Capítulo 26. Fundamentos de los tratamientos biológicos y las terapias avanzadas
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26.1. Conceptos, familias y delimitación
Sección titulada «26.1. Conceptos, familias y delimitación»La incorporación de tratamientos biológicos a la oftalmología transforma tanto las posibilidades terapéuticas como las preguntas que debe hacerse el prescriptor. Además de conocer qué molécula se administra, interesa cómo se obtiene, qué estructuras conserva, dónde actúa y durante cuánto tiempo mantiene su función. Un anticuerpo monoclonal es una proteína con una organización espacial compleja: su comportamiento depende de la región que reconoce el antígeno, de otras regiones con actividad biológica y de propiedades que influyen sobre distribución y eliminación. La especificidad molecular permite intervenir con precisión sobre determinadas señales, pero no convierte a todos los productos dirigidos contra una misma diana en equivalentes clínicos.[1]
Conviene separar tres planos que suelen mezclarse. «Biológico» describe la naturaleza y obtención de numerosos medicamentos; «regenerativo» expresa una finalidad terapéutica; «medicamento de terapia avanzada» identifica una categoría regulatoria. En la Unión Europea, esta última comprende medicamentos de terapia génica, terapia celular somática y productos de ingeniería tisular, además de los combinados con un componente de producto sanitario. En los productos celulares importan, entre otros criterios, la manipulación sustancial o el empleo para una función esencial diferente de la que desempeñaban las células o tejidos en su localización original. El origen autólogo, por sí solo, no excluye esta clasificación.[2]
Esta distinción ayuda a ordenar una sección editorial necesariamente amplia. Un anticuerpo que neutraliza una citocina, una preparación plasmática destinada a favorecer la reparación y un cultivo celular capaz de reconstruir una superficie comparten interés biológico, pero plantean problemas diferentes de identidad, dosis y demostración de eficacia. Asimismo, una pequeña molécula sintetizada químicamente puede dirigirse con gran selectividad contra una señal inmunitaria sin convertirse por ello en un medicamento biológico. La organización de esta obra reúne tratamientos relacionados por su utilidad clínica y explica sus diferencias, en vez de atribuirles una única categoría por proximidad conceptual.[1,2]
Los derivados sanguíneos ilustran la importancia de esa precisión. En España, la resolución de la AEMPS de 23 de mayo de 2013 clasificó el uso terapéutico no sustitutivo del plasma autólogo y sus fracciones, componentes o derivados como medicamento de uso humano para atender necesidades especiales. Su informe sobre plasma rico en plaquetas lo situó fuera de los medicamentos industriales y de la definición de terapia avanzada que examinaba. Esta clasificación histórica no demuestra, por sí misma, eficacia en todas las indicaciones: estableció responsabilidades de calidad, trazabilidad, farmacovigilancia e información. Tampoco el marcado CE del sistema de preparación constituye una autorización de eficacia del producto final.[3,4]
Ese marco debe leerse junto a su actualización. La página de AEMPS sobre PRP, revisada en diciembre de 2025, incorpora su consideración como sustancia de origen humano, o SoHO, conforme al Reglamento (UE) 2024/1938, y remite las consultas de investigación a la Organización Nacional de Trasplantes. El reglamento entró en vigor en 2024, pero su aplicación general está prevista para el 7 de agosto de 2027, con calendarios específicos para determinadas disposiciones. Entrada en vigor y aplicación operativa completa no son equivalentes. La clasificación histórica y las nuevas exigencias deben interpretarse según la fecha y la actividad concreta; el término regenerativo no resuelve por sí solo esa evaluación.[5,6]
La medicina regenerativa se entiende mejor como una finalidad que exige especificar qué se pretende recuperar. Facilitar la reparación epitelial, reponer células limbares y restablecer una función dependiente de una proteína retiniana son objetivos distintos. Holoclar utiliza células epiteliales corneales autólogas expandidas, con células madre, para determinadas deficiencias limbares por quemadura; Luxturna introduce material genético dirigido a una alteración bialélica de RPE65 en pacientes con suficientes células retinianas viables. Estos ejemplos muestran que la innovación se concreta en un producto, una población y una función identificables. No autorizan a extender sus resultados a cualquier opacidad corneal o degeneración retiniana.[7,8]
26.2. Fundamentos farmacológicos
Sección titulada «26.2. Fundamentos farmacológicos»En las proteínas terapéuticas, tamaño, carga y estructura influyen sobre el acceso al lugar de acción. Los anticuerpos completos tienen una distribución tisular restringida respecto a muchas moléculas pequeñas. Su paso desde la sangre al intersticio depende en gran medida del transporte convectivo y de las características de los vasos; la difusión pasiva no explica por sí sola su comportamiento. Después, la matriz extracelular, la unión a estructuras tisulares y la disponibilidad de la diana condicionan la distribución. Por ello, una concentración sanguínea medible no demuestra una exposición equivalente en todos los compartimentos oculares.[1]
La eliminación también exige un razonamiento específico. Las inmunoglobulinas terapéuticas se degradan principalmente por vías catabólicas celulares, mientras que el receptor neonatal de la región Fc, FcRn, puede rescatarlas de la degradación lisosomal y devolverlas a la circulación. Los fragmentos sin esa región no comparten necesariamente el mismo comportamiento. La ingeniería de un formato molecular modifica, por tanto, más que su tamaño: puede alterar el reciclaje, las interacciones celulares y la relación entre exposición local y sistémica. Las semividas descritas en circulación no deben trasladarse directamente al vítreo ni utilizarse para deducir intervalos intravítreos sin datos específicos.[1]
La diana puede participar en la eliminación del propio medicamento. Cuando la unión a un receptor conduce a internalización y degradación, parte de la farmacocinética depende de la cantidad y dinámica de ese receptor. Esta disposición mediada por la diana puede ser saturable y producir relaciones no lineales entre dosis y exposición. También explica por qué la actividad de la enfermedad y la abundancia de la diana pueden influir sobre el comportamiento farmacológico. Aumentar la dosis no asegura una ganancia proporcional de efecto, especialmente cuando la ocupación relevante ya se ha alcanzado.[1]
La administración subcutánea incorpora una fase de absorción en la que tiene importancia el transporte linfático y puede existir pérdida presistémica. La vía intravenosa evita esa fase, pero no elimina la variabilidad de distribución ni de catabolismo. Esta diferencia permite comprender por qué no se intercambian esquemas entre vías mediante una simple regla de equivalencia en miligramos. En el ojo, además, la formulación y el procedimiento deben corresponder al producto estudiado. La elevada concentración local que puede obtenerse mediante una administración ocular no convierte una preparación sistémica en una preparación ocular validada.[1,2]
El concepto de dosis cambia al pasar de proteínas a células o vectores. La masa de una proteína se interpreta junto con su actividad funcional; en un cultivo celular, el recuento total puede ocultar proporciones distintas de células con capacidad regenerativa; en una terapia génica, el número de unidades administradas requiere conocer el vector y su función prevista. Estas magnitudes describen productos diferentes y no permiten comparar potencia clínica entre plataformas. El ejemplo de los cultivos limbares, desarrollado a continuación, muestra por qué contar células proliferantes no equivale a demostrar la capacidad de mantener un epitelio renovable.[2,7]
También conviene diferenciar duración del producto, duración de su actividad y duración del beneficio. Una proteína puede requerir administraciones repetidas para mantener la inhibición de una señal. Una intervención celular o génica pretende establecer una función más persistente, pero su resultado seguirá dependiendo del tejido receptor y de la evolución de la enfermedad. La posibilidad de una administración limitada resulta atractiva porque puede reducir carga terapéutica; exige, a la vez, medir cuánto dura realmente la respuesta y qué ocurre si disminuye. La persistencia constituye una propiedad que debe demostrarse, no un sinónimo automático de curación.[2,8]
26.3. Producción, calidad y comparabilidad
Sección titulada «26.3. Producción, calidad y comparabilidad»La calidad farmacéutica conecta el mecanismo esperado con el producto que recibe el paciente. En una proteína compleja, conocer la secuencia de aminoácidos resulta necesario, pero no resume todos los atributos relevantes. La conformación, ciertas modificaciones químicas, las variantes de tamaño o carga y la presencia de agregados pueden influir sobre actividad y comportamiento biológico. Por eso, la caracterización combina métodos complementarios: una sola medición que parezca normal no sustituye una evaluación estructural y funcional coherente con el mecanismo de acción.[9]
El desarrollo del biosimilar de ranibizumab SB11 ofrece un ejemplo ocular concreto. Su estudio analítico comparó estructura primaria y de orden superior, modificaciones, pureza, variantes y actividad frente a productos de referencia de la Unión Europea y Estados Unidos. Las pruebas funcionales incluyeron unión a isoformas de VEGF-A, neutralización y efecto antiproliferativo celular. La concordancia en este conjunto de pruebas sustenta una conclusión de alta similitud mucho más sólida que la simple coincidencia de concentración. Es un estudio financiado por Samsung Bioepis y realizado por autores empleados de la compañía; aporta datos de desarrollo analítico, no una demostración independiente de superioridad clínica.[9]
En terapia celular, la pregunta por la potencia adquiere una dimensión adicional: qué capacidad funcional conserva la población administrada. En la serie de Rama y colaboradores, las células limbares autólogas se cultivaron sobre fibrina para tratar lesiones predominantemente relacionadas con quemaduras. El porcentaje de células clonogénicas totales no distinguía adecuadamente los resultados, mientras que la proporción de células con expresión intensa de p63, relacionada con la capacidad de formar holoclones, se asoció con el éxito. La asociación se estudió de forma retrospectiva en el subgrupo con información disponible; no debe convertirse en un umbral universal para cualquier cultivo o técnica.[10]
El estudio también vincula fabricación y resultado de una manera clínicamente instructiva. La gravedad del daño y las complicaciones del cultivo, transporte y posoperatorio se relacionaron con los fracasos. Incluso entre cultivos con la proporción favorable de células p63 intensas hubo resultados incompletos o fallidos. La potencia del producto contribuye a la reparación, pero no sustituye las condiciones necesarias del lecho receptor. Esta interacción invita a entender la calidad como una cadena que comprende obtención, expansión, conservación, transporte y aplicación, con controles ajustados a cada producto.[10]
La comparabilidad clínica exige formular una hipótesis adecuada. El ensayo de SB11 frente a ranibizumab de referencia aleatorizó a 705 participantes con degeneración macular neovascular y utilizó márgenes de equivalencia predefinidos para desenlaces funcionales y anatómicos en momentos concretos. La ausencia de una diferencia estadísticamente significativa, por sí sola, no habría demostrado equivalencia. El trabajo inicial comunicó resultados hasta 24 semanas; sus objetivos principales de agudeza visual y grosor retiniano se evaluaron antes. Su interpretación debe conservar estos plazos y reconocer el patrocinio industrial. La conclusión se integra con la caracterización analítica y el resto del expediente, sin descansar en una sola prueba.[11]
En la UE, EMA y las autoridades nacionales representadas en HMA consideran científicamente intercambiables los biosimilares autorizados con su producto de referencia y los biosimilares correspondientes a una misma referencia. Esto no significa que cualquier producto de una clase sea sustituible por otro: biosimilaridad se establece frente a un medicamento de referencia concreto. Tampoco resuelve automáticamente quién puede efectuar la sustitución en la práctica, cuestión regulada nacionalmente. Para el clínico, la aplicación ordenada requiere identificar el producto, explicar el cambio y conservar un seguimiento que permita interpretar evolución y tolerabilidad.[12]
26.4. Administración y respuesta inmunitaria
Sección titulada «26.4. Administración y respuesta inmunitaria»La inmunogenicidad es la capacidad de una sustancia para inducir una respuesta inmunitaria. Un anticuerpo terapéutico puede provocar anticuerpos dirigidos contra él incluso cuando su secuencia es humana. Estructura, agregación, exposición, vía, pauta y características del paciente contribuyen al riesgo. La clasificación en anticuerpos quiméricos, humanizados o humanos ayuda a comprender su diseño, pero no permite ordenar de forma infalible la seguridad de productos concretos. La respuesta depende del conjunto del medicamento y de su contexto de utilización.[1]
Detectar anticuerpos antifármaco tampoco equivale a demostrar un fracaso clínico. Algunos interfieren con la función del medicamento; otros pueden modificar su eliminación, y otros hallazgos carecen de repercusión clínica demostrada. Importan el título, la persistencia, el momento de aparición y la relación temporal con cambios de exposición o respuesta. Además, sensibilidad, tolerancia a la presencia de fármaco, procesamiento de muestras y calendario de extracción influyen sobre el resultado del ensayo. Comparar porcentajes entre publicaciones sin considerar estas diferencias puede producir una clasificación engañosa de los productos.[1,13]
La revisión de He y colaboradores, publicada en 2026 y basada en documentación regulatoria estadounidense de productos de acción local, desarrolla precisamente esa cautela. La exposición sistémica reducida puede modificar la relación entre anticuerpos circulantes, farmacocinética y respuesta local; los hallazgos obtenidos con administración sistémica no se trasladan automáticamente al compartimento ocular. Sin embargo, la administración local tampoco elimina las reacciones inmunitarias. La revisión reconoce heterogeneidad de ensayos, poblaciones, pautas y tiempos de muestreo, además de información limitada para algunos productos. Su principal utilidad es establecer un marco de interpretación, no ofrecer una comparación directa de seguridad entre medicamentos.[13]
El brolucizumab constituye un ejemplo de por qué la estructura y la exposición deben examinarse conjuntamente. Un estudio translacional de investigadores de Novartis integró caracterización fisicoquímica, modelización estructural, ensayos inmunológicos y farmacología de sistemas para investigar mecanismos de inmunogenicidad e inmunocomplejos. Identificó factores relacionados con epítopos, superficies del formato molecular y formas no nativas que podían aparecer durante la permanencia intraocular. Estos resultados aportan una explicación mecanística relevante de las observaciones clínicas, pero no establecen un test capaz de predecir individualmente todos los episodios de vasculitis ni implican que todo paciente con anticuerpos antifármaco vaya a desarrollarlos.[14]
En los biológicos sistémicos, la pérdida de respuesta invita a distinguir exposición insuficiente y persistencia de enfermedad pese a una exposición adecuada. Una concentración baja puede relacionarse con administración irregular, variabilidad farmacocinética o inmunogenicidad; una actividad elevada con concentración conservada orienta hacia otras explicaciones, incluida una diana insuficiente para ese proceso. Esta distinción evita interpretar todos los fracasos como una necesidad de aumentar dosis. La medición solo es útil cuando el momento de extracción, el método y la pregunta clínica están definidos.[1,15]
En uveítis no infecciosa, un estudio retrospectivo unicéntrico de 39 pacientes tratados con adalimumab comparó una estrategia guiada por monitorización farmacológica con el manejo clínico habitual y exploró concentraciones valle y anticuerpos. Sus resultados apoyan la viabilidad de incorporar esa información en casos seleccionados, pero el tamaño reducido, la ausencia de aleatorización y los tratamientos concomitantes limitan la inferencia causal. Los umbrales propuestos por los autores son exploratorios y dependientes de su población y ensayo; no constituyen un intervalo terapéutico universal validado para toda uveítis. Esta herramienta merece desarrollo prospectivo, con decisiones y desenlaces definidos antes de analizar los resultados.[15]
En terapia génica ocular, la respuesta inmunitaria añade variables vinculadas al vector, la dosis, la vía y el tejido receptor. Un metanálisis de 2025 identificó 120 ensayos y utilizó 32 publicaciones para su síntesis de seguridad. Encontró diferencias entre grupos de estudios con administración intravítrea y subretiniana, pero predominaban programas tempranos, muestras pequeñas y diseños no aleatorizados. La comparación agrupa intervenciones y poblaciones diferentes; no demuestra que cambiar únicamente la vía produzca toda la diferencia observada. Tampoco la ausencia de una diferencia estadística en determinadas comparaciones de profilaxis permite prescindir de la inmunosupresión exigida por un protocolo o una ficha técnica concreta.[16]
Estas consideraciones sitúan la administración en el centro de la farmacología. Luxturna, por ejemplo, tiene una vía subretiniana y un procedimiento especializado; su beneficio esperado debe valorarse junto con los riesgos de la intervención y el seguimiento indicado. Ante inflamación posterior a un tratamiento ocular, la evaluación clínica debe integrar causas relacionadas con el producto y con el procedimiento, sin atribuir el cuadro únicamente a inmunogenicidad por proximidad temporal. La trazabilidad y la descripción detallada del episodio permiten una interpretación más útil que una etiqueta genérica de «reacción al biológico».[8,13,16]
26.5. Evaluación del valor clínico
Sección titulada «26.5. Evaluación del valor clínico»El valor de una innovación depende de que el efecto demostrado responda a una necesidad real. La actividad en un ensayo celular establece plausibilidad y contribuye a caracterizar el producto, pero no mide directamente visión, síntomas, autonomía ni carga asistencial. Del mismo modo, una mejoría anatómica puede ser relevante sin garantizar una recuperación funcional equivalente. La evaluación debe conectar el mecanismo con una cadena de resultados: actividad biológica, modificación de la enfermedad y beneficio que el paciente pueda experimentar o que prevenga una pérdida clínicamente importante. Los estudios de comparabilidad y regeneración anteriores muestran etapas diferentes de esa cadena.[9,10,11]
El ensayo pivotal de voretigén neparvovec ilustra la necesidad de elegir un desenlace ajustado a la enfermedad. Se centró en la capacidad de desplazarse bajo distintos niveles de iluminación mediante una prueba de movilidad, con evaluadores enmascarados, en personas con distrofia retiniana mediada por RPE65. La diferencia en el cambio de esa medida a un año favoreció al tratamiento. Este resultado describe una función visual relevante en baja iluminación; no debe traducirse en una proporción equivalente de ojos con agudeza visual normal ni en reversión completa de la degeneración. El estudio fue abierto para participantes y equipos tratantes, y la selección genética y funcional forma parte de su aplicabilidad.[17]
La interpretación del tratamiento limbar exige una precisión semejante. La serie de Rama incluyó 112 pacientes y 113 ojos, pero el análisis comunicado tras excluir a quienes no completaron el estudio comprendió 107 ojos. El éxito inicial al año fue del 68,2%; después de algunos reinjertos, el éxito final alcanzó el 76,6%. Son estimaciones distintas, con denominadores y procedimientos que deben conservarse. El seguimiento llegó hasta diez años en algunos casos, aunque su mediana fue de 1,93 años. Estos datos sustentan una posibilidad importante de restauración mantenida, sin equivaler a un resultado uniforme a diez años después de una sola intervención.[10]
Además, recuperar un epitelio transparente, estable y renovable no elimina necesariamente la cicatriz estromal. En esa serie, algunos pacientes necesitaron procedimientos posteriores para mejorar la visión. La separación entre reconstrucción de superficie y rehabilitación óptica permite explicar beneficios que una única cifra de agudeza visual podría ocultar, y evita atribuir a las células todo el efecto de una estrategia quirúrgica combinada. En sentido inverso, una mejoría visual después de varias intervenciones no demuestra por sí sola qué componente produjo cada parte del beneficio.[10]
La autorización regulatoria incorpora una evaluación específica del balance beneficio-riesgo, pero debe leerse con sus condiciones. Holoclar se utiliza en adultos con deficiencia limbar moderada o grave debida a quemaduras físicas o químicas, y requiere tejido limbar suficiente para obtener la muestra autóloga. Su autorización europea, inicialmente condicional, pasó a estándar el 22 de febrero de 2024. La cohorte de 104 pacientes que resume la información regulatoria y su estimación de estabilidad de superficie no deben mezclarse con los denominadores y resultados de la serie de Rama. La coincidencia de plataforma o finalidad no convierte dos conjuntos de datos en uno solo.[7]
La evaluación también debe separar fracaso biológico y dificultad de acceso. Una intervención puede tener eficacia demostrada en una población seleccionada y, sin embargo, requerir recursos que limiten su implantación. Para valorar su contribución asistencial resulta pertinente considerar elegibilidad, necesidad de procedimientos adicionales, frecuencia de controles y duración observada del beneficio. Las expectativas de ahorro por reducir tratamientos futuros deben identificarse como proyecciones mientras dependan de supuestos de persistencia. En enfermedades poco frecuentes, la escasez de participantes hace especialmente valioso un seguimiento organizado, sin que un registro observacional sustituya retrospectivamente la comparación que no se realizó.[2,16]
26.6. Integración asistencial y perspectivas
Sección titulada «26.6. Integración asistencial y perspectivas»La integración comienza antes de prescribir. Deben coincidir el diagnóstico, el mecanismo que se pretende modificar, el producto concreto y las condiciones del paciente. En una terapia génica dirigida a RPE65, confirmar el genotipo no sustituye comprobar la viabilidad retiniana necesaria; en una reconstrucción limbar, disponer de tejido autólogo no elimina la valoración de la superficie receptora. La selección permite ofrecer una expectativa ajustada a la función que puede recuperarse. También proporciona una referencia basal para diferenciar estabilización, mejoría parcial y necesidad de otra intervención.[7,8,10]
En España, la fabricación no industrial de terapias avanzadas tiene un marco específico en el Real Decreto 477/2014. La autorización de uso se vincula a la institución hospitalaria y a las condiciones establecidas; no permite utilizar el medicamento fuera de ese marco ni exportarlo. La norma exige documentación sobre fabricación, calidad, resultados preclínicos y clínicos, información y farmacovigilancia. La llamada exención hospitalaria debe entenderse dentro de esta regulación: facilita una vía delimitada de utilización, pero no elimina la evaluación de calidad, seguridad y eficacia ni equivale a una autorización general de comercialización europea.[18]
En los derivados plasmáticos autólogos, las responsabilidades deben situarse en el marco aplicable durante la transición hacia SoHO y en las características del procedimiento concreto. La documentación del preparado, su trazabilidad y la información sobre la evidencia de la indicación siguen siendo esenciales. La etiqueta compartida de plasma rico en plaquetas no justifica transferir resultados entre formulaciones, procesos o vías diferentes; tampoco permite extender automáticamente las condiciones del uso autólogo al alogénico. El capítulo 29 desarrolla PRGF-Endoret y detalla esta transición regulatoria para interpretar sus aportaciones y oportunidades clínicas.[3-6]
La coordinación entre oftalmología, farmacia, equipos de fabricación y otras especialidades convierte estas exigencias en una secuencia asistencial. La identificación del producto y del paciente, el estado de conservación, la recepción, el procedimiento y el seguimiento deben quedar relacionados. Si aparece una reacción adversa o un resultado inesperado, esa información ayuda a distinguir problemas de selección, exposición, proceso o evolución de la enfermedad. La trazabilidad tiene así una función clínica además de documental: permite aprender de la experiencia y comunicar señales interpretables.[3,10,18]
Las vesículas extracelulares añaden una línea de investigación que conecta señalización, reparación y transporte de sustancias. Pueden estudiarse como portadoras de componentes bioactivos y modificarse mediante ingeniería para mejorar su destino o permanencia. Su interés ocular es considerable, pero una revisión de 2026 subraya barreras de heterogeneidad, pureza, variación entre lotes y conservación, además de la necesidad de validación clínica prolongada. La sensibilidad al procesamiento y al almacenamiento obliga a caracterizar el producto efectivo, no solo su origen celular. Esta perspectiva ofrece oportunidades de tratamientos más precisos, sin equiparar los resultados experimentales de una preparación con una eficacia clínica establecida para toda la familia.[19]
La perspectiva más fértil consiste en vincular innovación y capacidad de evaluación. Los biológicos permiten actuar sobre señales definidas; los biosimilares amplían las opciones basadas en comparabilidad; las terapias celulares y génicas abren posibilidades de recuperación funcional antes inaccesibles para algunos pacientes. Su desarrollo requiere desenlaces pertinentes, controles de calidad ligados al mecanismo y seguimiento suficiente para conocer la persistencia y los riesgos. Una actitud favorable a estas posibilidades resulta más convincente cuando identifica con claridad qué beneficio está demostrado, en quién, con qué producto y qué información permitirá mejorar la siguiente decisión.[7,8,12,16]