Capítulo 3. Farmacocinética ocular y sistémica
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3.1. Absorción y biodisponibilidad
Sección titulada «3.1. Absorción y biodisponibilidad»La farmacocinética, abreviada PK, estudia la relación entre administración y concentración a lo largo del tiempo. La farmacodinámica, o PD, relaciona esa exposición con la respuesta. Esta separación permite reconocer dos motivos diferentes de fracaso: el fármaco puede no alcanzar una exposición adecuada o puede alcanzarla sin producir el efecto esperado. Los modelos oculares intentan conectar dosis, distribución y respuesta integrando los procesos relevantes para cada vía.[1] Antes de utilizar sus resultados, es necesario definir qué sustancia se cuantifica, en qué compartimento y durante qué periodo.
La biodisponibilidad requiere siempre un destino explícito. La fracción que alcanza el humor acuoso después de una instilación no es la misma magnitud que la fracción que llega a la circulación sistémica. Tampoco equivale a la cantidad retenida en la córnea. Una cifra aislada presentada como «biodisponibilidad ocular» puede ocultar estas diferencias. Para una diana superficial, la permanencia del medicamento en contacto con el tejido puede ser más informativa que su llegada al interior del globo; para una diana retiniana, una concentración lagrimal elevada deja sin resolver el acceso al lugar de acción.
El área bajo la curva de concentración frente al tiempo, AUC, resume la exposición durante un intervalo. La concentración máxima, Cmax, describe el pico observado o estimado, y Tmax sitúa ese pico en el tiempo. Dos formulaciones pueden producir AUC similares con picos y duraciones diferentes. Esta diferencia importa si el efecto depende de alcanzar un umbral, de mantenerlo o de evitar concentraciones excesivas. Una muestra única informa sobre un momento; no permite reconstruir automáticamente la curva completa. Por ello, la hora de administración y la de extracción forman parte del resultado, no son detalles accesorios.
Como identidad farmacocinética de referencia, bajo cinética lineal y aclaramiento comparable, la biodisponibilidad sistémica absoluta puede expresarse mediante la relación de AUC normalizadas por dosis:
[ F=\frac{AUC_{\mathrm{vía\ estudiada}}/D_{\mathrm{vía\ estudiada}}} {AUC_{\mathrm{intravenosa}}/D_{\mathrm{intravenosa}}}. ]
Esta formulación aclara por qué comparar solo concentraciones máximas no basta para calcular F. También muestra la importancia de usar el mismo analito y un intervalo de exposición apropiado. Aplicar el razonamiento a un compartimento ocular exige justificar la referencia y el modelo de distribución; no convierte la concentración acuosa en una proporción directa de la dosis instilada. La ecuación es una herramienta de interpretación, no una regla para convertir dosis entre vías.
El timolol ofrece un ejemplo humano de exposición sistémica después de un colirio. En un estudio cruzado aleatorizado con ocho voluntarios sanos, la comparación entre administración ocular e intravenosa de 0,2 mg permitió estimar una biodisponibilidad sistémica media del 78,0%, con desviación estándar del 24,5%. En la mayoría de participantes, el pico plasmático tras administración ocular apareció antes de quince minutos.[2] Son resultados de una formulación y un experimento concretos. No describen una fracción universal para todos los colirios ni cuantifican por sí mismos el riesgo de una persona mayor con comorbilidades.
En la superficie, la absorción compite con procesos que cambian rápidamente la cantidad y la concentración disponibles. Los modelos que incorporan parpadeo, drenaje, evaporación y disolución permiten examinar cómo actúan conjuntamente. Un trabajo de 2025 desarrolló un modelo cuasitridimensional de película lagrimal y lo contrastó con datos humanos de dexametasona en suspensión.[3] Su interés reside en representar esa dinámica, no en asignar a todas las personas un único tiempo de contacto. Los propios autores señalan límites de generalización a niños, personas mayores y pacientes con enfermedad de superficie.
Para interpretar una mejora de biodisponibilidad conviene preguntar qué cambió: la dosis depositada, la disolución, la permanencia, el paso al tejido o la eliminación. Estas alternativas pueden producir curvas distintas y tener consecuencias diferentes para tolerancia y comodidad de uso. El capítulo 6 examinará las propiedades de las formulaciones; aquí interesa mantener la conexión causal entre el cambio propuesto y la exposición realmente demostrada. Un aumento de concentración en una muestra no identifica por sí solo cuál de esos procesos lo explica.
3.2. Distribución y unión tisular
Sección titulada «3.2. Distribución y unión tisular»Tras alcanzar un compartimento, el medicamento puede desplazarse hacia otros, permanecer asociado a componentes tisulares o transformarse. Medir una concentración en tejido homogeneizado informa sobre el contenido de la muestra, pero pierde buena parte de su localización espacial. Además, el resultado depende de si el método distingue el compuesto original de sus metabolitos. La revisión sobre espectrometría de masas en investigación ocular describe cómo la cromatografía acoplada a espectrometría y las técnicas de imagen permiten abordar preguntas complementarias: cuantificar sustancias e investigar dónde se encuentran.[4]
La concentración total reúne fracciones con comportamientos diferentes. La unión reversible puede aumentar la retención sin que toda la cantidad medida esté inmediatamente disponible para atravesar otra membrana o interactuar con una diana. Por ello, una mayor acumulación no constituye necesariamente una ventaja terapéutica. Puede sostener exposición, retrasar la liberación o reflejar una localización poco relevante para el efecto buscado. La interpretación depende del equilibrio entre unión, disociación, transporte y actividad. No debe confundirse «detectable durante más tiempo» con «eficaz durante más tiempo».
La melanina ilustra esta cuestión. Rimpelä y colaboradores estudiaron unión a pigmento aislado, captación por células primarias de epitelio pigmentario porcino y distribución de un derivado radiomarcado de cloroquina en ratas pigmentadas y albinas. El comportamiento de los compuestos dependió de sus propiedades y del pH; la unión a melanina contribuyó a explicar la acumulación celular y las diferencias de distribución observadas.[5] El estudio proporciona un mecanismo de retención y un método para investigarlo. No demuestra que mayor pigmentación determine una pauta clínica concreta ni que unión y toxicidad sean equivalentes.
Un segundo trabajo examinó treinta y cuatro compuestos con melanina aislada de epitelio pigmentario porcino. Encontró una gran amplitud de afinidades y competencia entre sustancias; en ese conjunto, la unión a melanina no se correlacionó con la unión a proteínas plasmáticas.[6] En consecuencia, conocer la fracción plasmática ligada no resuelve automáticamente la distribución en tejidos pigmentados. Tampoco un porcentaje de unión obtenido in vitro puede trasladarse sin más a una concentración libre dentro de la retina de un paciente.
El volumen de distribución ayuda a resumir la relación entre cantidad de fármaco y concentración en un compartimento de referencia. Se define operacionalmente como el cociente entre ambas magnitudes en las condiciones del modelo. No siempre corresponde al volumen anatómico de una cavidad. Cuando la distribución es desigual o existe captación tisular, interpretar ese parámetro como un volumen físico puede inducir errores. En oftalmología resulta especialmente importante indicar si se habla del volumen del vítreo, de un volumen aparente estimado o de un parámetro sistémico.
Las técnicas analíticas también delimitan qué se puede concluir sobre la distribución. Un inmunoensayo reconoce determinadas estructuras de una molécula; la radiactividad puede corresponder al compuesto original o a material transformado, según el diseño y las separaciones realizadas. La señal de un marcador fluorescente informa sobre ese marcador y exige demostrar que conserva una relación válida con el medicamento o vehículo. Las técnicas de espectrometría de masas permiten identificar y cuantificar múltiples especies, aunque requieren validación, preparación cuidadosa y sensibilidad suficiente para muestras pequeñas.[4]
La dimensión espacial añade valor cuando la diana está restringida a una capa o población celular. Una concentración media en retina puede ocultar gradientes entre regiones; una cifra conjunta de retina y coroides no establece la contribución de cada una. La imagen mediante espectrometría puede ayudar a investigar esa heterogeneidad, mientras que la cuantificación de muestras extraídas aporta información complementaria.[4] La decisión de qué método usar debe partir de la pregunta farmacológica. Una tecnología más sensible no convierte por sí sola una medida indirecta en demostración de exposición en la diana.
3.3. Metabolismo y eliminación
Sección titulada «3.3. Metabolismo y eliminación»El metabolismo puede activar un profármaco, inactivar un compuesto o generar sustancias con actividad propia. En un estudio humano de latanoprost se describió su rápida hidrólisis al ácido activo y diferencias entre el comportamiento ocular y el sistémico. El ácido alcanzó su máximo en humor acuoso aproximadamente entre una y dos horas, mientras que el pico plasmático apareció mucho antes y su desaparición sistémica fue más rápida. La hidrólisis del éster fue la principal transformación ocular descrita; la oxidación posterior y la excreción de metabolitos ocurrieron fuera del ojo.[7] Estas observaciones explican por qué hay que identificar el analito antes de comparar curvas.
Una formulación basada en un profármaco debe resolver dos problemas enlazados: alcanzar el tejido y generar allí una cantidad adecuada de sustancia activa. Una mayor penetración del precursor no garantiza mayor exposición activa si su conversión resulta insuficiente; una hidrólisis demasiado temprana puede modificar el trayecto que se pretendía aprovechar. Este razonamiento orienta el diseño de medicamentos, aunque no permite atribuir a una enzima concreta toda la transformación de un preparado sin estudios específicos. Las características de la molécula y del tejido deben investigarse conjuntamente.
El ojo no presenta una capacidad metabólica uniforme. Hammid y colaboradores analizaron siete tejidos oculares humanos mediante ensayos de actividad y cuantificación proteómica de esterasas. Encontraron variaciones importantes de CES1, con los mayores niveles en retina e iris-cuerpo ciliar; CES2 mostró menor expresión y AADAC no se detectó con los métodos utilizados. También observaron que la hidrólisis de un sustrato empleado para CES2 podía implicar otras enzimas.[8] La ausencia de detección se refiere al ensayo realizado y no prueba ausencia absoluta de actividad en cualquier condición.
La comparación animal añade otra cautela. En conejo y cerdo, los perfiles de expresión y actividad de carboxilesterasas difirieron entre tejidos y especies. Los investigadores señalaron además que sustratos e inhibidores seleccionados por su comportamiento en enzimas humanas no necesariamente conservaban la misma selectividad en los modelos animales.[9] Este límite afecta tanto a la interpretación de experimentos como a la selección de profármacos. Detectar una proteína, medir una reacción y predecir la formación de un metabolito terapéutico son niveles de evidencia relacionados, pero distintos.
Eliminación es un concepto más amplio que metabolismo. Un medicamento puede abandonar un compartimento ocular sin transformarse y eliminarse después desde la circulación. La salida anterior hacia el humor acuoso y la transferencia posterior a través de tejidos y barreras tienen importancia diferente según la sustancia. La revisión metodológica de Del Amo y colaboradores expone estas rutas y subraya la necesidad de cuantificar el compuesto y sus productos de transformación por separado.[4] Por ello, una caída de concentración vítrea no demuestra por sí misma degradación dentro del vítreo.
El aclaramiento expresa el volumen de referencia depurado de fármaco por unidad de tiempo. En un modelo lineal sencillo, la velocidad de eliminación es el producto de aclaramiento y concentración. La semivida describe el tiempo necesario para que la concentración descienda a la mitad durante una fase definida. Para un compartimento homogéneo con eliminación de primer orden, la relación matemática es:
[ t_{1/2}=\frac{\ln 2}{k}=\frac{0,693,V}{CL}. ]
La ecuación muestra que una semivida prolongada puede relacionarse con menor aclaramiento, mayor volumen aparente o ambos. Fuera de sus supuestos, una sola cifra puede resultar insuficiente: la curva puede incluir absorción, distribución, liberación desde un depósito y eliminación. Es necesario identificar qué fase se ajustó y qué parámetros pueden estimarse con las muestras disponibles. El significado de una semivida depende tanto de la molécula como del diseño del estudio y del modelo utilizado.
Krohne y colaboradores estudiaron dieciocho ojos humanos no vitrectomizados y obtuvieron muestras de humor acuoso durante cirugía de catarata, entre uno y treinta y siete días después de una inyección intravítrea de ranibizumab. El ajuste de los datos estimó una semivida acuosa de 7,19 días.[10] Es una estimación basada en muestras de distintos pacientes y tiempos; no constituye una serie de mediciones retinianas repetidas en cada ojo. Su precisión numérica no debe ocultar esta diferencia metodológica.
Un modelo poblacional de ranibizumab utilizó concentraciones séricas para estimar una semivida de salida vítrea próxima a nueve días y una eliminación sistémica intrínseca de unas dos horas. La pendiente sérica aparente tras inyección intravítrea reflejaba la entrada lenta desde el ojo.[11] Este fenómeno, denominado cinética de absorción limitante o flip-flop, explica cómo una sustancia de eliminación sistémica rápida puede mostrar una fase terminal prolongada después de administrarse localmente. Las cifras proceden del modelo y no deben presentarse como mediciones vítreas directas.
3.4. Exposición tras administración tópica y local
Sección titulada «3.4. Exposición tras administración tópica y local»El tratamiento local puede generar exposición sistémica, y su magnitud depende también de la capacidad de eliminación del paciente. Un estudio piloto de timolol examinó formulaciones acuosa e hidrogel y variantes genéticas relacionadas con metabolismo y respuesta. Entre los voluntarios que recibieron la formulación acuosa, los dos metabolizadores lentos de CYP2D6 mostraron mayores exposiciones y semividas más largas; algunas comparaciones y los resultados con hidrogel no alcanzaron significación.[12] El pequeño tamaño de los subgrupos impide convertirlo en un algoritmo general de genotipado o selección. Sí ilustra la interacción entre formulación y variabilidad individual.
La técnica de administración puede modificar la exposición. En un ensayo cruzado con veintiún participantes, la oclusión nasolagrimal y un método alternativo de presión con pañuelo redujeron la concentración plasmática de timolol medida una hora después de la instilación respecto a la ausencia de intervención. No se detectaron diferencias significativas entre ambas maniobras para los desenlaces comparados.[13] La medida a una hora no equivale al AUC completo y el experimento no tenía como objetivo demostrar una reducción de acontecimientos cardiovasculares infrecuentes. La técnica y las recomendaciones prácticas se desarrollan en el capítulo 5.
La administración intravítrea tampoco equivale a aislamiento sistémico. Avery y colaboradores compararon aflibercept, bevacizumab y ranibizumab en un estudio prospectivo abierto, no aleatorizado, con 151 pacientes de diferentes indicaciones retinianas. Observaron diferencias en exposición sérica y reducción de VEGF libre plasmático; la mayor exposición farmacológica y la mayor supresión del biomarcador no siguieron exactamente la misma ordenación entre moléculas.[14] El estudio contó con financiación y participación de Genentech, además de otros conflictos declarados. Su diseño y objetivo farmacocinético no permiten establecer por sí solos una jerarquía de seguridad clínica.
Estas observaciones llevan a evaluar dos objetivos simultáneos: exposición suficiente en la diana y exposición aceptable fuera de ella. Mejorar una variable no garantiza mejorar la otra. Un vehículo que prolonga permanencia puede modificar tanto la curva local como la sistémica; una menor concentración sanguínea puede ser favorable, pero no demuestra ausencia de riesgo. La interpretación debe integrar la magnitud del cambio, el mecanismo de acción, las características del paciente y los desenlaces clínicos. La farmacocinética aporta parte de ese razonamiento, sin sustituir la evaluación de seguridad.
La comparación entre estudios requiere además armonizar unidades y analitos. Expresar concentraciones en masa no equivale a expresarlas en cantidad molar cuando se comparan moléculas de tamaños distintos. Comparar fármaco total con fracción no unida puede producir diferencias aparentes ajenas a la exposición relevante. Del mismo modo, los límites de cuantificación dependen del método: una concentración inferior al límite no es necesariamente cero. La metodología de análisis ocular exige considerar matriz, recuperación, estabilidad y sensibilidad para sostener comparaciones interpretables.[4]
La historia farmacológica debe integrar los tratamientos oculares con los sistémicos. Desde el punto de vista PK, la pregunta no se limita a qué se instila, sino que incluye qué puede modificar su entrada, distribución o eliminación. La farmacogenética y las interacciones se desarrollan en capítulos propios. Aquí interesa conservar un criterio de lectura: cuando una explicación atribuye una reacción a «absorción sistémica», debe distinguir si se ha demostrado concentración, relación con el efecto y mecanismo, o si alguno de esos pasos sigue siendo una hipótesis.
3.5. Modelos PK/PD y ajuste de pautas
Sección titulada «3.5. Modelos PK/PD y ajuste de pautas»Los modelos organizan datos y permiten formular predicciones comprobables. El análisis no compartimental resume curvas; los modelos compartimentales representan intercambio entre espacios matemáticos; los modelos poblacionales describen variabilidad; y los modelos fisiológicos incorporan tejidos, flujos y propiedades de transporte. Las aproximaciones espaciales pueden representar gradientes que se pierden al asumir mezcla homogénea.[1] Su elección debe responder a la pregunta. Añadir complejidad sin datos que identifiquen los parámetros puede producir una simulación detallada pero poco fiable.
Un modelo puede ajustarse bien a las observaciones disponibles y fallar fuera de las condiciones estudiadas. Conviene separar calibración, comprobación frente a datos independientes y extrapolación. El modelo lagrimal cuasitridimensional de 2025 integró procesos físicos y se contrastó con concentraciones de dexametasona, pero sus autores reconocieron la escasez de conjuntos de validación y el uso de parámetros de adultos sanos.[3] La representación gráfica de un ojo no demuestra que el sistema esté validado para un niño, un paciente con ojo seco o una formulación diferente.
La atropina ofrece otro ejemplo de esa frontera. Un modelo publicado en 2025 utilizó datos de tejidos oculares de conejo y de humor acuoso humano para evaluar predicciones entre especies. Las estimaciones de exposición en el segmento posterior fueron resultados del modelo.[15] No deben comunicarse como concentraciones retinianas medidas en niños ni como demostración de un mecanismo clínico del control de la miopía. El valor del trabajo es generar hipótesis cuantitativas y orientar nuevas mediciones; las recomendaciones de tratamiento requieren evidencia clínica adicional.
La conexión PK/PD exige especificar qué respuesta se modela. La reducción de un biomarcador, el descenso de presión intraocular y una mejora visual no son desenlaces equivalentes. El efecto puede depender de una concentración local que no se mida directamente, presentar retraso o alcanzar una meseta. Por ello, duplicar dosis no implica duplicar efecto, y una semivida no determina por sí sola el intervalo óptimo. La pregunta relevante es cómo se relaciona la exposición con beneficio y toxicidad durante el periodo que interesa al paciente.
Un ejemplo matemático original permite visualizar esta diferencia sin simular un medicamento real. Supóngase un compartimento perfectamente mezclado, eliminación de primer orden, ausencia de nuevas dosis y una concentración inicial de ocho unidades. Si la semivida fuera de dos días, la concentración sería de cuatro unidades al segundo día, dos al cuarto y una al sexto. Bajo esos supuestos, duplicar la concentración inicial prolongaría en una semivida el tiempo por encima de cualquier umbral fijo situado por debajo de ambas concentraciones iniciales. El aumento sería aditivo, sin implicar una duplicación general de ese tiempo. Este cálculo no incorpora toxicidad, saturación, distribución tisular ni respuesta diferida y, por tanto, no es una propuesta de pauta.
La liberación prolongada modifica la función de entrada y requiere separar liberación del sistema y eliminación del organismo. En un modelo poblacional del reservorio de ranibizumab se estimó una constante de liberación del implante de 0,00654 por día, equivalente a una semivida de liberación de 106 días. Los datos utilizados incluían concentraciones séricas y acuosas; las vítreas fueron predichas.[16] Los 106 días no representan una transformación de la semivida intrínseca de ranibizumab. Describen el comportamiento del sistema de suministro bajo el modelo. El desarrollo clínico y la situación de estas plataformas se tratarán en el capítulo 8.
La tabla reúne preguntas para interpretar parámetros habituales. Es una guía conceptual original, no una tabla de valores terapéuticos.
| Magnitud | Qué resume | Pregunta que evita una interpretación incorrecta |
|---|---|---|
| F | Fracción disponible respecto a una referencia | ¿En sangre, acuoso u otro destino? |
| AUC | Exposición acumulada durante un intervalo | ¿Qué analito, matriz y periodo se integraron? |
| Cmax y Tmax | Magnitud y momento del pico | ¿Se observaron o se estimaron con muestras escasas? |
| Volumen de distribución | Relación entre cantidad y concentración de referencia | ¿Es aparente o anatómico? |
| Aclaramiento | Capacidad de eliminación por unidad de concentración | ¿De qué compartimento y mediante qué rutas? |
| Semivida | Tiempo de descenso a la mitad en una fase definida | ¿Describe liberación, absorción o eliminación? |
El ajuste de una pauta necesita unir este análisis a las condiciones clínicas y a la información autorizada del medicamento. Los experimentos descritos aquí no establecen dosis recomendadas ni equivalencias entre formulaciones. Cuando una hipótesis propone reducir frecuencia, aumentar carga o modificar una vía, debe demostrar qué exposición logra, qué variabilidad existe y cómo se traduce en resultados. Mantener esa secuencia permite aprovechar los modelos como instrumentos de desarrollo y evaluación, conservando la diferencia entre una predicción prometedora y una pauta validada.