Capítulo 8. Liberación prolongada y plataformas de administración
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8.1. Implantes e insertos
Sección titulada «8.1. Implantes e insertos»La duración de una intervención farmacológica depende tanto del principio activo como de la forma en que se presenta al tejido. Un implante puede aportar medicamento durante meses, aunque la cantidad liberada varíe; otro puede dejar de liberarlo antes de que termine el efecto biológico. El material, a su vez, puede permanecer después de agotarse la carga. Por ello, «dura seis meses» necesita siempre una explicación: puede referirse a la liberación medida, al intervalo estudiado entre administraciones o al tiempo hasta que una proporción de pacientes precisa rescate. Esas medidas responden a preguntas distintas y no deben intercambiarse.
La matriz de dexametasona de Ozurdex ilustra el sistema degradable: se hidroliza progresivamente a componentes que terminan metabolizándose. Su ficha europea contempla edema macular por oclusión venosa, inflamación posterior por uveítis no infecciosa y determinados pacientes con edema macular diabético. La selección y repetición dependen de la indicación, respuesta y riesgo; la duración nominal del dispositivo no garantiza idéntico control en todos los ojos. Además, la anatomía importa: una comunicación que facilite el paso del implante a cámara anterior puede producir daño corneal. Deben revisarse las contraindicaciones y precauciones específicas relativas a cápsula posterior, afaquia y tipo de lente intraocular.[1]
La fluocinolona de Iluvien representa otra escala temporal. El implante contiene 190 microgramos y puede liberar fármaco hasta 36 meses. La ficha española incluye deterioro visual por edema macular diabético crónico con respuesta insuficiente a tratamientos disponibles y prevención de recidiva de uveítis no infecciosa recurrente posterior. Esta amplitud temporal ofrece continuidad, pero exige anticipar catarata, hipertensión ocular e infección. Tampoco autoriza a prolongar el intervalo de vigilancia hasta el siguiente tratamiento: la ficha mantiene controles de presión al menos trimestrales tras la valoración inicial. Las posibilidades de repetición no son iguales en ambas indicaciones.[2]
Estos ejemplos enseñan por qué una formulación prolongada no es simplemente una versión más cómoda del mismo fármaco. Una respuesta insuficiente puede requerir tratamiento adicional; una respuesta adversa puede persistir mientras continúe la exposición. Antes de escogerla conviene formular dos preguntas prácticas: qué problema concreto resuelve respecto al tratamiento actual y qué capacidad tendrá el equipo para manejar una evolución distinta de la prevista. La dificultad para acudir a consultas favorece reducir intervenciones, pero también puede dificultar la vigilancia de una exposición que ya no depende de que el paciente instile cada dosis.
En glaucoma, ARTEMIS 2 comparó implantes intracamerales de bimatoprost de 10 y 15 microgramos con timolol tópico en 528 pacientes. Ambos alcanzaron no inferioridad tensional durante las primeras doce semanas. Sin embargo, el ensayo administró hasta tres implantes con intervalos de dieciséis semanas y detectó problemas corneales, especialmente con la dosis mayor y las administraciones repetidas. La pérdida media de densidad endotelial a veinte meses fue aproximadamente del 5% con 10 microgramos frente al 1% con timolol. La persistencia de respuesta después de agotarse la liberación sugiere una contribución farmacodinámica; no demuestra que el dispositivo siga suministrando fármaco durante todo ese tiempo.[3]
La consecuencia regulatoria es decisiva: la información estadounidense de Durysta limita su administración a un solo implante por ojo, sin retratamiento, por el riesgo endotelial. Por tanto, los buenos resultados obtenidos después de varias administraciones en investigación no constituyen una pauta autorizada trasladable a la consulta. La reserva endotelial, las distrofias corneales, los trasplantes previos y la configuración del ángulo condicionan su selección. Esta referencia corresponde a Estados Unidos y no acredita acceso ordinario en España.[4]
El implante de travoprost introduce un diseño diferente, anclado en el ángulo. En GC-010, 590 pacientes recibieron una de dos velocidades de liberación o timolol. Las dos versiones cumplieron el objetivo de no inferioridad durante tres meses, con diferencias cuyo límite superior de confianza quedó por debajo de 1 mmHg en los seis momentos principales. Los acontecimientos oculares fueron más frecuentes con los implantes y hubo una endoftalmitis. Esta evidencia valida la capacidad hipotensora en las condiciones estudiadas; no demuestra superioridad frente a todas las alternativas ni permite comparar su seguridad directamente con ARTEMIS.[5]
La información de iDose TR revisada por la FDA en enero de 2026 contempla readministración mediante sustitución del dispositivo, exige evaluación endotelial y no recomienda repetirla más de una vez al año. Es un cambio relevante respecto a descripciones anteriores del producto. La sustitución implica un nuevo procedimiento, con selección y vigilancia propias; no equivale a rellenar un reservorio accesible desde el exterior. Tampoco debe confundirse la fecha de primera aprobación del principio activo que aparece en la cabecera estadounidense con la fecha de autorización de esta presentación.[6]
Los insertos intracanaliculares desplazan el depósito hacia la vía lagrimal. El ensayo de dexametasona en 438 pacientes operados de catarata encontró ausencia de células en cámara anterior al día 14 en el 52,3% frente al 31,1% con vehículo, y ausencia de dolor al día 8 en el 79,6% frente al 61,3%. Es una demostración de eficacia frente a vehículo; entre los tres ensayos pivotales, uno no alcanzó significación para el criterio inflamatorio. La interpretación debe conservar esta variabilidad y la posibilidad de rescate.[7] Una errata corrigió los porcentajes del placebo en el análisis integrado citado en la discusión, sin modificar esas cifras del ensayo individual.[8]
La comparación con una pauta activa sigue siendo pertinente. En una cohorte retrospectiva de 524 ojos, la inflamación que exigió gotas adicionales fue más frecuente con el inserto que con prednisolona tópica, 9,0% frente a 3,1%, aunque las tasas de edema macular cistoide fueron similares. El diseño no aleatorizado limita la atribución causal, pero impide suponer que evitar gotas asegura mejor control. El valor del inserto debe relacionarse con las dificultades reales de administración y con un plan explícito para detectar y tratar inflamación persistente.[9]
8.2. Reservorios y sistemas recargables
Sección titulada «8.2. Reservorios y sistemas recargables»Un reservorio recargable permite renovar el medicamento conservando el dispositivo. En el sistema de administración de ranibizumab, conocido como Port Delivery System o PDS, el depósito se implanta a través de la pars plana y libera proteína por difusión mediante un elemento poroso de titanio. Un septo accesible bajo la conjuntiva permite intercambiar su contenido. La formulación concentrada, la estabilidad de la proteína, el material y los accesorios se desarrollaron conjuntamente: la plataforma no puede considerarse un recipiente al que añadir cualquier anti-VEGF.[10]
La liberación continua tampoco significa velocidad constante. La caracterización experimental del PDS mostró una disminución de la tasa conforme avanzaba el intervalo, compatible con la reducción del gradiente que impulsa la difusión. La concentración inicial modificaba el perfil. Esta observación ayuda a comprender cómo un sistema puede proporcionar exposición prolongada sin mantener una línea horizontal de concentración. Los ensayos de banco comprueban reproducibilidad y orientan la selección de formulación; la suficiencia clínica del intervalo debe demostrarse después en pacientes.[11]
ARCHWAY comparó recambios cada veinticuatro semanas con ranibizumab intravítreo mensual en pacientes con degeneración macular neovascular previamente respondedora. A unos dos años, los resultados visuales mantuvieron no inferioridad y aproximadamente el 95% de los pacientes evaluados no necesitó inyecciones suplementarias en cada intervalo posterior al primero. El beneficio convivió con acontecimientos oculares de especial interés en el 23,8% frente al 10,2%; hubo endoftalmitis en el 1,6% del grupo PDS, además de erosiones conjuntivales y desplazamientos. Estas proporciones corresponden a pacientes durante el seguimiento, no al riesgo de una inyección aislada.[12]
La preferencia del paciente aporta otra dimensión. En el análisis exploratorio de ARCHWAY, el 93,2% de quienes respondieron en el grupo PDS prefirió el reservorio a las inyecciones previas, mientras que la satisfacción fue alta con ambas estrategias. El diseño abierto, la disposición inicial a aceptar cirugía y el recuerdo de experiencias anteriores pueden influir. Además, los participantes siguieron acudiendo mensualmente: estos resultados no demuestran que baste con dos visitas al año. Menos intervenciones y menos consultas son beneficios diferentes que necesitan medirse por separado.[13]
Al cierre bibliográfico de esta obra, la situación europea había cambiado recientemente. Susvimo recibió autorización válida en la Unión Europea el 18 de septiembre de 2026 para adultos con degeneración macular neovascular estable tras respuesta previa a un inhibidor de VEGF intravítreo. La autorización amplía las opciones y hace insuficiente describir su situación actual mediante una antigua solicitud retirada. No demuestra por sí misma comercialización, financiación ni disponibilidad inmediata en cada centro español; esas condiciones requieren comprobación nacional.[14]
La ficha europea especifica administración de Susvimo mediante el implante Contivue, con recambio cada veinticuatro semanas, y prohíbe sustituirlo por otras formulaciones de ranibizumab o inyectarlo como bolo intravítreo. La implantación y retirada requieren cirujanos formados; el recambio tiene accesorios e instrucciones propios. El seguimiento incluye la integridad de conjuntiva, dispositivo y septo, porque una alteración mecánica puede interrumpir el tratamiento o aumentar el riesgo infeccioso. La posibilidad de inyecciones suplementarias se conserva cuando son necesarias.[15]
La decisión de implantar un reservorio es, por tanto, una decisión sobre una trayectoria asistencial. Hay que explicar qué intervenciones se sustituyen, cuáles aparecen y cómo se actuará ante pérdida de respuesta, lesión conjuntival o fallo del dispositivo. La recarga ofrece continuidad y evita sustituir todo el sistema de forma programada, pero precisa experiencia técnica y acceso a revisión. Su propuesta de valor resulta especialmente comprensible cuando el paciente conoce tanto la carga de su tratamiento previo como el compromiso de cuidado que introduce el implante.[12,13,15]
8.3. Hidrogeles y vehículos nanoestructurados
Sección titulada «8.3. Hidrogeles y vehículos nanoestructurados»Los hidrogeles son redes capaces de retener agua y alojar medicamento. Su interés reside en que la interacción entre red, molécula y medio puede modificar la difusión y la degradación. Algunos se administran como líquido y gelifican al alcanzar determinadas condiciones; otros contienen estructuras supramoleculares que se reorganizan tras el paso por una aguja. Estas propiedades abren posibilidades para formar depósitos adaptados al espacio ocular. No bastan, sin embargo, para predecir duración terapéutica: una red que retiene mucho fármaco puede liberarlo demasiado lentamente, mientras otra puede presentar una descarga inicial importante.[16,17]
Un ejemplo de combinación biológica empleó un hidrogel termosensible PLGA-PEG-PLGA con adalimumab y aflibercept, administrado subconjuntivalmente tras quemadura alcalina en conejos. Durante tres meses, la combinación redujo neovascularización e infiltración inflamatoria y protegió estructuras retinianas mejor que los controles empleados, incluido aflibercept solo. La coexistencia de reparación epitelial y control vascular constituye una señal interesante para desarrollar tratamientos que atiendan varias consecuencias de una lesión. Sigue siendo evidencia animal: el modelo no establece una indicación humana ni demuestra que el beneficio proceda exclusivamente de prolongar la liberación.[16]
La limitación es instructiva. Cuando cambian simultáneamente combinación de fármacos, vehículo y exposición, el resultado pertenece al conjunto. Para identificar la contribución de cada componente convendría comparar, entre otras condiciones, la combinación con y sin depósito, además de las monoterapias pertinentes. Esta separación permite saber si el avance deriva de una diana adicional, de una mejor persistencia o de ambas. También orienta qué componente puede modificarse sin perder la respuesta observada. Un diseño prometedor gana valor cuando sus siguientes experimentos responden a estas preguntas, en lugar de multiplicar únicamente marcadores favorables.
Las nanofibras peptídicas con ranibizumab ofrecen un segundo ejemplo. El trabajo experimental demostró autoensamblaje, conservación de actividad antiangiogénica y persistencia del fármaco en vítreo de conejo a siete días. La proporción entre péptido y proteína cambió la liberación; el comportamiento en medio vítreo fue distinto del observado en agua. Aunque el resumen utiliza una expresión favorable sobre ausencia de descarga, los resultados describen una fase inicial cuya magnitud depende de la formulación. La conclusión defendible es que la liberación puede modularse, no que cualquier composición elimine una descarga inicial ni que se haya demostrado eficacia en degeneración macular humana.[17]
La denominación «nanoestructurado» describe una organización física, no una garantía clínica. El tamaño de las estructuras, su distribución, agregación y superficie deben interpretarse junto con el compartimento de administración y la molécula transportada. Además, el medicamento recuperado de un depósito debe conservar actividad; detectar una proteína mediante un ensayo analítico no demuestra por sí solo que siga neutralizando su diana. La secuencia experimental útil reúne caracterización del material, liberación en un medio pertinente, actividad del fármaco recuperado, distribución ocular y tolerancia. Los dos ejemplos anteriores avanzan en partes de esa secuencia, con alcances diferentes.[16,17]
Para evaluar la transición clínica conviene examinar también qué aspecto del modelo reproduce el problema humano. Una quemadura grave altera barreras y desencadena inflamación de manera distinta a una retina con enfermedad crónica. Un estudio de persistencia en un ojo sin el mismo proceso patológico no prueba recuperación visual. La vía subconjuntival tampoco se convierte en equivalente a la intravítrea porque se detecte medicamento en tejidos posteriores. Estas diferencias ayudan a diseñar la investigación siguiente y evitan que una plataforma experimental se convierta prematuramente en una recomendación.
La fabricación añade otro nivel de exigencia. La fórmula que funcionó en pequeñas series debe conservar sus propiedades después del escalado, la esterilización y el almacenamiento. Si la proporción entre componentes determina la curva de liberación, su variabilidad pasa a ser clínicamente relevante. La pregunta editorial adecuada no es si todos los hidrogeles son eficaces, sino qué formulación exacta, fabricada de qué manera y administrada por qué vía ha demostrado un efecto reproducible. Ese criterio conecta la innovación en materiales con el control farmacéutico desarrollado en el capítulo 7.
8.4. Lentes como vehículos y otras plataformas
Sección titulada «8.4. Lentes como vehículos y otras plataformas»La lente de contacto ofrece proximidad a la superficie ocular y la posibilidad de combinar corrección óptica y suministro de medicamento. Su evaluación debe contemplar ambos cometidos. Un vehículo farmacológico que alterase visión, comodidad o tolerancia perdería parte de su utilidad aunque liberase una cantidad adecuada. Del mismo modo, la liberación depende de una lente concreta: no puede reproducirse su evidencia impregnando de manera improvisada otra lente con un colirio. La formulación estudiada incluye material, carga y condiciones de uso.[18]
Dos ensayos paralelos de provocación conjuntival, con 244 participantes en conjunto, evaluaron lentes de etafilcon A con ketotifeno frente a lentes del mismo material sin fármaco. Las pruebas realizadas a quince minutos y doce horas mostraron una reducción clínicamente relevante del prurito. Es una demostración humana de que una lente puede actuar como vehículo terapéutico. El comparador, sin embargo, fue la lente sin medicamento: los resultados no constituyen una comparación directa con ketotifeno en gotas. El modelo de provocación tampoco reproduce toda la variabilidad de exposición ambiental y uso cotidiano.[18]
La propuesta es atractiva para quien necesita corrección con lentes y tratamiento antialérgico compatible con ellas. Su extensión a otras poblaciones o medicamentos requiere estudios propios. Reducir instilaciones puede simplificar una rutina, pero llevar, retirar y conservar una lente introduce otras tareas. Por ello, la evaluación de adherencia debe referirse al conjunto de conductas que exige el producto. La supresión de una tarea no demuestra automáticamente que el régimen completo sea más sencillo o más seguro para cualquier paciente.
Una lente intraocular puede servir también de soporte. Un estudio piloto de 2026 evaluó depósitos de bimatoprost unidos a una lente implantada durante cirugía de catarata. De 24 participantes, 21 completaron treinta y seis meses y 20 de estos permanecían sin gotas hipotensoras. El resultado justifica seguir investigando, pero el estudio carecía de control, seleccionó respondedores previos a prostaglandinas y se registró retrospectivamente. Además, la cirugía de catarata contribuye por sí misma a modificar la presión; sin un grupo operado con lente convencional no puede aislarse la magnitud atribuible al depósito.[19]
El soporte capsular suscita preguntas distintas de las del implante angular: estabilidad a largo plazo, mantenimiento de función óptica, acceso si aparece un problema y consecuencias de intervenciones oculares posteriores. La ausencia de acontecimientos graves en una serie pequeña no resuelve esas cuestiones. El desarrollo de esta plataforma debe conservar el beneficio visual propio de la cirugía y demostrar qué añade el componente farmacológico mediante comparaciones apropiadas.[19]
Otras vías, como la supracoroidea, cambian la distribución anatómica y pueden combinarse con suspensiones o depósitos. La vía y la plataforma deben describirse por separado: una localización favorable no demuestra liberación prolongada, del mismo modo que una molécula de efecto duradero no constituye por sí sola un dispositivo. El capítulo 5 desarrolla las diferencias entre vías. Aquí interesa reconocer que la innovación puede actuar sobre el lugar de administración, sobre la forma farmacéutica o sobre ambos, y que cada modificación necesita una evaluación proporcional a lo que cambia.
8.5. Biocompatibilidad y madurez clínica
Sección titulada «8.5. Biocompatibilidad y madurez clínica»La biocompatibilidad debe valorarse durante todo el tiempo de permanencia y en las condiciones reales de uso. Un material inicialmente tolerado puede causar problemas por contacto, desplazamiento, degradación o procedimientos repetidos. Los hallazgos endoteliales de ARTEMIS y las complicaciones conjuntivales de ARCHWAY muestran que los riesgos relevantes no se deducen únicamente del perfil del principio activo. Hay que considerar la relación entre dispositivo y tejido, además de la toxicidad farmacológica.[3,12]
La tabla resume dimensiones de decisión; no establece una jerarquía de superioridad entre tecnologías.
| Plataforma | Aportación potencial | Pregunta decisiva para su uso |
|---|---|---|
| Implante intravítreo de corticoide | Exposición prolongada en enfermedad posterior | ¿Qué respuesta y riesgo tensional justifican mantener esa exposición? [1,2] |
| Implante intracameral hipotensor | Menor dependencia de instilación diaria | ¿Son adecuados el ángulo, el endotelio y las condiciones de repetición? [3-6] |
| Inserto intracanalicular | Administración sostenida desde la vía lagrimal | ¿Cómo se detectará pérdida de control y se ofrecerá rescate? [7-9] |
| Reservorio recargable | Renovación del medicamento conservando el implante | ¿Puede asegurarse cuidado del dispositivo y continuidad de seguimiento? [12,15] |
| Hidrogel o red de nanofibras experimental | Ajuste de exposición y combinación de moléculas | ¿Qué parte del beneficio está demostrada y en qué modelo? [16,17] |
| Lente con medicamento | Integración de función óptica y farmacológica | ¿Se mantiene la utilidad óptica y se prueba el beneficio añadido? [18,19] |
La madurez clínica se reconoce por la pregunta que ya puede responderse. Un estudio de materiales establece propiedades; un modelo animal explora distribución y plausibilidad; un ensayo controlado estima beneficios y daños en una población definida. La autorización añade una evaluación regulatoria para una presentación e indicación. Ninguno de esos pasos elimina la necesidad de observar resultados fuera del ensayo. Tampoco basta que otra presentación con el mismo principio activo esté autorizada: la combinación de dosis, vía, exposición y dispositivo puede modificar el balance clínico.[4,6,14,15]
La evidencia financiada por fabricantes ha sido fundamental en este desarrollo. ARTEMIS contó con patrocinio de Allergan; los trabajos del PDS, con participación de Genentech; los ensayos de lentes con ketotifeno, con financiación de Johnson & Johnson Vision, y el piloto de lente con bimatoprost, de SpyGlass. Estos vínculos deben conocerse sin sustituir la valoración del método. Resultan especialmente valiosas las comparaciones activas, los criterios de rescate explícitos, la publicación de todos los acontecimientos y la confirmación independiente.[3,10,13,18,19]
La implantación asistencial requiere anticipar también el fracaso. Debe estar claro qué significa respuesta insuficiente, quién decidirá un rescate y qué acceso tendrá el paciente ante dolor, pérdida visual o un problema mecánico. La posibilidad de retirar un dispositivo tiene valor, pero una retirada quirúrgica no equivale a suspender una gota. Explicar esa diferencia facilita decisiones compartidas más precisas. La duración adquiere utilidad cuando se acompaña de control clínico, trazabilidad y capacidad de adaptación, no cuando se transforma en una promesa de ausencia de cuidados.