Capítulo 29. PRGF-Endoret en medicina regenerativa ocular: fundamentos, aplicaciones en superficie ocular y perspectivas en agujeros maculares
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29.1. Medicina regenerativa ocular y objetivos clínicos
Sección titulada «29.1. Medicina regenerativa ocular y objetivos clínicos»La medicina regenerativa resulta especialmente atractiva cuando el control de la enfermedad no basta para recuperar un tejido dañado. En la superficie ocular, disminuir la inflamación o lubricar puede ser indispensable y, aun así, persistir una alteración epitelial, sensitiva o estromal que mantenga los síntomas y la vulnerabilidad corneal. Los derivados sanguíneos intentan intervenir en ese entorno de reparación mediante proteínas y mediadores biológicos. Dentro de esta familia, PRGF-Endoret se ha desarrollado como una tecnología de preparación de plasma rico en factores de crecimiento con diferentes presentaciones para uso ocular. Su recorrido desde el colirio hasta las matrices de fibrina permite plantear una contribución tanto farmacológica como reconstructiva.[1]
El término «regenerativo» debe acompañarse de un objetivo observable. En un defecto epitelial, interesa conseguir una superficie cerrada y estable; en una queratopatía neurotrófica, también recuperar protección sensitiva y evitar recurrencias; en un agujero macular, cerrar la discontinuidad anatómica y mejorar la función visual. Estos objetivos están relacionados, pero no son intercambiables. Una córnea puede epitelizar sin normalizar su sensibilidad y una mácula puede cerrar sin reconstruir todas las capas externas. La experiencia publicada con PRGF muestra oportunidades en ambos territorios, junto a ejemplos que obligan a evaluar estructura y función por separado.[2,3]
Esta distinción ofrece una manera constructiva de situar Endoret. Su propuesta de valor no depende de demostrar que sustituye toda la terapéutica previa, sino de identificar situaciones en las que el apoyo biológico pueda añadir un beneficio relevante. En una superficie refractaria, disminuir la tinción o el dolor puede tener valor aunque persista la enfermedad de base. En cirugía, facilitar la reparación de un lecho comprometido puede justificar investigación aunque no se haya probado una superioridad general. El significado clínico del resultado depende de la gravedad inicial, las alternativas disponibles, la duración del efecto y las intervenciones realizadas simultáneamente.
La mayor parte de la evidencia específica examinada procede de series y cohortes, algunas con comparadores y otras sin ellos. Estas publicaciones permiten reconocer señales de actividad, factibilidad y tolerancia, pero presentan dificultades para separar el efecto del producto del tratamiento acompañante, la selección del paciente o la evolución temporal. El desarrollo de una tecnología suele comenzar de este modo; el siguiente avance debe consistir en transformar esas señales en preguntas comparativas bien delimitadas. No procede sumar como si fueran equivalentes los resultados de ojo seco, úlceras y cirugía retiniana, ni convertir un porcentaje de respuesta de una serie seleccionada en la probabilidad individual de éxito.[1,4,5]
El capítulo se centra en el producto y sus aplicaciones. El capítulo 28 desarrolla el marco general de cicatrización y protección corneal; el capítulo 32 integra el conjunto del tratamiento del ojo seco. Esta distribución permite valorar PRGF-Endoret dentro de una estrategia asistencial completa, con especial atención a las oportunidades que necesitan una evaluación más específica.
29.2. Identidad de PRGF-Endoret y otros derivados sanguíneos
Sección titulada «29.2. Identidad de PRGF-Endoret y otros derivados sanguíneos»La expresión «derivado sanguíneo» reúne preparados cuya composición y comportamiento pueden diferir sustancialmente. El suero se obtiene después de la coagulación y de separar el coágulo. Los plasmas ricos en plaquetas se preparan a partir de sangre anticoagulada, pero su contenido celular, concentración plaquetaria, activación y procesamiento varían entre procedimientos. Los lisados liberan componentes plaquetarios mediante técnicas que tampoco reproducen necesariamente las de un plasma activado. Compartir el origen sanguíneo no acredita equivalencia de composición, estabilidad o eficacia clínica.[1,6]
PRGF-Endoret identifica una tecnología concreta. En los protocolos oculares publicados se describe separación por centrifugación, selección de fracciones plasmáticas evitando la capa leucocitaria y activación con cloruro cálcico. El producto destinado al colirio contiene los componentes solubles liberados durante el procesamiento; las presentaciones de fibrina añaden una matriz física y un modo de liberación diferente. Conviene distinguir la sangre de partida, el plasma separado, el producto activado y la formulación finalmente administrada. Nombrar únicamente el número de plaquetas de la muestra inicial no describe por completo aquello que llega al tejido.[7,3]
Tampoco son equivalentes las diferentes formulaciones de la misma plataforma. Una solución para instilación repetida sobre la superficie tiene requisitos distintos de una membrana suturada o adherida a un lecho quirúrgico. En retina, la colocación de una matriz o de un líquido intraoperatorio modifica el contacto tisular, la exposición local y la interacción con el taponamiento. Un estudio sobre estabilidad de colirios no verifica la seguridad de una administración intraocular; una serie de membranas no demuestra la eficacia del colirio para la misma enfermedad. La descripción de la preparación es, por tanto, parte de la interpretación del resultado, no un detalle secundario de laboratorio.[8,3]
La terminología de las publicaciones exige particular atención. «PRGF», «mPRGF» y «plasma rico en factores de crecimiento» no garantizan que se haya empleado Endoret. Una serie retiniana reciente utiliza una membrana denominada rica en factores de crecimiento, pero describe doble centrifugación, incorporación de parte de la capa leucocitaria y activación con gluconato cálcico. Es un preparado relacionado, con interés propio, pero sus resultados no deben incorporarse automáticamente al balance específico de Endoret. De forma semejante, un ensayo aleatorizado de plasma rico en plaquetas frente a suero estudió un plasma sin la activación que caracteriza al preparado PRGF evaluado en otras publicaciones.[9,6]
Estas diferencias favorecen una lectura más precisa de la innovación. Estandarizar un procedimiento puede mejorar la reproducibilidad y permitir que equipos distintos comparen experiencias. Sin embargo, un método definido no elimina la variabilidad biológica entre donantes ni asegura que toda presentación conserve idéntica actividad después del almacenamiento. La documentación clínica debería identificar tecnología, versión del procedimiento, fracción empleada, tratamiento térmico, formulación, conservación y vía. Cuando esos datos faltan, la conclusión debe permanecer en el nivel de generalidad que permita la fuente.
29.3. Fundamentos biológicos y propuestas de valor
Sección titulada «29.3. Fundamentos biológicos y propuestas de valor»El fundamento de PRGF es aportar un conjunto de señales capaces de influir en la migración, proliferación y respuesta de las células implicadas en la reparación. Su acción propuesta depende de la interacción entre varios componentes plasmáticos y plaquetarios, no de una molécula aislada con una relación dosis-respuesta ya definida para cada enfermedad ocular. Esta complejidad puede constituir una ventaja cuando el tejido presenta alteraciones simultáneas, pero también dificulta atribuir el efecto a un único mediador o utilizar su concentración como sustituto de un resultado clínico.[1]
Los experimentos con células de la superficie ocular ofrecen un respaldo mecanístico relevante. En una comparación con suero autólogo, PRGF favoreció la proliferación y migración de fibroblastos estromales y modificó la respuesta miofibroblástica inducida por TGF-β1. El interés de estos resultados reside en la posibilidad de apoyar reparación y remodelación, preservando mejor la organización del tejido. No obstante, se obtuvieron en cultivos: no demuestran que un paciente cicatrice sin opacidad ni que Endoret sea clínicamente superior al suero. La expresión «regeneración sin cicatriz», presente en el título de esa investigación, debe interpretarse dentro de su modelo experimental.[10]
La matriz de fibrina aporta otra dimensión. Puede actuar como soporte temporal, mantener componentes biológicos próximos al área tratada y adaptarse a una superficie que necesita reconstrucción. En cirugía corneal, el interés combina cobertura y apoyo a la reparación; en un agujero macular se investiga una función de soporte coadyuvante después de resolver los componentes traccionales. Estas hipótesis resultan coherentes con las experiencias clínicas publicadas, pero la coexistencia de matriz y factores de crecimiento impide deducir cuál de sus propiedades explica el resultado observado. Tampoco autoriza a equiparar la matriz a un trasplante celular.[8,3]
La reducción del contenido leucocitario y el tratamiento térmico se han estudiado para modificar determinadas características del preparado. Un trabajo experimental mostró que el calentamiento a 56 °C durante una hora reducía la actividad del complemento y la presencia de IgE, manteniendo las propiedades biológicas examinadas. Esta observación ayuda a entender el desarrollo de formulaciones denominadas inmunológicamente seguras o Immunosafe. El nombre no debe traducirse en ausencia absoluta de reacciones ni en esterilización del producto: se refiere a un procesamiento y a los parámetros que se han evaluado.[11]
El contexto tisular puede cambiar la respuesta de manera importante. En cultivos de retina porcina, PRGF favoreció el mantenimiento o aumento de células de Müller en ciertas condiciones, pero comprometió la supervivencia de células ganglionares, incluso en cocultivo. El tratamiento térmico revirtió el efecto sobre estas neuronas en las condiciones ensayadas. El resultado no establece toxicidad clínica en pacientes tratados de agujero macular, porque exposición, especie y organización tisular son diferentes; sí impide afirmar que cualquier preparación de PRGF sea intrínsecamente neuroprotectora. La proliferación de células de soporte y la preservación neuronal requieren mediciones distintas.[12]
En córnea, la recuperación nerviosa constituye una propuesta especialmente ilusionante por su relación con el mantenimiento epitelial y los síntomas. Una cohorte con microscopía confocal encontró cambios favorables en parámetros de inervación durante el tratamiento que incluía PRGF. Sin embargo, existían diferencias basales y la asignación terapéutica no fue aleatoria. El aumento de densidad o longitud nerviosa observado no demuestra por sí solo normalización sensitiva ni alivio causal del dolor. La oportunidad consiste en evaluar conjuntamente morfología, sensibilidad, síntomas y estabilidad epitelial, evitando que una imagen favorable sustituya al beneficio que experimenta el paciente.[13]
De estos fundamentos emergen propuestas de valor concretas: un tratamiento biológico local, varias formulaciones posibles y una vía de apoyo a tejidos con reparación insuficiente. Su desarrollo será más convincente cuanto mejor se relacionen las características del preparado con los pacientes que responden. Buscar el mayor contenido posible de un factor de crecimiento, sin conocer su efecto en el tejido y la exposición apropiada, no constituye todavía un criterio clínico validado. La investigación debe avanzar desde la actividad experimental hacia una reparación duradera, una función útil y una carga de tratamiento razonable.
29.4. Formulaciones, preparación y calidad
Sección titulada «29.4. Formulaciones, preparación y calidad»La calidad forma parte del tratamiento. El origen autólogo reduce algunos problemas relacionados con la procedencia de la muestra, pero no elimina errores de identificación, contaminación durante el proceso o deterioro en el transporte. Una cadena asistencial fiable conecta extracción, elaboración, liberación del preparado, dispensación, conservación y administración. La historia clínica debe permitir reconstruir qué recibió el paciente y en qué condiciones. Esta trazabilidad adquiere mayor importancia cuando se comparan ciclos de tratamiento o se investiga un efecto adverso.[7,14]
La validación galénica publicada para colirios PRGF evaluó procedimientos de elaboración, filtración, envasado y almacenamiento. Incluyó simulaciones con medio nutritivo y pruebas físicas y biológicas, que aportan información útil sobre el proceso estudiado. Sus 192 unidades de simulación no son 192 pacientes tratados. También se observaron cambios de pH y osmolaridad durante la conservación, lo que recuerda que mantener determinados factores de crecimiento no equivale a conservar inalteradas todas las propiedades del colirio. La extrapolación a otro recipiente, circuito o preparación necesita su propia justificación.[7]
Los estudios de estabilidad amplían las posibilidades logísticas, pero requieren una lectura rigurosa. En muestras de seis donantes se investigó conservación congelada durante nueve y doce meses, así como intervalos posteriores a la descongelación, con mantenimiento de las características biológicas evaluadas. Son resultados alentadores para organizar la dispensación y reducir desplazamientos, aunque no establecen una caducidad universal. La temperatura real, el sistema de cierre, el número de manipulaciones y el procedimiento validado del centro siguen siendo determinantes. Un experimento controlado tampoco justifica recongelar por iniciativa del paciente un frasco ya utilizado.[15,7]
La interacción entre envase y producto merece la misma atención. Un estudio de 2025 examinó dispositivos BTI durante 72 horas de almacenamiento y manipulación simulada, utilizando un lisado plaquetario humano comercial como material de ensayo. La ausencia de crecimiento microbiano y la conservación de determinados parámetros apoyan la investigación del sistema de dispensación. Sin embargo, no se ensayó en esas condiciones el colirio autólogo Endoret de cada paciente ni su utilización cotidiana. No cabe deducir que cualquier colirio PRGF pueda prescindir de refrigeración o mantenerse abierto durante ese intervalo.[16]
La liofilización plantea una oportunidad futura para facilitar almacenamiento y distribución. Una investigación con muestras de cinco donantes describió estabilidad de factores y actividad sobre queratocitos después de conservación prolongada de preparados liofilizados a diferentes temperaturas. Es una prueba experimental de factibilidad, todavía diferente de demostrar equivalencia clínica, tolerancia tras reconstitución y un circuito de uso validado. Su valor actual es orientar el desarrollo de formulaciones más accesibles; no establecer que una presentación liofilizada pueda intercambiarse con cualquier colirio fresco o congelado.[17]
La prescripción debe corresponder a la formulación concreta y al procedimiento asistencial que la respalda. Los estudios emplean frecuencias y duraciones variables; una pauta de una serie no constituye por sí misma la dosis óptima para todos los fenotipos. Además de la frecuencia, el paciente necesita instrucciones inequívocas sobre conservación, apertura, identificación de los envases y actuación ante un incidente. Conviene comprobar que puede cumplirlas: dificultades visuales, destreza limitada o un transporte prolongado pueden comprometer una preparación correcta antes de que alcance el ojo.
En las formulaciones quirúrgicas, la calidad incluye propiedades distintas: manipulación, consistencia, dimensiones, permanencia en el lecho y relación con otros materiales. La membrana puede reabsorberse antes de completar la reparación, mientras que un líquido intraoperatorio tiene una distribución diferente. El cirujano necesita conocer esas características y documentar la técnica acompañante. La facilidad de obtención de un producto autólogo resulta atractiva, pero no debe confundirse con sencillez automática de todo su recorrido asistencial.[8,18,3]
29.5. Ojo seco y enfermedad inflamatoria de superficie
Sección titulada «29.5. Ojo seco y enfermedad inflamatoria de superficie»El ojo seco reúne situaciones con necesidades distintas. Una superficie con tinción persistente y síntomas pese a tratamiento adecuado ofrece una pregunta diferente de la disfunción glandular aislada o del dolor desproporcionado a los signos. La aportación potencial de PRGF es más comprensible cuando se identifica el componente que se intenta modificar: deterioro epitelial, insuficiente soporte trófico, inflamación asociada o alteración neurosensorial. Las series publicadas incluyen varios de estos contextos y muestran una actividad clínica que justifica interés, aunque no establecen una respuesta uniforme para todos los pacientes.[19,20,21]
La experiencia inicial en 16 pacientes con ojo seco refractario describió mejoría sintomática durante el tratamiento. El cambio en metaplasia escamosa no alcanzó significación estadística, un recordatorio de que distintas dimensiones de la enfermedad pueden evolucionar de forma diferente. Una serie posterior de 83 pacientes y 156 ojos con ojo seco evaporativo comunicó reducción de síntomas y mejoría de parámetros clínicos, con cuatro efectos adversos leves. La continuidad de estas observaciones favorece la plausibilidad clínica, pero su diseño sin aleatorización impide atribuir todo el cambio al producto o concluir superioridad frente a otros tratamientos.[19,20]
El significado de disponer de un grupo comparador aparece con claridad en una investigación de 52 pacientes y 102 ojos. Ambos grupos recibieron tratamiento convencional; uno añadió PRGF durante tres meses. Algunos resultados, como la hiperemia y medidas de síntomas mediante SANDE, favorecieron al grupo con PRGF. Sin embargo, OSDI mejoró en ambos grupos y no mostró una ventaja significativa entre ellos; tampoco debe confundirse la mejoría del tiempo de ruptura dentro del grupo tratado con una diferencia demostrada entre grupos. La selección no aleatoria, los desequilibrios basales y la inclusión de ambos ojos limitan la fuerza causal de los hallazgos.[4]
El informe multicéntrico norteamericano aporta una perspectiva de utilización en diferentes centros. Reunió 153 pacientes, con análisis de epiteliopatía en 102 y cuestionarios en 99. Estos subconjuntos se solapan y no representan 201 personas distintas. La tinción mejoró en el 74,3% de los pacientes evaluados para ese desenlace y los cuestionarios mostraron una reducción importante de síntomas. La experiencia favorece la viabilidad fuera del centro desarrollador y permite reconocer una señal consistente de mejoría; permanecen las limitaciones del estudio sin control y de la respuesta incompleta a los cuestionarios.[21]
El balance con el suero autólogo requiere precisión. Un ensayo aleatorizado y enmascarado de 96 participantes comparó plasma rico en plaquetas al 100% con suero al 100% durante cuatro semanas. El plasma alcanzó el criterio de no inferioridad para OSDI bajo el margen predefinido, sin demostrar superioridad. La comparación de tinción corneal no permite afirmar automáticamente no inferioridad para ese desenlace. Además, los autores eligieron un preparado plaquetario distinto del PRGF activado: el ensayo informa sobre esa formulación y sobre la familia de derivados sanguíneos, pero no constituye una demostración directa de equivalencia o superioridad de Endoret frente al suero.[6]
El mismo ensayo ayuda a mantener una perspectiva realista de tolerabilidad. La irritación fue más frecuente en el grupo de plasma, aunque el conjunto de acontecimientos adversos no mostró una diferencia concluyente. Esto no convierte el resultado en una señal específica contra Endoret, dado que el preparado era diferente; sí indica que «autólogo» no significa necesariamente «imperceptible al instilar». Al comparar tratamientos deben considerarse composición, síntomas inducidos, facilidad de uso y duración del seguimiento, además de los cambios medios en las escalas.[6]
En el síndrome de Sjögren, la combinación de déficit lagrimal, inflamación y daño epitelial ofrece una justificación razonable para investigar apoyo trófico. Una serie de 26 pacientes y 52 ojos tratados con una formulación térmicamente procesada describió mejoría de síntomas y signos. La ausencia de grupo control y los tratamientos concomitantes impiden aislar el efecto de PRGF; tampoco se debe presentar el colirio como tratamiento de la enfermedad autoinmune sistémica. Su propuesta clínica consiste en apoyar una superficie que continúa alterada dentro de una estrategia antiinflamatoria y sistémica apropiada.[22]
Una consideración similar se aplica a la enfermedad injerto contra huésped. En 12 pacientes y 23 ojos se comunicaron mejorías durante el tratamiento con PRGF. Son observaciones relevantes en una población de gran complejidad, pero no demuestran que el producto evite por sí mismo la ulceración o perforación. La actividad inmunológica, el estado de los párpados y la conjuntiva y la profundidad del daño corneal condicionan el pronóstico. La experiencia publicada incluye también enfermedad injerto contra huésped muy grave con progresión catastrófica pese a múltiples medidas reconstructivas, entre ellas una membrana PRGF. Ese caso ilustra los límites del rescate, sin establecer que PRGF causara el deterioro.[23,24]
Después de cirugía refractiva, los síntomas pueden relacionarse con alteraciones de la película lagrimal y de la inervación. Una comparación retrospectiva en 42 pacientes y 77 ojos después de LASIK describió resultados favorables con PRGF. Su diseño permite plantear utilidad en casos seleccionados, pero no generalizarlo como profilaxis obligatoria tras la cirugía. El objetivo debe formularse sobre el problema persistente del paciente y revisarse con medidas reproducibles, evitando atribuir toda recuperación posoperatoria a una única intervención.[25]
La toxicidad de tratamientos crónicos constituye otro escenario. Una serie de seis pacientes con glaucoma exploró PRGF para alteraciones secundarias de la superficie ocular. La muestra es pequeña, pero introduce una posibilidad de apoyo cuando el tratamiento necesario para preservar visión deteriora la tolerancia de la superficie. La interpretación debe mantenerse en ese ámbito: una variación de presión intraocular durante la serie no convierte PRGF en un fármaco hipotensor. La revisión de conservantes, número de instilaciones y alternativas del tratamiento antiglaucomatoso sigue siendo parte de la decisión.[26]
La inervación corneal aporta una dimensión adicional. En una cohorte de 83 pacientes, con un ojo seleccionado por paciente, se comparó tratamiento convencional con tratamiento que añadía PRGF. Se observaron cambios favorables en parámetros confocales del grupo tratado, pero las características nerviosas iniciales diferían entre grupos y no hubo aleatorización terapéutica. Los cambios dentro de un grupo no equivalen a un efecto diferencial probado. Estos datos respaldan investigar el potencial de recuperación nerviosa, vinculándolo a sensibilidad, estabilidad epitelial y experiencia del paciente.[13]
El dolor corneal con escasos signos merece una valoración específica. En una experiencia retrospectiva con queratoneuralgia respondieron al cuestionario 16 de 32 pacientes contactados. La puntuación sintomática descendió de 85 a 45 sobre 100, sin una mejoría objetiva significativa de la exploración o la agudeza visual. La respuesta parcial a la encuesta y el recuerdo retrospectivo pueden distorsionar el tamaño del beneficio. Además, algunos pacientes abandonaron por ausencia de respuesta. El hallazgo permite contemplar PRGF como una opción prometedora dentro del abordaje del dolor de origen corneal; no demuestra reversión de sensibilización central ni justifica prescindir de una evaluación neurosensorial más amplia.[27]
La integración práctica exige valorar síntomas y signos sin obligarlos a coincidir. Una reducción del dolor puede ser importante aunque cambie poco la tinción; una superficie más íntegra puede resultar beneficiosa aunque persista un componente neuropático. Para evaluar la respuesta conviene fijar antes del inicio una medida sintomática, una medida estructural y un momento de revisión, junto con las intervenciones asociadas. La literatura disponible no establece una duración óptima universal ni un criterio único de mantenimiento. La decisión de continuar debe apoyarse en beneficio documentado, tolerancia y carga asistencial, no solamente en haber completado un ciclo.
29.6. Queratopatía neurotrófica y defectos epiteliales persistentes
Sección titulada «29.6. Queratopatía neurotrófica y defectos epiteliales persistentes»La queratopatía neurotrófica constituye uno de los contextos de mayor interés para la medicina regenerativa ocular. El déficit de sensibilidad puede coexistir con un daño epitelial importante y reducir la capacidad del paciente para advertir una progresión peligrosa. El tratamiento necesita preservar la integridad del globo y favorecer una superficie estable, además de ocuparse de la causa de la denervación. PRGF ofrece una vía de apoyo trófico investigada tanto en enfermedad inicial como en defectos avanzados; su posición debe interpretarse junto a las alternativas farmacológicas y protectoras desarrolladas en el capítulo 28.[28,2]
En estadio 1, una serie de 15 pacientes y 26 ojos comunicó mejoría de sensibilidad en 14 ojos y de tinción en 21 durante el seguimiento. El resultado es interesante porque desplaza la investigación hacia fases anteriores al defecto persistente. Sin embargo, no hubo un control que permitiera demostrar prevención de progresión o recuperación sensitiva causal. La publicación revisada por pares actualiza un preprint de la misma cohorte, por lo que ambos documentos no deben contarse como experiencias independientes. La sensibilidad constituye aquí un desenlace importante que merece confirmación prospectiva, no una garantía de normalización.[28]
La serie específica de estadios 2 y 3 incluyó 31 pacientes y 38 ojos. Se comunicó cierre en 37 de los 38 ojos, con una media de 11,4 semanas y amplia dispersión. El porcentaje es alentador, especialmente por la complejidad de los casos, pero procede de una cohorte retrospectiva sin comparación aleatorizada. No significa que el cierre se produjera en cuatro semanas ni que todos los pacientes necesitaran un tiempo similar. Algunos habían recibido previamente suero autólogo; responder después a PRGF no demuestra superioridad entre productos, porque cambian el momento clínico, los tratamientos acompañantes y las condiciones del defecto.[2]
La experiencia en defectos epiteliales persistentes de causas diversas presenta una señal semejante. En una serie de 18 pacientes y 20 ojos, 17 ojos alcanzaron cierre, con una media de 10,9 semanas y un intervalo de 2 a 39 semanas. Estos datos sugieren que incluso un defecto de larga evolución puede conservar capacidad de reparación. Al mismo tiempo, la variación temporal y etiológica impide convertir la media en un plazo recomendado de espera. La profundidad del defecto, la evolución estromal, la infección y la exposición determinan cuándo debe intensificarse el soporte o realizarse una intervención reconstructiva.[29]
El estado de la investigación aleatorizada ayuda a calibrar la certeza. El ensayo NCT02707120 estaba diseñado para comparar colirios PRGF-Endoret con lágrimas sin conservantes en queratitis neurotrófica. El registro consultado, actualizado en febrero de 2025, lo identifica como retirado por dificultades de reclutamiento, con cero participantes y sin resultados. Por tanto, no puede citarse como ensayo completado que confirme eficacia; tampoco constituye un ensayo negativo del tratamiento. La retirada deja sin resolver la pregunta comparativa que pretendía responder.[30]
La selección de un paciente debe vincularse al objetivo terapéutico. Una epitelización insuficiente puede justificar considerar un derivado sanguíneo dentro de un plan de rescate, mientras que la existencia de pérdida estromal progresiva exige una estrategia protectora acorde al riesgo. Si se sospecha infección, el apoyo regenerativo no elimina la necesidad de diagnosticarla y tratarla. Del mismo modo, una alteración palpebral o una exposición mantenida pueden impedir una reparación duradera aunque el colirio tenga actividad biológica. Las series apoyan una posibilidad terapéutica; no establecen que corregir una única dimensión del entorno corneal resuelva todas las causas del fracaso.[2,29]
El seguimiento debe distinguir cierre, estabilidad y recuperación funcional. El primer cierre documentado puede ser un éxito intermedio, pero interesa conocer si persiste al reducir el tratamiento, si mejora la sensibilidad y si reaparece el defecto. También deben registrarse cicatriz, irregularidad óptica y visión útil. La información disponible no permite comparar de forma fiable tasas de recurrencia a largo plazo entre Endoret, suero, factores de crecimiento definidos y procedimientos protectores. Una historia clínica con fotografías, medición del defecto y evaluación sensitiva aporta más valor que etiquetar globalmente al paciente como «mejor».
La contribución más prometedora de PRGF en este ámbito es ampliar las posibilidades de recuperación de una córnea biológicamente comprometida. Para consolidarla se necesitan estudios que estratifiquen por estadio, etiología y tratamientos previos, y que distingan cierre espontáneo, efecto de la protección mecánica y efecto del preparado. La rareza y heterogeneidad de la enfermedad dificultan el reclutamiento, como muestra el ensayo retirado, pero refuerzan el interés de colaboraciones multicéntricas y desenlaces comunes.[30]
29.7. Otras aplicaciones corneales y reconstructivas
Sección titulada «29.7. Otras aplicaciones corneales y reconstructivas»Las membranas PRGF amplían el concepto de tratamiento local al combinar soporte físico y componentes biológicos. En una serie de 15 pacientes sometidos a cirugía por diferentes trastornos de superficie se comunicó resolución completa en 13 y parcial en dos. La heterogeneidad de las lesiones y la combinación con otras técnicas impiden aislar el efecto de la membrana. Además, uno de los tiempos de reparación del estudio se definió mediante una mejoría superior al 80%, por lo que no debe presentarse como tiempo hasta cierre completo. La aportación principal es demostrar factibilidad en lechos quirúrgicos complejos.[8]
Otra publicación de 14 pacientes y 15 ojos describió 13 resoluciones completas y dos parciales con membrana de fibrina PRGF. La similitud de centros, autores y contextos obliga a comprobar independencia antes de agregar ambas series. No se dispone de base suficiente para sumarlas aquí como 30 casos independientes. Tomadas como experiencias clínicas, muestran que el material puede integrarse en estrategias reconstructivas; no demuestran superioridad respecto a membrana amniótica ni permiten atribuir todo el rescate a la matriz autóloga.[18]
En cirugía de pterigión, el valor potencial incluye cubrir el defecto sin consumir conjuntiva sana para un autoinjerto. Un estudio prospectivo comparó 13 ojos con autoinjerto conjuntival, 26 con membrana PRGF y diez con membrana amniótica. Hubo cero, dos y dos recidivas, respectivamente. La asignación fue consecutiva, no aleatoria, y el tamaño de los grupos es insuficiente para establecer equivalencia entre procedimientos. La mejoría sintomática varió según la escala utilizada. La posibilidad de preservar conjuntiva resulta atractiva, pero su utilidad para una futura cirugía de glaucoma es una consideración anatómica, no un desenlace demostrado por este estudio.[31]
La cirugía refractiva plantea una pregunta diferente: si un apoyo biológico puede contribuir a la reparación sin comprometer los resultados ópticos. Una comparación retrospectiva tras queratectomía fotorrefractiva incluyó 69 pacientes y 117 ojos tratados con protocolos que utilizaban mitomicina C o PRGF. No se observaron diferencias significativas en tiempo de reepitelización, resultados refractivos o cambios endoteliales. La profundidad media de ablación fue reducida y las cointervenciones diferían. Estos datos no justifican sustituir de forma general la mitomicina por PRGF en ablaciones profundas o situaciones de riesgo elevado de opacidad; sí permiten investigar dónde un protocolo biológico podría aportar ventajas concretas.[32]
La aniridia congénita ofrece otro ejemplo de una enfermedad cuyo componente superficial puede mejorar sin corregir su causa. Una investigación sobre PRGF describió cambios favorables en síntomas y varios signos de ojo seco, sin mejoría significativa de agudeza visual ni pérdida glandular. El objetivo razonable es mejorar el entorno ocular y la experiencia del paciente, manteniendo separados esos resultados de la restauración del nicho límbico o de la alteración genética. La denominación regenerativa no debe hacer suponer que se ha demostrado sustitución funcional de células madre limbares.[33]
El uso perioperatorio en queratoplastia explora una oportunidad adicional. En un estudio piloto se incubaron injertos corneales con plasma autólogo antes del implante. Completaron el seguimiento 30 personas: ocho en el grupo de plasma rico en plaquetas, diez en el de PRGF-Endoret y doce controles. La asignación entre los dos productos fue aleatoria, pero los controles fueron pacientes que declinaron la intervención. Por tanto, no se trató de una comparación completamente aleatorizada frente a ausencia de incubación.[34]
La pérdida endotelial temprana fue menor en los grupos tratados en determinados momentos del seguimiento, una señal de interés para proteger un tejido de reserva limitada. La diferencia no se mantuvo como significativa a los seis meses y no se demostró una ventaja visual. Además, las pérdidas y exclusiones, incluido un fracaso de injerto del grupo control, condicionan la interpretación. La propuesta merece investigación como protección perioperatoria; no acredita regeneración endotelial ni prolongación de la supervivencia del injerto a largo plazo.[34]
Estas aplicaciones comparten una oportunidad: actuar sobre un entorno de reparación vulnerable sin perder de vista la intervención principal. También comparten una exigencia metodológica. Un material añadido a una cirugía debe compararse dentro de una técnica suficientemente homogénea, con criterios de éxito que incluyan necesidad de reintervención, calidad óptica y durabilidad. La disponibilidad de un producto autólogo adaptable a diferentes lechos es una fortaleza de desarrollo; cada indicación necesita, sin embargo, su propia demostración clínica.
29.8. Agujeros maculares y tratamiento coadyuvante
Sección titulada «29.8. Agujeros maculares y tratamiento coadyuvante»La aplicación de PRGF en agujeros maculares es una de las perspectivas más estimulantes de la plataforma. El interés se concentra en situaciones de pronóstico difícil, como agujeros persistentes después de cirugía o asociados a alta miopía. En estos contextos se investiga si una matriz o un preparado líquido puede favorecer la reparación después de abordar la tracción y realizar el taponamiento. La intervención debe describirse como coadyuvante: las publicaciones disponibles combinan PRGF con cirugía vitreorretiniana y no permiten atribuirle aisladamente el cierre.[35,3]
Un estudio piloto con dos agujeros persistentes tratados mediante PRGF-Endoret comunicó cierre anatómico y mejoría visual. La combinación de membrana, componentes líquidos y nueva cirugía mostró factibilidad en ojos con opciones limitadas. El tamaño de la experiencia, sin embargo, solo permite plantear una hipótesis terapéutica. Que ambos ojos mejoraran no define una tasa de éxito general ni establece que el mismo resultado se obtenga con otro preparado o sin los restantes pasos quirúrgicos.[35]
La serie de ocho ojos publicada posteriormente obtuvo cierre en siete y mejoría visual en seis. Se utilizaron distintas combinaciones de membrana y líquido PRGF, junto a procedimientos quirúrgicos y taponamientos no completamente uniformes. La diferencia entre siete cierres y seis mejorías es clínicamente significativa: la anatomía y la función no son desenlaces intercambiables. La experiencia apoya continuar el desarrollo, pero no identifica cuál de las presentaciones fue más eficaz ni qué parte del resultado corresponde a la intervención biológica.[3]
En alta miopía, una serie relacionada de 42 ojos tratados con plasma como coadyuvante de vitrectomía comunicó cierre en 28 de 31 agujeros no operados previamente y diez de once persistentes. El resultado contribuye al interés por el apoyo plasmático en esta población. La información examinada no permite confirmar que la preparación sea idéntica al protocolo Endoret de las otras series, por lo que se mantiene separada como evidencia relacionada. La falta de diferencia estadística entre los subgrupos tampoco demuestra equivalencia de eficacia entre un agujero primario y uno persistente.[36]
Una investigación de 12 ojos con agujeros de mal pronóstico, publicada en 2025, utilizó PRGF-Endoret líquido intraoperatorio y comunicó once cierres. Nueve ojos mejoraron visualmente, dos empeoraron y uno permaneció estable. Solo cinco alcanzaron la categoría de cierre que incluía restauración de las capas externas descrita por los autores. Todos recibieron taponamiento con SF6 y algunos un colgajo invertido de membrana limitante interna. El conjunto es prometedor, pero no permite estimar el beneficio añadido de PRGF frente a realizar la misma cirugía sin él.[5]
Las diferencias de preparación entre estas experiencias merecen atención. En la serie de ocho ojos se describió líquido de una fracción plasmática y membrana procedente de otra; en la de doce ojos se utilizó líquido de la fracción más enriquecida. No se ha demostrado una equivalencia clínica entre estas estrategias ni una dosis intraocular óptima. Una descripción precisa puede facilitar futuros estudios, pero no debe transformarse en una receta extrapolable desde el colirio o desde una publicación aislada. La técnica intraoperatoria necesita un protocolo específico y evaluación de seguridad propia.[3,5]
El caso comunicado de un agujero asociado a telangiectasia macular tipo 2 añade una posibilidad exploratoria. Tras PRGF-Endoret, pelado de limitante interna y SF6 se obtuvo cierre y mejoría visual mantenida durante el seguimiento. El resultado invita a estudiar un problema en el que la alteración tisular puede dificultar el cierre, aunque un caso no permite seleccionar pacientes ni establecer eficacia frente a las alternativas. Tampoco demuestra que el tratamiento modifique la evolución de la telangiectasia macular subyacente.[37]
Para interpretar la literatura deben excluirse las equivalencias creadas únicamente por las siglas. La serie de siete ojos que empleó una membrana denominada rica en factores de crecimiento describe un método diferente de Endoret. Además, su resumen y sus resultados no coinciden: el resumen comunica cierre en seis de siete, mientras que la tabla y el texto de resultados permiten identificar cinco cierres finales, tres después de una sola cirugía. Se registraron desplazamientos de la membrana y reintervenciones. Esta publicación debe valorarse por separado y con la discrepancia explícita; no es adecuado utilizar su cifra más favorable para aumentar el respaldo específico de Endoret.[9]
La interpretación de la tomografía y la angiografía también requiere prudencia. Un cambio en geometría foveal o en mediciones vasculares después del cierre puede reflejar reorganización anatómica y no regeneración de una red vascular normal. El seguimiento debería relacionar configuración del cierre, integridad de capas externas y visión, junto con procedimientos adicionales y complicaciones. Para un paciente puede ser muy importante recuperar visión útil aunque la anatomía no se normalice; para demostrar regeneración tisular se necesita un estándar probatorio más exigente.[5,9]
Las señales de seguridad no deben quedar fuera del entusiasmo investigador. Un informe de 2026 describió reactividad macular después de PRGF coadyuvante en dos pacientes con predisposición inflamatoria: cambios contráctiles transitorios en un caso y edema que precisó tratamiento antiinflamatorio en otro. La asociación temporal no establece causalidad ni permite calcular incidencia, y la información consultada no justifica trasladarla a todas las formulaciones. Sí aporta una razón para caracterizar el contexto inflamatorio y registrar sistemáticamente la respuesta posoperatoria.[38]
El resultado experimental sobre células ganglionares refuerza la necesidad de esta vigilancia, sin sustituir los datos clínicos. Una preparación capaz de estimular ciertos componentes de la reparación no tiene por qué beneficiar por igual a todas las células retinianas. El reto es definir qué formulación, exposición y paciente ofrecen una relación favorable entre cierre, función y tolerancia. El campo mantiene una propuesta de valor relevante para agujeros difíciles, pero todavía necesita comparaciones que demuestren el beneficio añadido sobre técnicas quirúrgicas contemporáneas.[12]
29.9. Argumentos favorables, alternativas e integración
Sección titulada «29.9. Argumentos favorables, alternativas e integración»El argumento favorable más sólido es la existencia de una señal clínica repetida en problemas donde el tejido conserva una capacidad de reparación insuficiente. La experiencia en superficie ocular, neurotrofia y reconstrucción muestra que algunos pacientes complejos pueden mejorar durante el tratamiento con PRGF. El origen autólogo y la disponibilidad de varias formulaciones aportan posibilidades de adaptación. Estas fortalezas justifican interés y desarrollo; su alcance debe expresarse como oportunidad apoyada por evidencia clínica predominantemente observacional, sin presentarlas como demostración de superioridad universal.[21,2,18]
Una segunda aportación es la posibilidad de integrar apoyo biológico y tratamiento etiológico. En enfermedad inflamatoria, el objetivo regenerativo puede complementar el control de la actividad; en un defecto epitelial, acompañar las medidas protectoras; en cirugía, apoyar un lecho con reparación difícil. Esta integración es más coherente con las publicaciones que la idea de sustituir de una vez todo el tratamiento previo. De hecho, gran parte de los resultados favorables se obtuvo con intervenciones concomitantes, lo que limita la atribución causal, pero también describe el contexto real en que se ha utilizado la tecnología.[4,8,3]
La comparación con alternativas debe partir de la necesidad clínica. Entre derivados sanguíneos interesan la formulación, calidad, tolerancia, acceso y experiencia del centro, además de las pruebas comparativas. En neurotrofia deben considerarse las opciones dirigidas al soporte epitelial y nervioso y los procedimientos de protección. En reconstrucción, importa qué tejido falta y qué función debe cumplir el material. En retina, el comparador apropiado es una técnica quirúrgica definida para un tipo de agujero concreto. No resulta válido ordenar estas opciones mediante porcentajes de éxito procedentes de series con poblaciones y criterios diferentes.
El origen autólogo puede suponer dificultades cuando no es posible obtener una muestra adecuada o cuando la extracción repetida resulta problemática. Una cohorte de 30 pacientes y 58 ojos exploró PRGF inmunológicamente procesado de donantes familiares en enfermedad superficial refractaria. Se observaron mejorías y cierre en ocho de doce casos con defectos epiteliales, sin acontecimientos adversos registrados. La ausencia de grupo control, la heterogeneidad y los tratamientos asociados limitan la atribución causal. El estudio abre una línea para personas sin una fuente autóloga adecuada; no demuestra superioridad del producto alogénico.[39]
La distinción regulatoria es esencial en esa propuesta. Los investigadores documentaron cribado de donantes y autorización de uso compasivo por AEMPS para cada paciente. Ese circuito no puede extrapolarse a una sustitución rutinaria del producto autólogo por sangre de otra persona. La posibilidad de ampliar el acceso merece estudio, pero exige resolver selección del donante, calidad, seguridad biológica, consentimiento y autorización específica. Su valor innovador reside precisamente en abordar una necesidad no cubierta con un proceso clínico y regulatorio definido.[39]
La evaluación del valor para el paciente debe incluir carga de tratamiento. Extracciones, elaboración, transporte y almacenamiento pueden afectar a la continuidad y a la experiencia asistencial. Una formulación eficaz que el paciente no puede conservar o administrar correctamente pierde utilidad. La investigación sobre estabilidad y envases resulta relevante por este motivo, aunque sus resultados experimentales no equivalgan todavía a una reducción demostrada de costes o a mayor adherencia. El desarrollo técnico debe conectar con desenlaces de utilización real.[15,16]
Como propuesta editorial de integración, antes del inicio conviene definir el problema dominante, el resultado que se espera modificar y cómo se medirá. Durante el seguimiento debe documentarse la respuesta y cualquier cambio del tratamiento acompañante. Al finalizar un ciclo, la continuidad se decide por el beneficio observado, la estabilidad del tejido y la carga para el paciente. Este esquema no pretende ser una pauta validada de dosificación; busca hacer evaluable una decisión clínica individual y generar información útil para mejorarla.
29.10. Seguridad, regulación y perspectivas
Sección titulada «29.10. Seguridad, regulación y perspectivas»La experiencia clínica disponible resulta en conjunto alentadora respecto a tolerancia, pero el tamaño y diseño de muchas series limitan la detección de riesgos infrecuentes. «No se registraron acontecimientos adversos» describe lo observado en un estudio, no una garantía de seguridad. Deben distinguirse molestias de instilación, problemas relacionados con la elaboración o manipulación, progresión de la enfermedad y complicaciones de una cirugía acompañante. Cada una exige una evaluación causal diferente. Tampoco procede convertir el fracaso de un rescate en toxicidad del producto sin datos que lo sostengan.[20,24,38]
La seguridad depende de la vía. Un historial favorable de uso tópico no valida automáticamente la exposición intraocular. En superficie interesan tolerancia, integridad epitelial y calidad microbiológica; en cirugía, también la posición y permanencia del material y su interacción con el tejido. Los resultados experimentales retinianos y las comunicaciones de reactividad macular justifican vigilancia específica, sin equipararlos a una contraindicación general no establecida. La ampliación responsable de indicaciones requiere registrar tanto resultados satisfactorios como complicaciones y ausencia de respuesta.[12,38]
En España, la explicación regulatoria debe reflejar una transición. La clasificación establecida en 2013 situó el uso terapéutico no sustitutivo del plasma autólogo y sus derivados en un marco de medicamento para necesidades especiales, sin equipararlo a un medicamento de producción industrial. Las preguntas frecuentes de AEMPS, actualizadas en junio de 2025, explican ese marco y los requisitos de los procedimientos. Sin embargo, la página de AEMPS sobre PRP, actualizada en diciembre de 2025, incorpora expresamente su consideración como sustancia de origen humano, o SoHO, bajo el Reglamento (UE) 2024/1938, y remite las consultas de investigación a la Organización Nacional de Trasplantes. No es suficiente reproducir la clasificación histórica sin esta actualización.[14,40]
El reglamento europeo entró en vigor en 2024, pero su aplicación general está prevista para el 7 de agosto de 2027, con disposiciones que tienen calendarios específicos. La entrada en vigor no significa que todos sus requisitos operativos sean ya plenamente aplicables en 2026. El texto debe consultarse con sus correcciones publicadas. Para un centro que incorpora o modifica un procedimiento, la consecuencia práctica es verificar el marco correspondiente a la fecha, naturaleza del preparado y actividad realizada, coordinándose con las autoridades competentes; no interpretar una denominación comercial como autorización de cualquier indicación o vía.[41]
El marcado del dispositivo de obtención y la documentación de un sistema cerrado responden a aspectos del equipo y del proceso. No son una autorización general de eficacia clínica del producto resultante para ojo seco, neurotrofia o agujeros maculares. Del mismo modo, que un derivado participe en un enfoque regenerativo no lo convierte automáticamente en medicamento de terapia avanzada. El lenguaje científico, la clasificación jurídica y la demostración de beneficio clínico son planos que deben mantenerse precisos para evitar expectativas incorrectas.[14,40]
La relación con el desarrollador es otra dimensión que debe exponerse con transparencia. Varias investigaciones incluyen autores vinculados a BTI y algunas cuentan con su apoyo. Estas relaciones no invalidan sus resultados, pero hacen especialmente valiosa la replicación por equipos independientes, con comparadores adecuados y protocolos registrados. Las experiencias multicéntricas aportan amplitud asistencial, aunque no eliminan por sí solas las limitaciones de un diseño sin control. La mejor defensa de una tecnología prometedora es una evaluación que permita confirmar, delimitar o revisar sus propuestas.[21,16,39]
Las prioridades de investigación pueden concretarse. En superficie ocular hacen falta comparaciones con formulaciones bien identificadas, estratificación por fenotipo y seguimiento después de la retirada. En neurotrofia interesan cierre, sensibilidad y recurrencia. En membranas, estabilidad mecánica, calidad óptica y necesidad de cirugía adicional. En retina, cierre primario sin reintervención, capas externas, visión y seguridad inflamatoria deberían valorarse junto a una técnica quirúrgica reproducible. La caracterización del preparado debe acompañar a esos desenlaces para comprender por qué responden unos tejidos y otros no.
PRGF-Endoret ocupa así una posición con posibilidades de crecimiento: conecta una base biológica plausible con experiencia clínica en necesidades complejas y con una plataforma de formulaciones que permite investigar objetivos diferentes. Su consolidación exige que la mejora técnica vaya acompañada de evidencia comparativa y resultados relevantes para el paciente. Mantener esta exigencia permite sostener un relato favorable, con expectativas comprensibles y defendibles, y orientar la innovación hacia beneficios que puedan reproducirse.