo. Esa disciplina permite sostener expectativas fundadas y reconocer avances reales.